Лікування пацієнтів із депресивними розладами: чи всі можливості використано

Стаття у форматі PDF

Згідно з моноаміновою гіпотезою, що виникла понад 60 років тому, причиною депресії вважали гіпотетичний «дефіцит моноамінів», особливо серотоніну та/або норадреналіну. Нині вважається, що такий погляд є спрощеним, що підтвер­джується високою частотою випадків захворювання, резистентних до терапії антидепресантами. Одним із напрямів пошуку нових підходів до лікування епізодів депресії є дослі­дження можливої ролі нейропластичності в її патогенезі.

Великий депресивний розлад (ВДР) є ­одним із найпоширеніших психічних захворювань і голов­ною причиною інвалідизації у світі (Friedrich, 2017). У 70-ті роки минулого ­сторіччя було сформульовано «моноамінову гіпотезу», згідно з якою причиною розвитку депресії є дефіцит серотоніну, нор­адреналіну та/або дофаміну в центральній нервовій системі (ЦНС) (Delgado, 2000; Mulinari, 2012). Отже, препарати, які сприя­ють ­підвищенню концентрації моно­амінів у синаптичній ­щілині, мають чинити антидепресивні ­ефекти (Owens, 2004). Відповідно до цієї гіпотези було розроблено й впрова­джено в психіат­ричну практику нові класи антидепресантів – ​селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та засобів «подвійної дії» – ​селективних інгі­біторів зворотного захоп­лення серотоніну й норадреналіну (­СІЗЗСН). Упродовж тривалого часу моно­амінова гіпотеза була провідною у розумінні патогенезу депресивних станів. Вона базувалася на даних дослі­джень, які підтвер­джували зниження рівня моноамінів у паці­єнтів із депресією і клінічну ефективність препаратів, що збільшують рівень моноамінів у головному мозку. Проте моноамінова теорія не змогла повною мірою пояснити всі питання патогенезу депресивних розладів.

На тлі застосування лікування антидепресантами виникли дві основні проблеми. По-перше, попри те, що ці препарати стають фармакологічно активними протягом кількох годин, ­їхній антидепресивний ефект не простежується іноді протягом кількох тижнів після початку ліку­вання. По-друге, навіть застосування ліків зі значним фармакологічним ефектом не дає змоги досягти поліпшення стану в багатьох пацієнтів. Це допускає припустити, що дія анти­депресантів залежить від низхідних процесів, як-от посилення нейрогенезу, тому для досягнення результатів тера­пії потрібен час, а ефекти є стійкими лише у тих, хто реагує на ­лікування. Як наслідок, відбулася зміна парадигми: від синаптичного ефекту (за моноаміновою гіпо­тезою) до складнішої гіпотези відстроченої нейро­пластичності внаслідок дії антидепресантів, яка передбачає корекцію дефіциту нейро­нів, синапсів і процесів, що лежить в основі патогенезу депресії (Tartt et al., 2022).

Численні нові агенти зі швидким ­початком антидепресивної вивчають в клінічних дослі­дженнях, які зосере­джені на лікуванні ВДР або резистентних до попередньої терапії анти­депресантами форм депресії. Мішенями ­нових агентів є дуже різні ділянки центральної нерво­вої системи. Це, зокрема, антагоністи глутаматних рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA), позитивні алостеричні модулятори (ПAM) нейростероїдних і бензодіазепінових рецепторів γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), психоделіки – ​агоністи рецепторів серотоніну 5-HT2A/2C. На відміну від традиційних анти­депресантів, початок антидепресивної дії цих агентів є швидким, іноді спостерігається вже після приймання однієї дози. Хоча «молекулярні мішені» препаратів цих трьох класів є досить різноманітними й не пов’язані без­посередньо між собою, дані аналізу ­подальших ефектів усіх цих агентів свідчать, що всі вони є «пластогенами», тобто поліпшують нейро­пластичність, що корелює зі швидким почат­ком їхньої антидепресивної дії. ПАМ рецепторів ГАМК і деякі антагоністи NMDA-­рецепторів індукують нейропластичність без помітних змін у психічному стані та можуть бути названі «нейропластогенами» (на відміну від «психопластогенів», щодо яких точаться дискусії з приводу їхньої здатності різко змінювати психічний стан) (Cooper et al., 2023).

Нейропластичність та етіологія депресії

Нейропластичність визначається як здатність мозку зазнавати нейробіологічних змін у відповідь на зовнішні стимули, як-от несприятливі події в ранній період життя, хронічний вплив стресу та/або внутрішні стимули, особливо генетичні або епігенетичні ефекти (Mikolas et al., 2019; Lambert et al., 2019; Sheline et al., 2019; Kvichansky et al., 2021). Відповіді на такі зміни можуть бути візуалізовані як на структурному (кількість клітин, щільність і морфологія дендритних шипів або рівні синаптичного білка), так і на функціональному рівнях (синхронне збу­дження), що, своєю чергою, визначає стан мереж, реакції на стрес, настрій, процеси пізнання та поведінку (Alaerts et al., 2019). Ці зміни можуть бути адаптивними і сприяти резильєнтності у представників груп ризику, або дезадаптивними, що призводить до розвитку нейропатології та психічних розладів.

Значення гіпокампа є особливо важливим для розуміння патогенезу депресії (Price and Duman, 2020; Sanchez-Mendoza et al., 2020). Він відіграє вирішальну роль у регуляції настрою, частково завдяки його зв’язкам із ділянками мозку, пов’язаними з формуванням емоцій, як-от мигдалеподібне тіло та передня поясна кора головного мозку (Schumacher et al., 2018). Гіпокамп забезпечує зворотний зв’язок у регуляції гіпоталамо-гіпо­фізарно-надниркової (ГГН) осі. До того ж це одна з небагатьох ділянок мозку, які, ­ймовірно, здатні до нейрогенезу в ­дорослому віці (Boldrini et al., 2018). Крім того, гіпокамп відіграє важливу роль у регуляції ГГН осі, висока концентрація глюкокортикоїдних ­рецепторів у гіпокампальній зоні робить цю ділянку мозку особливо вразливою до алостатичного навантаження. Останнє підвищується за депресії, яка асоційована з тривалою реакцією на стрес, що перед­бачає підвищення рівня кортизолу й розвиток меланхолії (Dahmen et al., 2018). Отже, гіпокампальна нейро­пластичність залучена до етіо­логії ВДР і меха­нізмів дії антидепресантів (Tartt et al., 2022).

За модуляцію тривожності будь-якої етіо­логії відповідає ГАМК-ергічна нейротранс­місія у мигдалині. Негативні емоції чинять вплив на мигдалину та ГГН систему, після чого ­через викид у кров глюкокортикоїдів, зокрема кортизолу, до процесу залучаються гіпокамп і префронтальна кора. У разі розвитку депресії спостерігається дефіцит ГАМК і ГАМК-рецепторів у корі головного мозку. Генетична схильність і стрес зумовлюють підвищення продукції глюкокортикоїдів, що безпосередньо чинить вплив на ЦНС. Дефі­цит моно­амінів і посилення дії глутамату призводять до ­зниження нейропластичності та зменшення об’єму гіпо­кампа й префронтальної кори вна­слідок дефіциту нейро­нів і гліальних клітин, а також провокують гальму­вання нейрогенезу та дефіцит нейротрофічного фактора голов­ного мозку (НФГМ) (Lenze and Wetherell, 2011).

Разом із нейропластичністю загалом страждає синаптична пластичність – ​здатність мозку виробляти тривалі, залежні від до­свіду, зміни в міцності зв’язків між нейро­нами. Це фундаментальна властивість нейро­нів, оскільки вони можуть змінювати ефективність і силу синаптичної передачі. Отже, синап­тична пластичність – ​це можливість зміни сили ­синапсу. Зниження синаптичної пластичності та дефіцит гальмівного налаштування можуть підірвати функціональність нейронних ланцюгів, знижуючи точність, ефективність і цілісність функцій пере­давання інформації у відповідних мережах (Koh et al., 2023; Benarroch, 2024).

Нейропластогени, мішенню яких є ГАМК-ергічна система

ГАМК і глутамат є основними нейро­медіаторами ЦНС ссавців, роль яких полягає в конт­ролі збудливої та гальмівної нейро­трансмісії. Співвідношення між цими двома нейромедіаторами є важливим для нормального функціонування складних процесів у мозку, як-от збудливість нейронів, синап­тична пластичність і когнітивні функції, ­зокрема навчання та пам’ять (Samardzic et al., 2018). ГАМК ­являє собою основний гальмівний нейромедіатор у мозку, що вивільняється не лише з нейронів, але й із гліальних клітин, ­зокрема астроцити та клітини – ​поперед­ники олігодендро­цитів. ГАМК, що вивільняється завдяки екзоцитозу з пресинаптичних терміналів, ­спричиняє ­швидке гальмування в більшості зрілих нейронів ­через постсинаптичні ГАМК-рецептори. ГАМК, що надходить із синапсу або вивільняється з астроцитів, чинить повільніші, стійкі ефекти (так зване тонічне інгібування) через екстрасинаптичні ГАМК-рецептори.

Ці тонічні гальмівні опосередковані ГАМК струми чинять вплив на збудливість нейронів, синаптичну пластичність інтеграції сенсорних вхідних сигналів і мере­жеву активність. Є експеримен­тальні докази того, що гальмівний тонус, створюваний ГАМК, впливає на розвиток нейро­нів, залежні від гіпокампа процеси навчання та пам’яті, цир­кадні ­ритми, емоційну поведінку тощо. В експериментальних моделях надмірна екстра­синаптична активація ГАМК-рецепторів за допомогою ГАМК, що виділяється з реактивних астроцитів, погіршувала процеси навчання та пам’яті, а також рухову функцію. Фармакологічні підходи, спрямовані на відновлення нормаль­ного ГАМК-ергічного інгі­бування ­тонусу, ­мають потен­ційну терапев­тичну цінність (Koh et al., 2023; Benarroch, 2024).

У пацієнтів із депресією знижується ­рівень ГАМК у корі головного мозку. Синапси ГАМК-ергічних нейронів становлять тре­тину загальної кількості синапсів у ЦНС і допомагають формувати динаміку нейронної мережі. Цікавим є вивчення ролі ГАМК у нейропластичності, що забезпечує синаптогенез, нейро­генез, регуляцію пластичності та навчання нейронів. Стрес і депресія порушують функцію ГАМК-ергічної системи, яка відповідає за загальний контроль і точне налаштування пере­дачі ­збу­дження. Зниження синаптичного ­зв’язку і дефіцит гальмів­ного налаштування можуть піді­рвати функціональність нейронних ланцю­гів, знижуючи точність, ефективність і цілісність функцій передачі інформації в нейро­мережах (Koh et al., 2023; Benarroch, 2024).

ГАМК-ергічна система є відносно ­новою мішенню для антидепресантів, ­оскільки «класичними» агентами впливу на цю сис­тему нейро­медіаторів є анксіолітики, снодійні та протисудомні засоби, особливо бензодіа­зепіни. Нині відомо, що є ­новий набір мішеней для дії антидепресантів, а саме ПAM нейро­стероїдних рецепторів ГАМК (Gunduz-Bruce et al., 2019). Дія нейро­стероїдів спрямована не лише на ­рецептори ГАМК, на які діють бензодіазепіни, але й на зовсім інший набір рецепторів ГАМК (які є ­екстрасинаптичними, нечутливими до бензо­діазепінів, містять δ-суб­одиниці та опосередковують ­тонічне інгі­бування) (Stahl, 2021; Wang, 2011). Ці екстра­синаптичні рецептори ГАМК (чутливі до нейростероїдів і ­нечутливі до бензодіа­зепінів) вважаються мішенями, вплив на які спричиняє швидкі антидепресивні ­ефекти (Gunduz-Bruce et al., 2019; Stahl, 2021). Нейро­пластична дія нейростероїдів зумовлює зміни тонічного інгібування в ГАМК-­синапсах, зниження регуляції ГАМК-рецепторів, секрецію таких чинників росту, як НФГМ і проростання ­аксонів, із передбачуваним синаптогенезом. За даними доклінічних дослі­джень, НФГМ ­вивільняється під дією нейроактивних стерої­дів і сприяє швидкому розвитку нейропластич­ності; ймовірно, він також є медіатором анти­депресивної дії ПАМ рецепторів ГАМК (Almeida et al., 2020; Shimizu et al., 2015).

Нейростероїдний ПАМ рецепторів ГАМК, брексанолон, уже схвалений для ­лікування пацієнтів із післяпологовою депресією, зумов­леної швидким зниженням високих рівнів нейро­стероїдів (характерних для ­періоду вагіт­ності) одразу після пологів. Якщо депресія виникає невдовзі після пологів, відновлення високих рівнів нейростероїдів протягом кількох годин може бути асоційованим не тільки зі швидким, але і з тривалим антидепресивним ефектом, без потреби в подальшому ліку­ванні антидепресантами. Такий ефект, імовірно, зумов­лений збільшенням часу, необхідного для «пере­микання» рецепторів до нормаль­ного ­стану з нижчим рівнем нейростероїдів, характерним для невагітних жінок (Frieder et al., 2019). Результати клінічних дослі­джень пер­орального нейростероїду зуранолону також засвідчили його антидепресивну ефективність зі швидким початком дії за ВДР, не пов’язаного з після­пологовим періодом. Антидепресивна дія нейро­стероїдів має бути ретельніше вивчена, хоча натепер уже відомо, що ПАМ рецепторів ГАМК не призводять до змін психіч­ного стану, лише спричиняючи іноді седацію (Gunduz-Bruce et al., 2019). Система ГАМК також бере участь у моду­ляції реакції на стрес завдяки інгі­буванню ГГН осі та регуляції гіперкортизо­лемії, ­знижуючи в ­такий спосіб токсичну дію кортизолу, ­зокрема на піра­мідальні клі­тини гіпо­кампа. Також ­відомо, що ГАМК-­ергічні нейрони конт­ролюють дофамінергічну сис­тему винагороди. У дослі­дженнях на тваринних моде­лях дове­дено, що зміни ГАМК-ергічної активності залучені до виникнення ангедонії та неофобії (Duman et al., 2019).

Роль Гамалате В₆ у лікуванні пацієнтів із депресивними розладами

Наведені докази не залишають сумнівів щодо важливості нормального ­функціонування ГАМК-ергічної системи для психічного здоров’я, а також залученості порушень у роботі цієї системи до розвитку низки психічних розладів, ­зокрема епізодів депресії. Тому корекція ГАМК-ергічних процесів у ЦНС та віднов­лення балансу між гальмуванням та збу­дженням є важливим аспектом ведення пацієнтів із симпто­мами таких розладів.

Сьогодні застосовують ГАМК-­ергічні засоби, які чинять нейропротекторну дію та демонструють виразні інтелектуально-мнестичні ефекти, а також мають у складі кофактори синтезу ГАМК (вітамін В₆ і магній).

Таким є препарат Гамалате В₆ – ​комбінований засіб, до складу якого входять активні речовини, що є природними компонентами тканин головного мозку. Таблетка Гамалате В₆ містить 75 мг магнію глутамату гідроброміду (безвод­ного); 75 мг ГАМК; 37 мг γ-аміно-β-­оксимасляної кислоти (ГАБОМ); 37 мг віта­міну В₆ (піридоксину гідрохло­риду). ­Гамалате В₆ застосовують як допоміжний ­засіб для дорослих пацієнтів за функціональної астенії з озна­ками емоційної лабільності, порушеннями концентрації уваги та пам’яті, депресією та астенією, низькою здатністю до адаптації. Багато­компонентна комбінація – ​препарат Гама­лате В₆ – ​­являє ­собою унікальний комплекс, що сприяє моду­ляції впливу стресу на організм. ГАМК ­чинить анксіо­літичну, анти­депресивну та антигіпо­ксичну дію, сприяє збереженню стійкої рівноваги між збу­джувальними та гальмівними системами, нормалізації режиму сну, поліпшенню мнестичних функцій. ГАБОМ є антиконвульсантом та індикатором нейро­пластичності, ­чинить нейро­трофічний ефект, сприяє компенсації дефіциту ендогенної ГАМК та пролонгації її дії, чинить вплив на холінергічну систему, поліпшує сон, ­рухові та когнітивні функції. Разом ГАМК і ­ГАБОМ сприяють активації НФГМ, причому останній уп’ятеро активніше, ніж ГАМК (Fukuchi et al., 2014).

Магнію глутамату гідробромід – ​це ­хелатна органічна сполука, яка чинить седативну, проти­судомну, антиаритмічну та антигіпертензивну дію, сприяє регуляції рівня глюкози в крові. ­Завдяки властивостям анта­гоніста глутаміну й кальцію він зменшує надмірне збу­дження та регулює судинний тонус. Препарат ефективний за нейровегетативних порушень, ­зниження концентрації уваги та надмірної збудливості. Йому притаманний позитивний ефект за розладів сну, нейровегетативних змін і поведінкових пору­шень; анксіолітична дія, що не асоціюється зі зменшенням уваги та концентрації. У біль­шості пацієнтів із неврозами спостерігається зниження плазмової та внутрішньоклітинної концентрації магнію. Своєю чергою, застосу­вання препаратів магнію сприяє ­зменшенню ­ознак тривоги, паніки та фобій, а також усуненню дефіциту уваги та розладів сну. Магній діє пере­важно завдяки змен­шенню пресинаптич­ного вивільнення глутамату, зниженню активності NMDA-рецепторів (зумовлене конкуренцією з кальцієм), стимулюванню вивільнення ГАМК (Papadopol and Nechifor, 2011). Вітамін В₆ (піри­доксину гідрохлорид) відіграє важливу роль у мета­болізмі мозку, підтримує енергетичний потен­ціал нервових клітин, сприяє ­поліпшенню інтелектуальних здібностей. Активна форма вітаміну В₆, піридоксаль 5’-фосфат, залучена до багатьох реакцій метаболізму амінокислот, глюкози та ліпідів. Цей вітамін прискорює пере­творення глутамінової кислоти на ГАМК; є складовою частиною коферментів транс­аміназ, необхідних для синтезу амінокислот, ­зокрема серотоніну, ацетилхоліну та дофа­міну, що особливо важливо для пацієнтів із депресією; сприяє зниженню високого рівня гомоцистеїну, який асоціюється з підвищеним ризиком розвитку тривожних розладів і депресії, особливо в пацієнтів молодого віку (Zhang et al., 2017).

Поєднання в препараті Гамалате В₆ чоти­рьох природних метаболітів, що регулюють фізіо­логічні процеси в ЦНС, сприяє відновленню балансу між збу­дженням і гальмуванням. Для препарату характерна мультимодальна дія, зумовлена взаємним потен­ціюванням його компонентів: ноотропної, антигіпо­ксичної, судинно­розширювальної, помірної антиконвульсивної. Препарат поліпшує когнітивні функції та є засобом вибору для пацієнтів із функціональними та орга­нічними розладами нервової системи, що супрово­джуються астенічними, астено-­вегетативними та астено-­депресивними симптомами, оскільки чинить одно­часно протитривожну та ­антидепресивну дію. Застосування препарату Гамалате В₆ забезпечує організм комплексом речовин, необхідних для поліпшення функціонування серо­тоніну та дофаміну, посилення синаптичної пластичності, зменшення кортизолемії, токсичної для пірамідальних клітин гіпокампа; ­сприяє стимулюванню нейрогенезу та нормалізації регулювальної активності ­нейромережі загалом. Отримані дані щодо ­залученості нейро­пластичності до етіології депресії та механізмів дії антидепресантів свідчать про важливість ролі ГАМК, яка являє собою основний гальмівний нейромедіатор і рівень якої за депресії знижується. ­Приймання Гама­лате В₆ забезпечує надхо­дження екзогенної ГАМК до ЦНС, а отже, сприяє поліп­шенню стану пацієнтів із депресією. Крім того, препарат можна приймати для профілактики розвитку депресії. Застосування Гамалате В₆ у комплексній тера­пії пацієнтів із депресивними розладами допомагає запобігти розвитку ініціальної тривожності як частого побічного ефекту в разі при­ймання селективних інгібіторів зворотного захоп­лення серотоніну.

Гамалате В₆ – ​комплексний препарат, ­діючими речовинами ­якого є природні компоненти метаболізму мозку (ГАМК, ­ГАБОМ, піридоксину гідро­хлорид) та магнію глутамату гідро бромід. Терапевтична ефективність препарату зумов­лена синергічною дією компонентів. Гама­лате В₆ чинить виразні ­ноотропні, анксіолітичні та анти­депресивні ефекти, може застосовуватися для терапії асте­нії, веге­та­тивної дисфункції, фіброміалгії, тривожних розладів, порушень когнітивної функції тощо. Препарат добре переноситься паці­єнтами і не викликає розвитку толерантності та синдрому відміни. ­Дорослим пацієнтам слід застосовувати пер­орально по 2 таблетки двічі-тричі на добу. Тривалість лікування визначає лікар індивідуально, за­лежно від стану пацієнта та пере­бігу захворювання. Зазвичай вона становить від одного до шести місяців.

Підготувала Наталія Купко

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (68) 2024 р.