За межами глікемії: нові дані досліджень CAROLINA та GRADE

20.05.2024

Стаття у форматі PDF

Кардіоваскулярні захворювання залишаються провідною причиною смерті пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД). Власне, контроль глікемії при ЦД, так само й супутніх факторів, передусім гіпертензії, є лише проміжною ціллю, тоді як головною метою лікування є попередження судинних ускладнень, а саме інфаркту міокарда, інсульту й хвороби периферичних артерій, нейро-, нефро- й ретинопатії, а також збільшення тривалості та покращення якості життя пацієнтів. Розроблені з огляду на цю мету нові пероральні протидіабетичні препарати пропонують «свіжі» терапевтичні підходи до лікування ЦД 2 типу, насправді ж їм не завжди вдається перевершити класичні, добре вивчені протидіабетичні засоби, як-от метформін чи глімепірид. Останнім часом з’являється дедалі більше свідчень, що глімепірид геть не поступається новим молекулам, а подекуди й демонструє важливі переваги.
Про це, зокрема, свідчать нові дані великих досліджень CAROLINA та GRADE.

Чому для вивчення нових протидіабетичних препаратів як препарат порівняння обирають глімепірид?

Глімепіридпохідне сульфонілсечовини третього покоління. На відміну від інших представників цього класу він має низку унікальних властивостей.

Першою є подвійний механізм діїм’яка стимуляція секреції інсуліну та зменшення інсулінорезистентності за рахунок покращення транспорту глюкози в клітину.

Другою важливою перевагою є нижчий ризик гіпоглікемії та відсутність збільшення маси тіла. Це пояснюється блокуванням диференціації адипоцитів, що робить глімепірид препаратом вибору у хворих на ЦД 2 типу, який поєднується з ожирінням.

Зрештою, глімепірид має низку корисних позапанкреатичних ефектів: антиагрегантний (інгібує агрегацію тромбоцитів вираженіше, ніж гліклазид і глібенкламід; відновлює фібринолітичну активність судинного ендотелію); антихолестеринемічний (зменшує зростання атеросклеротичної бляшки; підвищує рівень адипонектину); антиішемічний (не впливає негативно на ішемічне прекондиціювання міокарда).

Завдяки високій ефективності, сприятливому профілю безпеки, плейотропій дії та доступній вартості глімепірид дотепер розглядають як один з основних варіантів лікування ЦД 2 типу в разі непереносимості чи недостатньої ефективності метформіну.

Якими є основні результати досліджень CAROLINA та GRADE?

У дослідженні CAROLINA, яке проводилося в 43 країнах, із глімепіридом порівнювали інгібітор дипептидилпептидази-4 (ДПП‑4) лінагліптин; ці препарати додавали до стандартної протидіабетичної терапії (за винятком інсуліну), переважно до метформіну. Участь взяли близько 6 тис. пацієнтів із ЦД 2 типу, спостереження тривало 6 років.

Аналіз первинної кінцевої точкичасу до настання кардіоваскулярної смерті, розвитку нефатального інфаркту міокарда чи нефатального інсультувиявив відсутність різниці між групами. Аналогічно групи були подібними за частотою настання смерті від усіх причин та частотою госпіталізацій через серцеву недостатність. У дослідженні також була продемонстрована однаково відмінна прихильність до лікування обома препаратами [1].

GRADEодне з наймасштабніших досліджень у діабетології останніх років. Понад 5 тис. пацієнтів із ЦД 2 типу, які вже приймали метформін, рандомізували для додаткового призначення глімепіриду, ситагліптину (інгібітор ДПП‑4), ліраглутиду (агоніст рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1) або інсуліну гларгін (аналог інсуліну тривалої дії). За пацієнтами спостерігали приблизно 5 років.

Протягом першого року глімепірид і ліраглутид виявилися найефективнішими щодо утримання рівня HbA1c <7% (первинна метаболічна кінцева точка). Однак на четвертому році дослідження всі групи вийшли за межі цього показника [2].

Результати не показали відмінностей за частотою мік­росудинних ускладнень залежно від виду втручання. Не було виявлено й істотних відмінностей щодо ризику розвитку серйозних несприятливих кардіоваскулярних подій, менш значущих несприятливих кардіоваскулярних подій, а також смертності в досліджуваних групах. Частота виникнення всіх серйозних побічних явищ між групами теж статистично не відрізнялася [3, 4].

Нові дані CAROLINA та GRADE

Гіпоглікемія та кардіоваскулярні події

Похідні сульфонілсечовини загалом асоціюються з певним ризиком гіпоглікемії, утім, для глімепіриду цей ризик є нижчим порівняно з іншими представниками класу. Marx і співавт. оцінили, чи впливали гіпоглікемічні епізоди на кардіоваскулярні результати в дослідженні CAROLINA [5]. Виявилося, що гіпоглікемія, яка траплялася рідко в обох групах (хоча й дещо частіше в групі глімепіриду), аж ніяк не асоціювалася з подальшими «великими» кардіоваскулярними подіями (інфаркт міокарда, інсульт, кардіоваскулярна смерть, госпіталізація з приводу серцевої недостатності; відносний ризик 1,0), водночас і нефатальні кардіоваскулярні події суттєво не змінювали імовірність гіпоглікемії.

Вихідні характеристики пацієнтів та антигіперглікемічна ефективність

Метою нової оцінки даних GRADE було вивчити зв’язок між вихідними клініко-демографічними факторами пацієнтів, контролем глікемії та ефективністю чотирьох досліджуваних препаратів [6].

Одномірний, тобто без поправки на супутні фактори, аналіз показав, що молодший вік (<58 років), етнічна приналежність, вищі рівні HbA1c, глюкози натще й тригліцеридів, нижча секреція інсуліну та вираженіша інсулінорезистентність були пов’язані з гіршим конт­ролем глікемії через 1 та/або 4 роки. У багатомірному аналізі з глікемічними результатами асоціювалися сукупно чотири фактори: група лікування, молодший вік, вищі рівні HbA1c та глюкози натще. Ще точніший CART‑­аналіз засвідчив, що передумовами ­нездатності ­підтримувати HbA1c <7,0% після 4 років лікування були лише молодший вік пацієнтів і вихідний показник HbA1c.

Автори дійшли висновку, що з глікемічним конт­ролем пов’язана низка вихідних клініко-демографічних факторів пацієнтів, але не різна ефективність чотирьох препаратів.

Чи впливають різні схеми лікування на прояви депресії та дистрес через діабет?

У цьому аналізі GRADE вивчали потенційний зв’язок між застосуванням чотирьох досліджуваних препаратів та емоційним дистресом [7].

Попри очікування (автори передбачали вищий дистрес за використання інсуліну через ін’єкційний шлях введення та глімепіриду через теоретичний ризик гіпоглікемій), пов’язаний із діабетом дистрес (-0,24; р<0,0001) і депресивні симптоми (-0,67; p<0,0001) значно знижувалися в усіх групах протягом першого року лікування. А через 3 роки жодних відмінностей у загальному дистресі через діабет не було.

Проєкція результатів GRADE на реальну клінічну практику

Deng і співавт. застосували комп’ютерну симуляцію, щоби встановити, як результати GRADE можуть відбитися на реальній практиці [8]. Через статистичні моменти замість інсуліну гларгін використали літературні дані з канагліфлозину (інгібітор білків натрій-глюкозного транспортера-2SGLT2). Було продемонстровано, що після року лікування вихід HbA за цільову межу <7,0% становить 0,27; 0,28; 0,23 та 0,28 для канагліфлозину, глімепіриду, ліраглутиду та ситагліптину відповідно. Попри цю різницю, частота мікро- та макроваскулярних ускладнень була однаковою в усіх групах.

Практичні висновки

Що продемонстрували основні та додаткові результати досліджень CAROLINA та GRADE? У пацієнтів із ЦД 2 типу глімепірид, похідне сульфонілсечовини третього покоління, в разі додавання до метформіну фактично не поступається новимзначно дорожчим та недостатньо вивченим у довготривалій перспективіантигіперглікемічним препаратам за показниками контролю глікемії, профілактики кардіоваскулярних ускладнень, профілю безпеки, покращення якості життя і підтримання її на високому рівні.

Олтар®

В Україні глімепірид європейського виробництва представлений компанією «Берлін-Хемі» під назвою Олтар®. Препарат показаний для лікування ЦД 2 типу в дорослих, коли лише дієти, фізичного навантаження та зниження маси тіла недостатньо для підтримання рівня глюкози в крові. Лінійка дозувань 2, 3, 4 або 6 мг глімепіриду в 1 таблетці дозволяє індивідуально підбирати цукрознижувальну терапію та плавно титрувати добову дозу з інтервалом 1 мг.

Література

  1. Rosenstock J. et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 24; 322 (12): 1155-1166.
  2. GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes – Glycemic Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22; 387 (12): 1063-1074.
  3. Green J.B. et al. Cardiovascular Outcomes in GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study). Circulation. 2024 Mar 26; 149 (13): 993-1003.
  4. GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes – Microvascular and Cardiovascular Outcome. N Engl J Med. 2022 Sep 22; 387 (12): 1075-1088.
  5. Marx N. et al. Hypoglycemia and Cardiovascular Outcomes in the CARMELINA and CAROLINA Trials of Linagliptin: A Secondary Analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Cardiol. 2024 Feb 1; 9 (2): 134-143.
  6. Garvey W.T. et al. Association of Baseline Factors With Glycemic Outcomes in GRADE: A Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2024 Apr 1; 47 (4): 562-570.
  7. Gonzalez J.S. et al. Differential Effects of Type 2 Diabetes Treatment Regimens on Diabetes Distress and Depressive Symptoms in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2024 Apr 1; 47 (4): 610-619.
  8. Deng Y. et al. Comparative effectiveness of second line glucose lowering drug treatments using real world data: emulation of a target trial. BMJ Med. 2023 Aug 9; 2 (1): e000419.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (568), 2024 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

16.06.2024 Урологія та андрологія Ендокринологія Визначний час для тестостерон-­замісної терапії

Минулий рік ознаменувався появою довгоочікуваних результатів дослідження американських науковців стосовно серцево-­судинної безпеки тестостерон-­замісної терапії у чоловіків із гіпогона­дизмом TRAVERSE. Згодом були оприлюднені результати аналізу в додаткових підгрупах дослідження, які стосувалися впливу такої терапії на стан передміхурової залози, ризик раку простати, показники анемії та інші кінцеві точки. Важливість даної інформації для практикуючих урологів, сексологів, лікарів первинної ланки важко переоцінити. На широко відомому науково-­освітньому інтернет-­ресурсі Medscape вийшло інтерв’ю з одним із провідних авторів дослідження, визнаним фахівцем у сфері сексуальної медицини, президентом Товариства сексуальної медицини Північної Америки, професором урології Медичного коледжу Бейлора (США) Мохітом Кхерою, у якому він розповідає, якою має бути тактика ведення таких хворих з урахуванням отриманих нових даних. Практична значимість представленої інформації визначається тим, що питання були сформульовані практикуючим лікарем-­урологом, фахівцем із сексуальної медицини Рейчел Рубін...

16.06.2024 Акушерство/гінекологія Терапія та сімейна медицина Урологія та андрологія Уромуне®-МВ140 у профілактиці рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів: інноваційний підхід із доведеною ефективністю

Рецидивуючі інфeкції сечовивідних шляхів (рІСШ) залишаються нагальною соціальною проблемою та фінансовим тягарем для системи охорони здоров’я. Зростаюча поширеність рІСШ і глобальний виклик, спричинений зростанням антибіотикорезистентності у світі, спонукає науковців, експертів і практикуючих лікарів впроваджувати ефективні неантибіотичні засоби та інноваційні підходи з метою запобігання епізодам ІСШ...

16.06.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Застосування прегабаліну за тривожних розладів у сучасних українських реаліях

Ще в 1621 р. Роберт Бьортон зробив один із перших достатньо точних описів тривожного розладу: «Цей стан спричиняє у людини низку ефектів, зокрема почервоніння чи збліднення, тремтіння, посилене потовиділення, раптові припливи жару або холоду, пришвидшене серцебиття, зомління». Патологічна тривожність існувала завжди, а в ХХІ ст. вона стала типовою характеристикою нашого часу. Оскільки пацієнти із тривожними розладами зазвичай лікуються амбулаторно, ці стани отримують менше уваги клінічних психіатрів, ніж хвороби, які потребують стаціонарного лікування, але є менш поширеними (наприклад, шизофренія та біполярні афективні розлади) (Bandelow B., Michaelis S., 2015)....

16.06.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Оптимальний профіль безпеки пульс-терапії кортикостероїдами: систематичний огляд і метааналіз

Глюкокортикоїдні препарати (кортикостероїди) відіграють важливу роль у менеджменті лікування багатьох захворювань запального, алергічного, імунологічного й онкологічного ґенезу. Токсичний потенціал цих лікарських засобів є однією з найчастіших причин ятрогенних хвороб....