За межами глікемії: нові дані досліджень CAROLINA та GRADE

Стаття у форматі PDF

Кардіоваскулярні захворювання залишаються провідною причиною смерті пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД). Власне, контроль глікемії при ЦД, так само й супутніх факторів, передусім гіпертензії, є лише проміжною ціллю, тоді як головною метою лікування є попередження судинних ускладнень, а саме інфаркту міокарда, інсульту й хвороби периферичних артерій, нейро-, нефро- й ретинопатії, а також збільшення тривалості та покращення якості життя пацієнтів. Розроблені з огляду на цю мету нові пероральні протидіабетичні препарати пропонують «свіжі» терапевтичні підходи до лікування ЦД 2 типу, насправді ж їм не завжди вдається перевершити класичні, добре вивчені протидіабетичні засоби, як-от метформін чи глімепірид. Останнім часом з’являється дедалі більше свідчень, що глімепірид геть не поступається новим молекулам, а подекуди й демонструє важливі переваги.
Про це, зокрема, свідчать нові дані великих досліджень CAROLINA та GRADE.

Чому для вивчення нових протидіабетичних препаратів як препарат порівняння обирають глімепірид?

Глімепірид – ​похідне сульфонілсечовини третього покоління. На відміну від інших представників цього класу він має низку унікальних властивостей.

Першою є подвійний механізм дії – ​м’яка стимуляція секреції інсуліну та зменшення інсулінорезистентності за рахунок покращення транспорту глюкози в клітину.

Другою важливою перевагою є нижчий ризик гіпоглікемії та відсутність збільшення маси тіла. Це пояснюється блокуванням диференціації адипоцитів, що робить глімепірид препаратом вибору у хворих на ЦД 2 типу, який поєднується з ожирінням.

Зрештою, глімепірид має низку корисних позапанкреатичних ефектів: антиагрегантний (інгібує агрегацію тромбоцитів вираженіше, ніж гліклазид і глібенкламід; відновлює фібринолітичну активність судинного ендотелію); антихолестеринемічний (зменшує зростання атеросклеротичної бляшки; підвищує рівень адипонектину); антиішемічний (не впливає негативно на ішемічне прекондиціювання міокарда).

Завдяки високій ефективності, сприятливому профілю безпеки, плейотропій дії та доступній вартості глімепірид дотепер розглядають як один з основних варіантів лікування ЦД 2 типу в разі непереносимості чи недостатньої ефективності метформіну.

Якими є основні результати досліджень CAROLINA та GRADE?

У дослідженні CAROLINA, яке проводилося в 43 країнах, із глімепіридом порівнювали інгібітор дипептидилпептидази-4 (ДПП‑4) лінагліптин; ці препарати додавали до стандартної протидіабетичної терапії (за винятком інсуліну), переважно до метформіну. Участь взяли близько 6 тис. пацієнтів із ЦД 2 типу, спостереження тривало 6 років.

Аналіз первинної кінцевої точки – ​часу до настання кардіоваскулярної смерті, розвитку нефатального інфаркту міокарда чи нефатального інсульту – ​виявив відсутність різниці між групами. Аналогічно групи були подібними за частотою настання смерті від усіх причин та частотою госпіталізацій через серцеву недостатність. У дослідженні також була продемонстрована однаково відмінна прихильність до лікування обома препаратами [1].

GRADE – ​одне з наймасштабніших досліджень у діабетології останніх років. Понад 5 тис. пацієнтів із ЦД 2 типу, які вже приймали метформін, рандомізували для додаткового призначення глімепіриду, ситагліптину (інгібітор ДПП‑4), ліраглутиду (агоніст рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1) або інсуліну гларгін (аналог інсуліну тривалої дії). За пацієнтами спостерігали приблизно 5 років.

Протягом першого року глімепірид і ліраглутид виявилися найефективнішими щодо утримання рівня HbA_1c <7% (первинна метаболічна кінцева точка). Однак на четвертому році дослідження всі групи вийшли за межі цього показника [2].

Результати не показали відмінностей за частотою мік­росудинних ускладнень залежно від виду втручання. Не було виявлено й істотних відмінностей щодо ризику розвитку серйозних несприятливих кардіоваскулярних подій, менш значущих несприятливих кардіоваскулярних подій, а також смертності в досліджуваних групах. Частота виникнення всіх серйозних побічних явищ між групами теж статистично не відрізнялася [3, 4].

Нові дані CAROLINA та GRADE

Гіпоглікемія та кардіоваскулярні події

Похідні сульфонілсечовини загалом асоціюються з певним ризиком гіпоглікемії, утім, для глімепіриду цей ризик є нижчим порівняно з іншими представниками класу. Marx і співавт. оцінили, чи впливали гіпоглікемічні епізоди на кардіоваскулярні результати в дослідженні CAROLINA [5]. Виявилося, що гіпоглікемія, яка траплялася рідко в обох групах (хоча й дещо частіше в групі глімепіриду), аж ніяк не асоціювалася з подальшими «великими» кардіоваскулярними подіями (інфаркт міокарда, інсульт, кардіоваскулярна смерть, госпіталізація з приводу серцевої недостатності; відносний ризик 1,0), водночас і нефатальні кардіоваскулярні події суттєво не змінювали імовірність гіпоглікемії.

Вихідні характеристики пацієнтів та антигіперглікемічна ефективність

Метою нової оцінки даних GRADE було вивчити зв’язок між вихідними клініко-демографічними факторами пацієнтів, контролем глікемії та ефективністю чотирьох досліджуваних препаратів [6].

Одномірний, тобто без поправки на супутні фактори, аналіз показав, що молодший вік (<58 років), етнічна приналежність, вищі рівні HbA_1c, глюкози натще й тригліцеридів, нижча секреція інсуліну та вираженіша інсулінорезистентність були пов’язані з гіршим конт­ролем глікемії через 1 та/або 4 роки. У багатомірному аналізі з глікемічними результатами асоціювалися сукупно чотири фактори: група лікування, молодший вік, вищі рівні HbA_1c та глюкози натще. Ще точніший CART‑­аналіз засвідчив, що передумовами ­нездатності ­підтримувати HbA_1c <7,0% після 4 років лікування були лише молодший вік пацієнтів і вихідний показник HbA_1c.

Автори дійшли висновку, що з глікемічним конт­ролем пов’язана низка вихідних клініко-демографічних факторів пацієнтів, але не різна ефективність чотирьох препаратів.

Чи впливають різні схеми лікування на прояви депресії та дистрес через діабет?

У цьому аналізі GRADE вивчали потенційний зв’язок між застосуванням чотирьох досліджуваних препаратів та емоційним дистресом [7].

Попри очікування (автори передбачали вищий дистрес за використання інсуліну через ін’єкційний шлях введення та глімепіриду через теоретичний ризик гіпоглікемій), пов’язаний із діабетом дистрес (-0,24; р<0,0001) і депресивні симптоми (-0,67; p<0,0001) значно знижувалися в усіх групах протягом першого року лікування. А через 3 роки жодних відмінностей у загальному дистресі через діабет не було.

Проєкція результатів GRADE на реальну клінічну практику

Deng і співавт. застосували комп’ютерну симуляцію, щоби встановити, як результати GRADE можуть відбитися на реальній практиці [8]. Через статистичні моменти замість інсуліну гларгін використали літературні дані з канагліфлозину (інгібітор білків натрій-глюкозного транспортера-2 – ​SGLT2). Було продемонстровано, що після року лікування вихід HbA_1с за цільову межу <7,0% становить 0,27; 0,28; 0,23 та 0,28 для канагліфлозину, глімепіриду, ліраглутиду та ситагліптину відповідно. Попри цю різницю, частота мікро- та макроваскулярних ускладнень була однаковою в усіх групах.

Практичні висновки

Що продемонстрували основні та додаткові результати досліджень CAROLINA та GRADE? У пацієнтів із ЦД 2 типу глімепірид, похідне сульфонілсечовини третього покоління, в разі додавання до метформіну фактично не поступається новим – ​значно дорожчим та недостатньо вивченим у довготривалій перспективі – ​антигіперглікемічним препаратам за показниками контролю глікемії, профілактики кардіоваскулярних ускладнень, профілю безпеки, покращення якості життя і підтримання її на високому рівні.

Олтар^®

В Україні глімепірид європейського виробництва представлений компанією «Берлін-Хемі» під назвою Олтар®. Препарат показаний для лікування ЦД 2 типу в дорослих, коли лише дієти, фізичного навантаження та зниження маси тіла недостатньо для підтримання рівня глюкози в крові. Лінійка дозувань 2, 3, 4 або 6 мг глімепіриду в 1 таблетці дозволяє індивідуально підбирати цукрознижувальну терапію та плавно титрувати добову дозу з інтервалом 1 мг.

Література

1. Rosenstock J. et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 24; 322 (12): 1155-1166.
2. GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes – Glycemic Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22; 387 (12): 1063-1074.
3. Green J.B. et al. Cardiovascular Outcomes in GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study). Circulation. 2024 Mar 26; 149 (13): 993-1003.
4. GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes – Microvascular and Cardiovascular Outcome. N Engl J Med. 2022 Sep 22; 387 (12): 1075-1088.
5. Marx N. et al. Hypoglycemia and Cardiovascular Outcomes in the CARMELINA and CAROLINA Trials of Linagliptin: A Secondary Analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Cardiol. 2024 Feb 1; 9 (2): 134-143.
6. Garvey W.T. et al. Association of Baseline Factors With Glycemic Outcomes in GRADE: A Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2024 Apr 1; 47 (4): 562-570.
7. Gonzalez J.S. et al. Differential Effects of Type 2 Diabetes Treatment Regimens on Diabetes Distress and Depressive Symptoms in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2024 Apr 1; 47 (4): 610-619.
8. Deng Y. et al. Comparative effectiveness of second line glucose lowering drug treatments using real world data: emulation of a target trial. BMJ Med. 2023 Aug 9; 2 (1): e000419.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (568), 2024 р