Лікування пацієнтів із депресивними розладами: чи всі можливості використано

16.05.2024

Стаття у форматі PDF

Згідно з моноаміновою гіпотезою, що виникла понад 60 років тому, причиною депресії вважали гіпотетичний «дефіцит моноамінів», особливо серотоніну та/або норадреналіну. Нині вважається, що такий погляд є спрощеним, що підтвер­джується високою частотою випадків захворювання, резистентних до терапії антидепресантами. Одним із напрямів пошуку нових підходів до лікування епізодів депресії є дослі­дження можливої ролі нейропластичності в її патогенезі.

Великий депресивний розлад (ВДР) є ­одним із найпоширеніших психічних захворювань і голов­ною причиною інвалідизації у світі (Friedrich, 2017). У 70-ті роки минулого ­сторіччя було сформульовано «моноамінову гіпотезу», згідно з якою причиною розвитку депресії є дефіцит серотоніну, нор­адреналіну та/або дофаміну в центральній нервовій системі (ЦНС) (Delgado, 2000; Mulinari, 2012). Отже, препарати, які сприя­ють ­підвищенню концентрації моно­амінів у синаптичній ­щілині, мають чинити антидепресивні ­ефекти (Owens, 2004). Відповідно до цієї гіпотези було розроблено й впрова­джено в психіат­ричну практику нові класи антидепресантів – ​селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та засобів «подвійної дії» – ​селективних інгі­біторів зворотного захоп­лення серотоніну й норадреналіну (­СІЗЗСН). Упродовж тривалого часу моно­амінова гіпотеза була провідною у розумінні патогенезу депресивних станів. Вона базувалася на даних дослі­джень, які підтвер­джували зниження рівня моноамінів у паці­єнтів із депресією і клінічну ефективність препаратів, що збільшують рівень моноамінів у головному мозку. Проте моноамінова теорія не змогла повною мірою пояснити всі питання патогенезу депресивних розладів.

На тлі застосування лікування антидепресантами виникли дві основні проблеми. По-перше, попри те, що ці препарати стають фармакологічно активними протягом кількох годин, ­їхній антидепресивний ефект не простежується іноді протягом кількох тижнів після початку ліку­вання. По-друге, навіть застосування ліків зі значним фармакологічним ефектом не дає змоги досягти поліпшення стану в багатьох пацієнтів. Це допускає припустити, що дія анти­депресантів залежить від низхідних процесів, як-от посилення нейрогенезу, тому для досягнення результатів тера­пії потрібен час, а ефекти є стійкими лише у тих, хто реагує на ­лікування. Як наслідок, відбулася зміна парадигми: від синаптичного ефекту (за моноаміновою гіпо­тезою) до складнішої гіпотези відстроченої нейро­пластичності внаслідок дії антидепресантів, яка передбачає корекцію дефіциту нейро­нів, синапсів і процесів, що лежить в основі патогенезу депресії (Tartt et al., 2022).

Численні нові агенти зі швидким ­початком антидепресивної вивчають в клінічних дослі­дженнях, які зосере­джені на лікуванні ВДР або резистентних до попередньої терапії анти­депресантами форм депресії. Мішенями ­нових агентів є дуже різні ділянки центральної нерво­вої системи. Це, зокрема, антагоністи глутаматних рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA), позитивні алостеричні модулятори (ПAM) нейростероїдних і бензодіазепінових рецепторів γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), психоделіки – ​агоністи рецепторів серотоніну 5-HT2A/2C. На відміну від традиційних анти­депресантів, початок антидепресивної дії цих агентів є швидким, іноді спостерігається вже після приймання однієї дози. Хоча «молекулярні мішені» препаратів цих трьох класів є досить різноманітними й не пов’язані без­посередньо між собою, дані аналізу ­подальших ефектів усіх цих агентів свідчать, що всі вони є «пластогенами», тобто поліпшують нейро­пластичність, що корелює зі швидким почат­ком їхньої антидепресивної дії. ПАМ рецепторів ГАМК і деякі антагоністи NMDA-­рецепторів індукують нейропластичність без помітних змін у психічному стані та можуть бути названі «нейропластогенами» (на відміну від «психопластогенів», щодо яких точаться дискусії з приводу їхньої здатності різко змінювати психічний стан) (Cooper et al., 2023).

Нейропластичність та етіологія депресії

Нейропластичність визначається як здатність мозку зазнавати нейробіологічних змін у відповідь на зовнішні стимули, як-от несприятливі події в ранній період життя, хронічний вплив стресу та/або внутрішні стимули, особливо генетичні або епігенетичні ефекти (Mikolas et al., 2019; Lambert et al., 2019; Sheline et al., 2019; Kvichansky et al., 2021). Відповіді на такі зміни можуть бути візуалізовані як на структурному (кількість клітин, щільність і морфологія дендритних шипів або рівні синаптичного білка), так і на функціональному рівнях (синхронне збу­дження), що, своєю чергою, визначає стан мереж, реакції на стрес, настрій, процеси пізнання та поведінку (Alaerts et al., 2019). Ці зміни можуть бути адаптивними і сприяти резильєнтності у представників груп ризику, або дезадаптивними, що призводить до розвитку нейропатології та психічних розладів.

Значення гіпокампа є особливо важливим для розуміння патогенезу депресії (Price and Duman, 2020; Sanchez-Mendoza et al., 2020). Він відіграє вирішальну роль у регуляції настрою, частково завдяки його зв’язкам із ділянками мозку, пов’язаними з формуванням емоцій, як-от мигдалеподібне тіло та передня поясна кора головного мозку (Schumacher et al., 2018). Гіпокамп забезпечує зворотний зв’язок у регуляції гіпоталамо-гіпо­фізарно-надниркової (ГГН) осі. До того ж це одна з небагатьох ділянок мозку, які, ­ймовірно, здатні до нейрогенезу в ­дорослому віці (Boldrini et al., 2018). Крім того, гіпокамп відіграє важливу роль у регуляції ГГН осі, висока концентрація глюкокортикоїдних ­рецепторів у гіпокампальній зоні робить цю ділянку мозку особливо вразливою до алостатичного навантаження. Останнє підвищується за депресії, яка асоційована з тривалою реакцією на стрес, що перед­бачає підвищення рівня кортизолу й розвиток меланхолії (Dahmen et al., 2018). Отже, гіпокампальна нейро­пластичність залучена до етіо­логії ВДР і меха­нізмів дії антидепресантів (Tartt et al., 2022).

За модуляцію тривожності будь-якої етіо­логії відповідає ГАМК-ергічна нейротранс­місія у мигдалині. Негативні емоції чинять вплив на мигдалину та ГГН систему, після чого ­через викид у кров глюкокортикоїдів, зокрема кортизолу, до процесу залучаються гіпокамп і префронтальна кора. У разі розвитку депресії спостерігається дефіцит ГАМК і ГАМК-рецепторів у корі головного мозку. Генетична схильність і стрес зумовлюють підвищення продукції глюкокортикоїдів, що безпосередньо чинить вплив на ЦНС. Дефі­цит моно­амінів і посилення дії глутамату призводять до ­зниження нейропластичності та зменшення об’єму гіпо­кампа й префронтальної кори вна­слідок дефіциту нейро­нів і гліальних клітин, а також провокують гальму­вання нейрогенезу та дефіцит нейротрофічного фактора голов­ного мозку (НФГМ) (Lenze and Wetherell, 2011).

Разом із нейропластичністю загалом страждає синаптична пластичність – ​здатність мозку виробляти тривалі, залежні від до­свіду, зміни в міцності зв’язків між нейро­нами. Це фундаментальна властивість нейро­нів, оскільки вони можуть змінювати ефективність і силу синаптичної передачі. Отже, синап­тична пластичність – ​це можливість зміни сили ­синапсу. Зниження синаптичної пластичності та дефіцит гальмівного налаштування можуть підірвати функціональність нейронних ланцюгів, знижуючи точність, ефективність і цілісність функцій пере­давання інформації у відповідних мережах (Koh et al., 2023; Benarroch, 2024).

Нейропластогени, мішенню яких є ГАМК-ергічна система

ГАМК і глутамат є основними нейро­медіаторами ЦНС ссавців, роль яких полягає в конт­ролі збудливої та гальмівної нейро­трансмісії. Співвідношення між цими двома нейромедіаторами є важливим для нормального функціонування складних процесів у мозку, як-от збудливість нейронів, синап­тична пластичність і когнітивні функції, ­зокрема навчання та пам’ять (Samardzic et al., 2018). ГАМК ­являє собою основний гальмівний нейромедіатор у мозку, що вивільняється не лише з нейронів, але й із гліальних клітин, ­зокрема астроцити та клітини – ​поперед­ники олігодендро­цитів. ГАМК, що вивільняється завдяки екзоцитозу з пресинаптичних терміналів, ­спричиняє ­швидке гальмування в більшості зрілих нейронів ­через постсинаптичні ГАМК-рецептори. ГАМК, що надходить із синапсу або вивільняється з астроцитів, чинить повільніші, стійкі ефекти (так зване тонічне інгібування) через екстрасинаптичні ГАМК-рецептори.

Ці тонічні гальмівні опосередковані ГАМК струми чинять вплив на збудливість нейронів, синаптичну пластичність інтеграції сенсорних вхідних сигналів і мере­жеву активність. Є експеримен­тальні докази того, що гальмівний тонус, створюваний ГАМК, впливає на розвиток нейро­нів, залежні від гіпокампа процеси навчання та пам’яті, цир­кадні ­ритми, емоційну поведінку тощо. В експериментальних моделях надмірна екстра­синаптична активація ГАМК-рецепторів за допомогою ГАМК, що виділяється з реактивних астроцитів, погіршувала процеси навчання та пам’яті, а також рухову функцію. Фармакологічні підходи, спрямовані на відновлення нормаль­ного ГАМК-ергічного інгі­бування ­тонусу, ­мають потен­ційну терапев­тичну цінність (Koh et al., 2023; Benarroch, 2024).

У пацієнтів із депресією знижується ­рівень ГАМК у корі головного мозку. Синапси ГАМК-ергічних нейронів становлять тре­тину загальної кількості синапсів у ЦНС і допомагають формувати динаміку нейронної мережі. Цікавим є вивчення ролі ГАМК у нейропластичності, що забезпечує синаптогенез, нейро­генез, регуляцію пластичності та навчання нейронів. Стрес і депресія порушують функцію ГАМК-ергічної системи, яка відповідає за загальний контроль і точне налаштування пере­дачі ­збу­дження. Зниження синаптичного ­зв’язку і дефіцит гальмів­ного налаштування можуть піді­рвати функціональність нейронних ланцю­гів, знижуючи точність, ефективність і цілісність функцій передачі інформації в нейро­мережах (Koh et al., 2023; Benarroch, 2024).

ГАМК-ергічна система є відносно ­новою мішенню для антидепресантів, ­оскільки «класичними» агентами впливу на цю сис­тему нейро­медіаторів є анксіолітики, снодійні та протисудомні засоби, особливо бензодіа­зепіни. Нині відомо, що є ­новий набір мішеней для дії антидепресантів, а саме ПAM нейро­стероїдних рецепторів ГАМК (Gunduz-Bruce et al., 2019). Дія нейро­стероїдів спрямована не лише на ­рецептори ГАМК, на які діють бензодіазепіни, але й на зовсім інший набір рецепторів ГАМК (які є ­екстрасинаптичними, нечутливими до бензо­діазепінів, містять δ-суб­одиниці та опосередковують ­тонічне інгі­бування) (Stahl, 2021; Wang, 2011). Ці екстра­синаптичні рецептори ГАМК (чутливі до нейростероїдів і ­нечутливі до бензодіа­зепінів) вважаються мішенями, вплив на які спричиняє швидкі антидепресивні ­ефекти (Gunduz-Bruce et al., 2019; Stahl, 2021). Нейро­пластична дія нейростероїдів зумовлює зміни тонічного інгібування в ГАМК-­синапсах, зниження регуляції ГАМК-рецепторів, секрецію таких чинників росту, як НФГМ і проростання ­аксонів, із передбачуваним синаптогенезом. За даними доклінічних дослі­джень, НФГМ ­вивільняється під дією нейроактивних стерої­дів і сприяє швидкому розвитку нейропластич­ності; ймовірно, він також є медіатором анти­депресивної дії ПАМ рецепторів ГАМК (Almeida et al., 2020; Shimizu et al., 2015).

Нейростероїдний ПАМ рецепторів ГАМК, брексанолон, уже схвалений для ­лікування пацієнтів із післяпологовою депресією, зумов­леної швидким зниженням високих рівнів нейро­стероїдів (характерних для ­періоду вагіт­ності) одразу після пологів. Якщо депресія виникає невдовзі після пологів, відновлення високих рівнів нейростероїдів протягом кількох годин може бути асоційованим не тільки зі швидким, але і з тривалим антидепресивним ефектом, без потреби в подальшому ліку­ванні антидепресантами. Такий ефект, імовірно, зумов­лений збільшенням часу, необхідного для «пере­микання» рецепторів до нормаль­ного ­стану з нижчим рівнем нейростероїдів, характерним для невагітних жінок (Frieder et al., 2019). Результати клінічних дослі­джень пер­орального нейростероїду зуранолону також засвідчили його антидепресивну ефективність зі швидким початком дії за ВДР, не пов’язаного з після­пологовим періодом. Антидепресивна дія нейро­стероїдів має бути ретельніше вивчена, хоча натепер уже відомо, що ПАМ рецепторів ГАМК не призводять до змін психіч­ного стану, лише спричиняючи іноді седацію (Gunduz-Bruce et al., 2019). Система ГАМК також бере участь у моду­ляції реакції на стрес завдяки інгі­буванню ГГН осі та регуляції гіперкортизо­лемії, ­знижуючи в ­такий спосіб токсичну дію кортизолу, ­зокрема на піра­мідальні клі­тини гіпо­кампа. Також ­відомо, що ГАМК-­ергічні нейрони конт­ролюють дофамінергічну сис­тему винагороди. У дослі­дженнях на тваринних моде­лях дове­дено, що зміни ГАМК-ергічної активності залучені до виникнення ангедонії та неофобії (Duman et al., 2019).

Роль Гамалате В6 у лікуванні пацієнтів із депресивними розладами

Наведені докази не залишають сумнівів щодо важливості нормального ­функціонування ГАМК-ергічної системи для психічного здоров’я, а також залученості порушень у роботі цієї системи до розвитку низки психічних розладів, ­зокрема епізодів депресії. Тому корекція ГАМК-ергічних процесів у ЦНС та віднов­лення балансу між гальмуванням та збу­дженням є важливим аспектом ведення пацієнтів із симпто­мами таких розладів.

Сьогодні застосовують ГАМК-­ергічні засоби, які чинять нейропротекторну дію та демонструють виразні інтелектуально-мнестичні ефекти, а також мають у складі кофактори синтезу ГАМК (вітамін В6 і магній).

Таким є препарат Гамалате В6 – ​комбінований засіб, до складу якого входять активні речовини, що є природними компонентами тканин головного мозку. Таблетка Гамалате В6 містить 75 мг магнію глутамату гідроброміду (безвод­ного); 75 мг ГАМК; 37 мг γ-аміно-β-­оксимасляної кислоти (ГАБОМ); 37 мг віта­міну В6 (піридоксину гідрохло­риду). ­Гамалате В6 застосовують як допоміжний ­засіб для дорослих пацієнтів за функціональної астенії з озна­ками емоційної лабільності, порушеннями концентрації уваги та пам’яті, депресією та астенією, низькою здатністю до адаптації. Багато­компонентна комбінація – ​препарат Гама­лате В6 – ​­являє ­собою унікальний комплекс, що сприяє моду­ляції впливу стресу на організм. ГАМК ­чинить анксіо­літичну, анти­депресивну та антигіпо­ксичну дію, сприяє збереженню стійкої рівноваги між збу­джувальними та гальмівними системами, нормалізації режиму сну, поліпшенню мнестичних функцій. ГАБОМ є антиконвульсантом та індикатором нейро­пластичності, ­чинить нейро­трофічний ефект, сприяє компенсації дефіциту ендогенної ГАМК та пролонгації її дії, чинить вплив на холінергічну систему, поліпшує сон, ­рухові та когнітивні функції. Разом ГАМК і ­ГАБОМ сприяють активації НФГМ, причому останній уп’ятеро активніше, ніж ГАМК (Fukuchi et al., 2014).

Магнію глутамату гідробромід – ​це ­хелатна органічна сполука, яка чинить седативну, проти­судомну, антиаритмічну та антигіпертензивну дію, сприяє регуляції рівня глюкози в крові. ­Завдяки властивостям анта­гоніста глутаміну й кальцію він зменшує надмірне збу­дження та регулює судинний тонус. Препарат ефективний за нейровегетативних порушень, ­зниження концентрації уваги та надмірної збудливості. Йому притаманний позитивний ефект за розладів сну, нейровегетативних змін і поведінкових пору­шень; анксіолітична дія, що не асоціюється зі зменшенням уваги та концентрації. У біль­шості пацієнтів із неврозами спостерігається зниження плазмової та внутрішньоклітинної концентрації магнію. Своєю чергою, застосу­вання препаратів магнію сприяє ­зменшенню ­ознак тривоги, паніки та фобій, а також усуненню дефіциту уваги та розладів сну. Магній діє пере­важно завдяки змен­шенню пресинаптич­ного вивільнення глутамату, зниженню активності NMDA-рецепторів (зумовлене конкуренцією з кальцієм), стимулюванню вивільнення ГАМК (Papadopol and Nechifor, 2011). Вітамін В6 (піри­доксину гідрохлорид) відіграє важливу роль у мета­болізмі мозку, підтримує енергетичний потен­ціал нервових клітин, сприяє ­поліпшенню інтелектуальних здібностей. Активна форма вітаміну В6, піридоксаль 5’-фосфат, залучена до багатьох реакцій метаболізму амінокислот, глюкози та ліпідів. Цей вітамін прискорює пере­творення глутамінової кислоти на ГАМК; є складовою частиною коферментів транс­аміназ, необхідних для синтезу амінокислот, ­зокрема серотоніну, ацетилхоліну та дофа­міну, що особливо важливо для пацієнтів із депресією; сприяє зниженню високого рівня гомоцистеїну, який асоціюється з підвищеним ризиком розвитку тривожних розладів і депресії, особливо в пацієнтів молодого віку (Zhang et al., 2017).

Поєднання в препараті Гамалате В6 чоти­рьох природних метаболітів, що регулюють фізіо­логічні процеси в ЦНС, сприяє відновленню балансу між збу­дженням і гальмуванням. Для препарату характерна мультимодальна дія, зумовлена взаємним потен­ціюванням його компонентів: ноотропної, антигіпо­ксичної, судинно­розширювальної, помірної антиконвульсивної. Препарат поліпшує когнітивні функції та є засобом вибору для пацієнтів із функціональними та орга­нічними розладами нервової системи, що супрово­джуються астенічними, астено-­вегетативними та астено-­депресивними симптомами, оскільки чинить одно­часно протитривожну та ­антидепресивну дію. Застосування препарату Гамалате В6 забезпечує організм комплексом речовин, необхідних для поліпшення функціонування серо­тоніну та дофаміну, посилення синаптичної пластичності, зменшення кортизолемії, токсичної для пірамідальних клітин гіпокампа; ­сприяє стимулюванню нейрогенезу та нормалізації регулювальної активності ­нейромережі загалом. Отримані дані щодо ­залученості нейро­пластичності до етіології депресії та механізмів дії антидепресантів свідчать про важливість ролі ГАМК, яка являє собою основний гальмівний нейромедіатор і рівень якої за депресії знижується. ­Приймання Гама­лате В6 забезпечує надхо­дження екзогенної ГАМК до ЦНС, а отже, сприяє поліп­шенню стану пацієнтів із депресією. Крім того, препарат можна приймати для профілактики розвитку депресії. Застосування Гамалате В6 у комплексній тера­пії пацієнтів із депресивними розладами допомагає запобігти розвитку ініціальної тривожності як частого побічного ефекту в разі при­ймання селективних інгібіторів зворотного захоп­лення серотоніну.

Гамалате В6 – ​комплексний препарат, ­діючими речовинами ­якого є природні компоненти метаболізму мозку (ГАМК, ­ГАБОМ, піридоксину гідро­хлорид) та магнію глутамату гідро бромід. Терапевтична ефективність препарату зумов­лена синергічною дією компонентів. Гама­лате В6 чинить виразні ­ноотропні, анксіолітичні та анти­депресивні ефекти, може застосовуватися для терапії асте­нії, веге­та­тивної дисфункції, фіброміалгії, тривожних розладів, порушень когнітивної функції тощо. Препарат добре переноситься паці­єнтами і не викликає розвитку толерантності та синдрому відміни. ­Дорослим пацієнтам слід застосовувати пер­орально по 2 таблетки двічі-тричі на добу. Тривалість лікування визначає лікар індивідуально, за­лежно від стану пацієнта та пере­бігу захворювання. Зазвичай вона становить від одного до шести місяців.

Підготувала Наталія Купко

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (68) 2024 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

16.06.2024 Неврологія Ревматологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Біль у спині: ключові ревматологічні знахідки

Біль у спині є поширеною медичною проблемою, яка може значно знижувати якість життя пацієнта. Цей стан має широку етіологію, включаючи дегенеративні, вроджені, запальні захворювання хребта, наслідки перенесених травм тощо. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) широко використовуються для полегшення болю та запалення у таких випадках. На науково-практичній конференції «Травма та її наслідки. Пошкодження та захворювання хребта. Досягнення та перспективи», яка відбулася на початку весни, доповідь «Біль у спині: ключові ревматологічні знахідки» представила керівник навчального центру Інститут ревматології, доктор медичних наук, професор Єлизавета Давидівна Єгудіна...

16.06.2024 Акушерство/гінекологія Терапія та сімейна медицина Урологія та андрологія Уромуне®-МВ140 у профілактиці рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів: інноваційний підхід із доведеною ефективністю

Рецидивуючі інфeкції сечовивідних шляхів (рІСШ) залишаються нагальною соціальною проблемою та фінансовим тягарем для системи охорони здоров’я. Зростаюча поширеність рІСШ і глобальний виклик, спричинений зростанням антибіотикорезистентності у світі, спонукає науковців, експертів і практикуючих лікарів впроваджувати ефективні неантибіотичні засоби та інноваційні підходи з метою запобігання епізодам ІСШ...

16.06.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Застосування прегабаліну за тривожних розладів у сучасних українських реаліях

Ще в 1621 р. Роберт Бьортон зробив один із перших достатньо точних описів тривожного розладу: «Цей стан спричиняє у людини низку ефектів, зокрема почервоніння чи збліднення, тремтіння, посилене потовиділення, раптові припливи жару або холоду, пришвидшене серцебиття, зомління». Патологічна тривожність існувала завжди, а в ХХІ ст. вона стала типовою характеристикою нашого часу. Оскільки пацієнти із тривожними розладами зазвичай лікуються амбулаторно, ці стани отримують менше уваги клінічних психіатрів, ніж хвороби, які потребують стаціонарного лікування, але є менш поширеними (наприклад, шизофренія та біполярні афективні розлади) (Bandelow B., Michaelis S., 2015)....

16.06.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Оптимальний профіль безпеки пульс-терапії кортикостероїдами: систематичний огляд і метааналіз

Глюкокортикоїдні препарати (кортикостероїди) відіграють важливу роль у менеджменті лікування багатьох захворювань запального, алергічного, імунологічного й онкологічного ґенезу. Токсичний потенціал цих лікарських засобів є однією з найчастіших причин ятрогенних хвороб....