19 липня, 2024
Багатогранність терапевтичного потенціалу фебуксостату при подагрі та гіперурикемії
Фебуксостат є потужним селективним непуриновим інгібітором ксантиноксидази. Первинно препарат розроблювали для лікування гіперурикемії у хворих на подагру. Згодом було відкрито численні додаткові ефекти фебуксостату, які можуть бути корисними для пацієнтів із різними коморбідними станами. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті K.I. Kraev et al. «Celebrating Versatility: Febuxostat’s Multifaceted Therapeutic Application», опублікованої у виданні Life (Basel, Switzerland) (2023; 13: 2199), яка присвячена аналізу профілю безпеки фебуксостату, а також спектру його впливу в лікуванні подагри, ефектів на серцево-судинну систему, нирки, печінку та перспективним напрямам досліджень.
Ефективність фебуксостату в лікуванні подагри
Подагра характеризується болісним запаленням суглобів через відкладення кристалів моноурату натрію (МУН) і тісно пов’язана з підвищеним рівнем сечової кислоти (СК) у крові (Edwards et al., 2009; Richette et al., 2016).
Нині доведено ефективність застосування фебуксостату в лікуванні пацієнтів із подагрою (Ernst et al., 2009). Основний механізм дії препарату полягає в інгібуванні ксантиноксидази, ферменту, який відіграє вирішальну роль в утворенні СК. Інгібуючи ксантиноксидазу, фебуксостат ефективно знижує перетворення ксантину та гіпоксантину в СК, що зумовлює зниження рівня СК у крові та усуває основну причину гіперурикемії (Gerriets et al., 2023; Khosravan et al., 2006).
Знижуючи рівень СК у крові, фебуксостат забезпечує полегшення симптомів подагри та ефективне довготривале лікування цього стану (Edwards et al., 2009; Richette et al., 2016).
Дію фебуксостату щодо зниження рівня СК доведено у багатьох клінічних дослідженнях (КД). Використання фебуксостату є ефективною альтернативою для хворих на подагру, які можуть мати протипоказання до лікування алопуринолом. На відміну від останнього, фебуксостат не потребує коригування дози залежно від функції нирок.
Лікування пацієнтів із подагрою передбачає довготривале застосування препаратів для підтримки цільового рівня СК, що важливо для запобігання нападів хвороби та утворення тофусів. Відкладення кристалів МУН можуть спричинити ушкодження та деформацію суглобів. Однак слід визнати, що лікування подагри полягає не лише в зниженні рівня СК. Важливе значення у запобіганні нападам подагри та поліпшенні загального стану пацієнта має також зміна способу життя, дієта та лікування супутніх захворювань.
Вплив на серцево-судинну (СС) систему та профіль безпеки
Фебуксостат широко вивчали щодо його впливу на СС систему та профіль безпеки (Khosravan et al., 2006). За даними КД, СС ефекти фебуксостату можна порівняти з дією алопуринолу. Фебуксостат не підвищує СС ризик порівняно з його аналогом. Крім того, він має сприятливий профіль безпеки в різних клінічних умовах. Повідомлень про побічні ефекти, пов’язані із застосуванням фебуксостату, загалом дуже мало.
Це свідчить про те, що пацієнти добре переносять вказаний препарат. Безпеку та переносимість фебуксостату підтверджено даними досліджень у хворих із супутніми захворюваннями, як-от гіпертонія або діабет. Отже, фебуксостат може бути препаратом вибору для лікування подагри у хворих із поширеними чинниками ризику СС захворювань (ССЗ) (White et al., 2018).
За даними дослідження W.B. White et al. (2018), фебуксостат та алопуринол мали зіставний ризик серйозних СС подій, що вказує на їх порівнянну СС безпеку. Частота загострень подагри істотно не відрізнялася між двома групами лікування. Результати дослідження свідчать про необхідність прийняття індивідуальних рішень щодо лікування подагри у хворих із супутніми ССЗ (Kimura et al., 2018).
Вплив на нирки та їх функцію
Як відомо, фебуксостат чинить потенційний нефропротекторний ефект, особливо у хворих із подагрою, що може допомогти запобігти розвитку захворювань нирок, пов’язаних із гіперурикемією. Однією з істотних переваг фебуксостату є його безпечне та ефективне застосування у хворих на подагру з хронічною хворобою нирок (ХХН). Лікування фебуксостатом забезпечує потенційну користь у запобіганні утворенню каменів у нирках, знижуючи рівень СК і не впливаючи на функцію нирок. Гіперурикемія є відомим чинником ризику розвитку каменів у нирках, а застосування фебуксостату для зниження рівня СК може зменшити цей ризик (Abdel-Wahab et al., 2023).
У рандомізованому подвійному сліпому контрольованому плацебо дослідженні асимптоматичної гіперурикемії вивчали ефективність фебуксостату в уповільненні прогресування ХХН. За даними дослідження, фебуксостат суттєво не вплинув на зниження швидкості клубочкової фільтрації у пацієнтів із ХХН 3-ї стадії та безсимптомною гіперурикемією в загальній групі. Проте в підгрупі осіб без протеїнурії та з нижчим сироватковим рівнем креатиніну він продемонстрував потенційну користь. Зокрема, у групі застосування фебуксостату було зафіксовано нижчу частоту розвитку подагричного артриту (ПА). Кінцеві результати дослідження продемонстрували, що фебуксостат суттєво не сповільнював прогресування ХХН у разі ХХН 3-ї стадії та безсимптомної гіперурикемії (Kimura et al., 2018; Nadwa et al., 2021).
Вплив фебуксостату на функцію нирок є сприятливим, проте важливо контролювати їх функціонування під час лікування, особливо в пацієнтів із захворюваннями цього органа. Регулярні тести функції нирок можуть допомогти оцінити безпеку та ефективність препарату за індивідуального підходу до лікування.
Вплив на функцію печінки
Дані спеціальних популяційних досліджень засвідчили, що фебуксостат без коригування дози можна призначати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю. У клінічній практиці він демонструє мінімальну гепатотоксичність, що робить його привабливою опцією для лікування пацієнтів із подагрою та захворюваннями печінки.
Препарат ефективно знижує рівень СК у пацієнтів із подагрою та захворюваннями печінки без шкоди для останньої. Така особливість відрізняє його від інших препаратів для лікування подагри, які можуть становити ризик для печінки (Khosravan et al., 2006).
Серцева недостатність, аортальний фіброз та запалення
За даними численних великих популяційних досліджень, високі рівні СК є незалежним предиктором смертності за гострої та хронічної серцевої недостатності (СН). Високі рівні СК у сироватці крові також асоціювалися з підвищеною частотою СН. Нові дані проведених досліджень свідчать, що кінцеві продукти метаболізму білків також беруть участь у патогенезі СН, що робить СК можливою терапевтичною мішенню (Kumrić et al., 2021).
Зменшення аортального фіброзу є одним із додаткових ефектів фебуксостату. Результати дослідження, проведеного M. Kondo et al. (2019) підтвердили, що фебуксостат може пригнічувати та/або зменшувати аортальний фіброз, завдяки його протизапальним властивостям. Це свідчить про те, що фебуксостат потенційно може чинити вплив на стан СС системи.
Одним із найбільш інтригуючих аспектів є потенційні протизапальні властивості фебуксостату при застосуванні в разі гіперурикемії. Запалення відіграє ключову роль у розвитку та прогресуванні таких станів, як атеросклероз, СН та інші серцеві захворювання (Kanbay et al., 2013).
Атеросклероз, для якого характерне накопичення бляшок в артеріях, є яскравим прикладом стану, де запалення є ключовим чинником (Bredemeier et al., 2018).
Так, за даними КД, протизапальні властивості фебуксостату допомагають пом’якшити запальні процеси, пов’язані з атеросклерозом. У такий спосіб застосування фебуксостату може сприяти стабілізації артеріальних бляшок і профілактиці серцево-судинних подій, як-от інфаркти, інсульти, СН. Як зазначають дослідники, СН – ще один критичний СС стан, який супроводжується хронічним запаленням (Grassi et al., 2014; Borghi et al., 2016).
У пацієнтів із гіперурикемією (із СН) завдяки протизапальному потенціалу фебуксостату вдалося збільшити можливості лікування запалення, що своєю чергою поліпшувало серцеву функцію та якість їх життя. Очікується, що майбутні КД забезпечать більш повне розуміння впливу фебуксостату на СС систему (Borghi et al., 2020).
Подагричний артрит (ПА) і вплив на мікробіоту кишечнику
Результати досліджень застосування фебуксостату продемонстрували зв’язок із кишковою мікробіотою та потенційний вплив на ПА. Зокрема, X. Lin et al. вивчали вплив препарату традиційної китайської медицини, який містить фебуксостат, на ПА і екосистему кишечнику пацієнтів. Використання фебуксостату, як частини препарату, було ефективним у полегшенні симптомів ПА, завдяки модуляції прозапальних цитокінів. Це свідчить про роль фебуксостату в лікуванні запалення, пов’язаного з подагрою.
Мікробіота кишечнику – це сукупність різноманітних мікроорганізмів травного тракту, які відіграють життєво важливу роль у регулюванні імунних реакцій і запалення (мікробіом кишечнику відіграє важливу роль у збільшенні ваги). Зміни у складі кишкової мікробіоти були пов’язані з різними запальними станами, зокрема з подагрою. Потенційний вплив фебуксостату на кишкову мікробіоту та його подальший вплив на ПА демонструє складну взаємодію між препаратом, екосистемою кишечнику та запаленням (Lin et al., 2020). Розуміння цих взаємозв’язків може свідчити про нові підходи до лікування ПА завдяки націлювання на склад кишкової мікробіоти та пов’язаних із нею запальних реакцій.
Ураження нирок і сигнально-регуляторні шляхи
B.A. Abdel-Wahab et al. (2023) вивчали захисні ефекти фебуксостату проти ураження нирок. За даними дослідження виявлено перехресні перешкоди між сигнально-регуляторними шляхами, залученими до пошкодження нирок, зокрема NLRP3/TLR4, Sirt‑1/NF-κB і TGF-β. Участь фебуксостату в модулюванні цих шляхів сприяє захисній дії проти запалення та ушкодження нирок (Elsisi et al., 2021; Kanji et al., 2015).
Націлюючись на численні шляхи, залучені до розвитку пошкодження та запалення нирок, фебуксостат може запропонувати багатогранний підхід до збереження функції нирок (Bove et al., 2017; Kim et al., 2017).
У дослідженні FREED оцінювали можливості фебуксостату для профілактики церебральних і СС подій у пацієнтів із гіперурикемією. До дослідження було залучено 1070 безсимптомних хворих літнього віку з гіперурикемією та чинниками ризику ССЗ. Усіх учасників розділили на дві групи, які приймали і не приймали фебуксостату.
Як зазначають дослідники, у групі застосування фебуксостату відносний ризик розвитку або посилення макроальбумінурії був на 56% нижчий, що свідчить про захисний ефект препарату. Однак ризики для інших наслідків із боку нирок були подібними в обох групах дослідження. У безсимптомних пацієнтів із гіперурикемією без подагри було встановлено, що лікування фебуксостатом знижує ризик розвитку або погіршення макроальбумінурії (Ziga-Smajic et al., 2020). Потенційне застосування фебуксостату для запобігання або послаблення ураження нирок має клінічне значення. Тож подальші дослідження захисної дії фебуксостату на нирки можуть бути корисними пацієнтам із ризиком розвитку ушкодження цього органа різними нефротоксичними речовинами.
Вплив на зменшення ознак синовіту
Синовіт – це запалення синовіальної оболонки, що вистилає суглоби. Характерною ознакою багатьох запальних артритів, зокрема ПА, скупченням випоту (рідини) в порожнині суглоба. Відкладення кристалів МУН у суглобах може зумовити запальну реакцію в синовіальній оболонці, що призводить до синовіту. Фебуксостат опосередковано пом’якшує запалення суглоба завдяки зниженню СК (Collison et al., 2017).
Результати виконаних КД продемонстрували потенційне зменшення синовіту на тлі терапії фебуксостатом у пацієнтів із подагрою. У деяких клінічних випадках пацієнти, які отримували лікування фебуксостатом, повідомляли про зменшення виразності болю, набряку та чутливості суглобів, що вказує на зменшення синовіту. Дані спостереження узгоджуються з тим, що зниження рівня СК може допомогти полегшити запальний тягар на синовіальну оболонку (Collison et al., 2017; Pйtrilli et al., 2007). Ефективність фебуксостату в зменшенні синовіту відіграє значну роль у лікуванні подагри. Вказаний препарат може доповнювати наявні методи лікування ПА, зокрема застосування нестероїдних протизапальних препаратів і колхіцину.
Такий підхід до комбінованої терапії може поліпшити контроль симптомів і загальні результати у пацієнтів із подагрою. Зменшення синовіту є особливо важливим на ранніх стадіях ПА. Якщо його не лікувати або лікувати неадекватно, він прогресуватиме до серйознішого ураження суглобів із розвитком хронічного запалення. Тобто здатність фебуксостату чинити вплив на пов’язаний зі СК розвиток синовіту відкриває потенціал для раннього втручання та запобігання прогресуванню захворювання.
Метаболічний синдром
Визначення метаболічного синдрому (МС), яке протягом останніх років неодноразово змінювалося, передбачає наявність у хворого таких чинників, як ожиріння, інсулінорезистентність та гіпертонія, що являють собою серйозну проблему для функціонування СС системи. За даними проведених досліджень, імовірно, завдяки протизапальній активності та впливу на окислювальний стрес фебуксостат може допомогти нормалізувати компоненти МС при гіперурикемії. Цей напрям досліджень є доволі перспективним для пацієнтів із ризиком розвитку ускладнень, пов’язаних із МС (Kelley et al., 2014; Yisireyili et al., 2017).
E.H. Nadwa et al. (2021) вивчали вплив фебуксостату та алопуринолу на зміни, пов’язані з МС на моделі щурів. Лікування як фебуксостатом, так і алопуринолом сприяло значному поліпшенню параметрів МС при гіперурикемії.
На тлі лікування фебуксостатом, порівняно з нелікованими щурами, спостерігалися зниження маси тіла, артеріального тиску, рівня глюкози та інсуліну і нормалізація показників ліпідного профілю, а також функції нирок і цілісності ендотелію. Фебуксостат був ефективнішим, ніж алопуринол, для нормалізації рівня глюкози натще, СК, а також активності антиоксидантних ферментів. Інгібітори ксантиноксидази, зокрема фебуксостат і алопуринол, пом’якшували ефекти, пов’язані з МС. Порівняно з алопуринолом, фебуксостат продемонстрував у цьому експерименті помірну перевагу щодо поліпшення параметрів МС (Nadwa et al., 2021).
Висновки
Фебуксостат є ефективним засобом уратзнижувальної терапії з низкою перспективних додаткових властивостей. Його вплив виходить далеко за межі подагри та гіперурикемії. Адже фебуксостат не тільки ефективно знижує рівень СК, сприяючи полегшенню симптомів подагри, а також забезпечує довгострокове її лікування. Додатковий до уратзнижувальної терапії потенціал фебуксостату сьогодні підтверджено даними КД – від модуляції запалення до нейропротекції. Також дослідники вивчають додатковий вплив фебуксостату на сироваткові цитокіни, аортальний фіброз, аутоімунне запалення, НЯК, ураження нирок, запалення легень, мікрочастинки, отримані з тромбоцитів, і адипонектин.
Майбутні напрями досліджень мають охопити персоналізовану медицину, комбіновану терапію та постійний довгостроковий моніторинг безпеки, що допоможе визначити багатогранний терапевтичний потенціал фебуксостату при гіперурикемії, зокрема подагрі.
Підготувала Ірина Климась
Список літератури знаходиться в редакції
Огляд підготовлено за підтримки компанії «Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я. Містить інформацію про лікарський засіб (інформацію про який також наведено в супутньому інфоблоці, див.).
PD-24-05-2024-Rx2-7.1 ч.1.
В усіх згадках у тексті йдеться про застосування будь-якого препарату фебуксостату виключно згідно з показаннями, як-от лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів (зокрема, за наявності тофусів та/або подагричного артриту на поточний час або в анамнезі), і не розглядається його використання поза межами показань. Інші ефекти фебуксостату на різні органи і їх системи згадуються як додаткові за показаннями до уратзнижувальної терапії
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 3 (94) 2024 р.