17 липня, 2024
Ефективність статинів у лікуванні ревматоїдного артриту
Статини сьогодні широко застосовують у клінічній практиці. Зокрема, доведено їх ефективність для запобігання серцево-судинним ускладненням у пацієнтів високого ризику (Thavendiranathan et al., 2006; Ridker et al., 2008; Versmissen et al., 2008; Penning-van Beest et al., 2007; Brugts et al., 2009; Collins et al., 2004). Також статинотерапію використовують за імунозапальних захворювань, зокрема ревматоїдного артриту (РА), для зниження запальної активності (Ridker et al., 1999; Gattone et al., 2001; Kwak et al., 2000; Jain et al., 2005; Rosenson et al., 1999). Представляємо до вашої уваги огляд статті С. Ren and M. Li «The efficacy of statins in the treatment of rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis», опублікованої в журналі Medicine, яка присвячена ролі статинів у лікуванні пацієнтів із РА.
РА – це прогресуюче аутоімунне захворювання, яке частіше виникає у жінок, ніж чоловіків. У разі РА вражаються суглоби, порушується їх функція та знижується якість життя (Kesharwani et al., 2019; Athyros et al., 2002). Зокрема, під впливом прозапальних чинників РА утворюються остеобласти, які своєю чергою спричинюють ушкодження суглобів, набряк і дегенерацію суглобової поверхні (Aletaha et al., 2018). Причина розвитку РА невідома, але вважається, що це наслідок взаємодії генетичних чинників і навколишнього середовища. РА належить до системних захворювань із кумулятивним кровообігом, неврологічними й респіраторними ефектами, за якого ризик розвитку несприятливих серцево-судинних подій (ССП) еквівалентний ризику цукрового діабету (ЦД) (van Halm et al., 2009; Lindhardsen et al., 2011). Проте рання діагностика та своєчасне лікування РА може допомогти запобігти ушкодженню суглобів та інших органів. Нині основними цілями лікування РА є зниження активності захворювання, полегшення рівня виразності больового синдрому, збереження функції суглобів і запобігання системному ураженню. Хворобомодифікувальні антиревматичні препарати (ХМАРП), сьогодні є препаратами вибору для лікування пацієнтів із РА. Виконувати оцінювання ефективності лікування рекомендовано після трьох місяців застосування певного ХМАРП (Yap et al., 2018). Хоча приймання споріднених препаратів упродовж тривалого періоду нерідко призводить до розвитку серйозних побічних ефектів, як-от залежність від великої дози ліків, ураження нирок, підвищення рівня ферментів печінки, високі економічні витрати тощо. Отже, існує нагальна потреба в безпечних та ефективних ліках проти РА.
Для запобігання ССП у різних групах осіб високого ризику доведено ефективність застосування статинів, відомих як інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, (Thavendiranathan et al., 2006; Ridker et al., 2008; Versmissen et al., 2008; Penning-van Beest et al., 2007; Brugts et al., 2009; Collins et al., 2004).
За даними дослідження патогенезу атеросклерозу, статини здатні не лише знижувати рівень холестерину (ХС), а й рівень макрофагів і послаблювати при цьому імунну запальну відповідь у бляшці, виявляючи в такий спосіб протизапальну дію. Отже, крім серцево-судинних захворювань (ССЗ), статинотерапію також застосовують і за імунозапальних захворюваннях, зокрема РА та системного червоного вовчака (СЧВ) (Ridker et al., 1999; Gattone et al., 2001; Kwak et al., 2000; Jain et al., 2005; Rosenson et al., 1999). Так, за даними метааналізу, статини безпечні при лікуванні пацієнтів із СЧВ і можуть зменшити ризик ССЗ завдяки зниженню рівня С-реактивного білка (СРБ) (Sahebkar et al., 2016).
Дослідники вивчали вплив статинів у хворих на РА, хоча результати були досить неоднозначними. Оскільки статини є відносно безпечні, їх можна призначати пацієнтам із РА для контролю активності захворювання. Зокрема, у представленому огляді підсумовано дані високоякісних клінічних досліджень (КД) застосування статинів для лікування пацієнтів із РА з низьким рівнем ризику. Отримані результати, як зазначають автори, підтверджують ефективність статинотерапії у цієї категорії пацієнтів, що дає підстави для розроблення нових підходів до лікування РА.
Матеріали та методи дослідження
Для визначення придатних КД, опублікованих до січня 2020 року, автори дослідження виконали пошук у базах даних, зокрема PubMed, Web of Sciences, Embase, Cochrane Library, CNKI, Wan Fang Database,.
Було відібрано рандомізовані КД або клінічні контрольовані дослідження за участю пацієнтів із РА віком >18 років, які приймали статини (аторвастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин або ловастатин). Не включали до звітів відомості про клінічні випадки або їх серії, відгуки, коментарі, повторювані публікації одного автора.
Метааналіз виконували з використанням програми STATA версії 12.0. Для встановлення статистичних відмінностей між групами використовували Z-тести, статистично значущим вважалося р<0,05. Ефективність статинотерапії у пацієнтів із РА оцінювали за стандартизованими середніми відмінностями (SMD) із 95% довірчими інтервалами (ДI). Для оцінювання впливу неоднорідності дослідження на результати метааналізу було виконано тест I-квадрат (І2).
Результати дослідження
Загальна характеристика включених досліджень
Було переглянуто 216 релевантних публікацій і відібрано 19 досліджень, які відповідали критеріям включення. Це статті, опубліковані за 2004‑2020 рр., до яких загалом було залучено 22 тис. 906 осіб.
Зокрема, у 14 дослідженнях використовували аторвастатин (10‑80 мг раз на добу) (Tang et al., 2011; McCarey et al., 2004; Bansback et al., 2009; Kitas et al., 2019; McInnes et al., 2014; Mowla et al., 2016; Semb et al., 2012; Smakotina et al., 2015; Charles-Schoeman et al., 2007; Sarabi et al., 2016; Karimifar et al., 2019; Yu et al., 2017; Singh et al., 2013; El-Barbary et al., 2011). У двох дослідженнях застосовували симвастатин (5‑10 мг на добу) (Cojocaru et al., 2013; Tikiz et al., 2005). І у трьох дослідженнях – розувастатин (20 мг на добу) (Kumar et al., 2012; Tam et al., 2011; Mikhael et al., 2013).
Загалом тривалість статинотерапії становила від 8 тижнів до 12 років, більшість учасників – жінки. Дев’ять досліджень проводили в Азії, шість – у Європі, три – у Північній Америці та одне – в Африці. Більшість досліджень було виконано в належний спосіб із рандомізованою генерацією послідовності, ризик упередження був низьким.
Вплив статинів на показник DAS28
Оцінювання активності РА визначали за рівнем DAS28. Це сукупний показник активності захворювання на РА, який охоплює дані загального стану здоров’я, оцінюваного хворим за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), кількість припухлих (КПС) і болісних суглобів (КБС), лабораторних досліджень (швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) або C-реактивний білок [СРБ]). У 16 дослідженнях повідомлялося про зміни DAS28 у хворих на РА після лікування статинами. Статинотерапія значно знижувала рівень DAS28 у хворих на РА (SMD=-0,785; 95% ДІ від -1,08 до -0,49; р<0,001). Показник DAS28 демонструє очевидну гетерогенність (I2 =86,0%; р=0,000). Щоб знайти джерела гетерогенності, було виконано аналіз підгруп на основі типу статинів та контингенту. Так, за даними дослідження, аторвастатин значно знижував активність захворювання, виміряну на основі рівня DAS28 (SMD=-0,89; 95% ДІ від -1,24 до -0,54; р<0,001; I2 =90,1%). Дослідження з Північної Америки та Європи є менш гетерогенними (I2=17,5 і 1,6% відповідно). Тоді як дані дослідження з Азії можуть бути джерелом неоднорідності (I2 =92,3%). Статини суттєво інгібували DAS28 незалежно від того, чи була базова активність захворювання високою чи низькою. Це вказує на те, що статинотерапія має значний вплив на активність РА. Зокрема, базовий рівень DAS28 не був пов’язаний із неоднорідністю (I2 =87,6 і 90,8% відповідно).
Вплив статинів на інші показники активності РА
Інші показники охоплювали ШОЕ, СРБ, інтерлейкін 6 (ІЛ‑6), КБС, КПС. Терапія статинами активно знижує рівень СРБ (SMD -0,41; 95% ДІ від -0,635 до -0,103; р=0,001), ШОЕ (SMD -0,753; 95% ДІ від -0,923 до -0,584; р=0,001) і КБС (SMD -0,402; 95% ДІ від -0,705 до -0,098; р=0,001). Показники ІЛ‑6 (SMD -0,167; 95% ДІ від -0,473 до 0,139; р=0,284) і КПС (SMD -0,385; 95% ДІ від -0,926 до 0,156; р=0,163) хоча і зменшилися після лікування статинами, але незначно.
Вплив статинів на показники ліпідного обміну
Використання статинів чинило вплив на всі показники ліпідограми у пацієнтів із РА, зокрема на рівень загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ) і холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Результати дослідження підтвердили зниження показників ліпідограми після лікування статинами у хворих на РА. Зокрема, ЗХ (SMD -1,833; 95% ДІ від -2,704 до -0,963; р=0,001), ТГ (SMD -0,344; 95% ДІ від -0,530 до 0,159; р=0,001), ЛПНЩ (SMD -0,544; 95% ДІ від -0,863 до -0,393; р=0,001).
Обговорення
Статинотерапія конкурентно пригнічує ГМГ-КоА-редуктазу, блокуючи мевалонатний шлях та знижуючи рівень синтезу ХС у клітинах. Нині наявні вагомі докази того, що статинотерапія може поліпшити інтенсивність серцевої перфузії, зменшити несприятливі ССП і знизити загальну смертність у хворих із гострим коронарним синдромом (Zhou et al., 2006; Lewandowski et al., 2008; Liu et al., 2013). Зокрема, результати досліджень щодо використання статинів при РА підтвердили, що лікування аторвастатином скорочує тривалість ранкової скутості уцій когорті пацієнтів (Sandooghi et al., 2011).
Вчені досліджували ефективність використання статинів у щурів із РА. Так, використання комбінації аторвастатину та преднізолону мало кращі результати, ніж двох препаратів окремо. Комбінація аторвастатину та преднізолону сприяла поліпшенню показників ліпідограми і зниженню рівня СРБ (Abdin et al., 2012). Як зазначають дослідники, статинотерапія зменшувала рівні DAS28 і КПС завдяки інгібуванню запалення та зниженню показників ліпідограми, що сприяло поліпшенню стану в пацієнтів із РА (Li et al., 2018). Хоча результати іншого дослідження не продемонстрували, що статини можуть зменшувати запальну реакцію при РА та контролювати прогресування захворювання (Lodi et al., 2010).
У представленому метааналізі підтверджено ефективність застосування статинів у хворих на РА. Зокрема, що застосування статинів сприяло зниженню показника DAS28, послаблюючи активність РА. Статини пригнічували запальну реакцію, знижували рівні СРБ і ШОЕ та КПС, демонструючи в такий спосіб ефективність проти РА. Дані дослідження засвідчили позитивний вплив статинів на показники ліпідного обміну.
Відомо, що у хворих на РА ризик атеросклерозу збільшується у 2‑3 рази, а ризик ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, інсульту та інших захворювань – на 30‑60%. За допомогою статинотерапії пацієнтам із РА вдавалося нормалізувати показники ліпідограми та зменшити інтенсивність запалення.
Утім, слід звернути увагу на деякі обмеження. За результатами метааналізу, рівень DAS28 демонстрував очевидну неоднорідність. Наприклад,за даними аналізу підгруп, дослідження, виконані в Азії, можуть бути джерелом неоднорідності. Однак не можна виключити, що кількість досліджень з Азії є набагато більшою, ніж із Європи та США. Неоднорідність часто трапляється в метааналізах.
Для майбутніх спостережень бажано виконати масштабні та тривалі багатоцентрові КД, які допоможуть розширити отримані результати, а також зосередити увагу на частоті ССП, ступені залежності від ХМАРП та частоті використання нестероїдних протизапальних препаратів у хворих на РА після призначення статинів. Це допоможе збільшити кількість доказових даних щодо ефективності застосування статинів у пацієнтів із РА.
Висновки
Результати виконаного систематичного огляду і метааналізу засвідчили, що застосування статинів зменшувало активність РА завдяки пригніченню експресії чинників запалення та зниження рівня показників ліпідограми у крові. Порівняно із використанням розувастатину, аторвастатин значно краще інгібував DAS28. Автори пропонують новий погляд на лікування пацієнтів із РА, що може допомогти у виробленні нових дослідницьких ідей для майбутніх більших багатоцентрових клінічних випробувань.
Підготувала Ірина Климась
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 3 (94) 2024 р.