28 липня, 2024
Аналіз клінічних аспектів та сучасних рекомендацій щодо довготривалої профілактики C1-інгібітором при спадковому ангіоневротичному набряку
Спадковий ангіоневротичний набряк (САН) являє собою рідкісне генетичне захворювання, що характеризується рецидивуючими епізодами набряку підшкірних тканин, слизових оболонок та внутрішніх органів. Комплексний терапевтичний підхід до ведення пацієнтів із САН може включати не лише лікування гострих нападів за потребою, але й довготривалу профілактику (ДП). Метою такого всебічного лікування є максимальна «нормалізація» життя пацієнтів, що дозволяє їм повноцінно брати участь у професійній діяльності, навчанні, сімейному житті та дозвіллі.
САН зумовлюється або дефіцитом білка C1-інгібітора (C1INH) (САН типу I), або його дисфункцією (САН типу II) [1, 2]. Ендогенний C1INH виконує критичну функцію в регуляції шляхів комплементу та контакту, відіграє суттєву роль у процесах коагуляції та, за певних умов, впливає на фібринолітичний каскад [2, 3]. У пацієнтів із САН недостатність рівня та/або функціональної активності ендогенного C1INH призводить до надмірного утворення брадикініну, що є ключовим патофізіологічним механізмом рецидивуючих епізодів набряку [1, 4].
Клінічна картина САН характеризується болісними епізодами ангіоневротичного набряку (АНН), які можуть проявлятися у вигляді рецидивуючого набряку шкіри, періодичного абдомінального болю та, рідше, потенційно життєзагрозливого набряку гортані [5]. Важливо відзначити, що АНН при САН класифікується як неалергічний, оскільки його патогенез базується на брадикініновому механізмі, що принципово відрізняється від більш поширеного алергічного, гістамін-опосередкованого АНН.
За останнє десятиліття спостерігається значний прогрес у розробці та впровадженні нових методів лікування САН, які базуються на поглибленому розумінні патогенетичних механізмів захворювання. Ці інноваційні терапевтичні підходи стали методом вибору в клінічній практиці [8]. Одним з ключових напрямків терапії є пряма заміна дефіцитного C1INH за допомогою плазмового або рекомбінантного C1INH. Ця стратегія дозволяє впливати на множинні патогенетичні ланки САН [6, 9, 10]. Крім того, розроблено препарати, дія яких спрямована на інші компоненти патогенетичного каскаду САН, зокрема, на калікреїн або брадикінін плазми крові [7].
Окрім відповідних препаратів для лікування гострих нападів, існує консенсус щодо необхідності ДП для зниження ризику та запобігання майбутнім епізодам [12]. Таким чином, для багатьох пацієнтів комплексне лікування САН може включати в себе як препарати для надання допомоги на вимогу, так і ДП.
Таргетування шляху для ДП
У контексті ДП САН основними терапевтичними підходами є інгібування брадикініну та заміна C1-інгібітора. На даний момент для ДП САН не схвалено препаратів, що безпосередньо впливають на брадикінін, а ікатібант (антагоніст рецепторів брадикініну В2) застосовується лише для лікування гострих епізодів [14].
Натомість, C1-інгібітор як терапевтичний агент використовується в Європі понад чотири десятиліття [15], також і для внутрішньовенного введення, схвалений більше десяти років тому. Ефективність C1-інгібітора (в/в) для ДП була продемонстрована у 24-тижневому перехресному дослідженні (NCT01005888) за участю пацієнтів із САН, які мали ≥2 нападів на місяць [20]. Результати показали зниження частоти нападів приблизно на 50% при застосуванні C1-інгібітора (в/в) у дозі 1000 ОД кожні 3-4 дні порівняно з плацебо (12,7 проти 6,3 нападів на місяць; середня різниця в частоті нападів 6,47 нападів/місяць; 95% довірчий інтервал, 4,21-8,73; p<0,001).
Наступне відкрите дослідження, яке включало учасників оригінального 24-тижневого перехресного дослідження, продемонструвало ефективність C1-інгібітора (внутрішньовенно) протягом тривалішого періоду (медіана тривалості ∼35 тижнів, діапазон >24-72 тижні) [21]. У цьому довготривалому дослідженні спостерігалося зменшення кількості нападів САН на >90%, з медіани 3-х нападів на місяць при скринінгу до 0,19 нападів на місяць при застосуванні C1-інгібітора (в/в) для довготривалої профілактики. При цьому не було виявлено значущих проблем з безпекою, пов’язаних із цим лікуванням.
Дозування C1-інгібітора (в/в) може бути індивідуалізовано з урахуванням реакції пацієнта, з можливістю збільшення до 2500 ОД (не перевищуючи 100 ОД/кг) кожні 3 або 4 дні [17]. Це особливо актуально для пацієнтів, які відчувають проривні напади при застосуванні стандартної дози 1000 ОД. Важливо відзначити, що показання для ДП з використанням C1-інгібітора (в/в) були розширені, включаючи не лише дорослих, а й пацієнтів віком від 6 років [17, 18].
Рекомендації щодо ДП
Комплексний ефективний план лікування САН покликаний допомогти максимально нормалізувати життя пацієнта, щоб він міг повноцінно займатися роботою, навчанням, сім’єю та дозвіллям [13]. Хоча лікування на вимогу є ефективним, для багатьох пацієнтів воно може бути недостатнім. Наразі доступні нові методи лікування САН, схвалені для ДП (табл. 1), які, як очікується, змінять парадигму лікування в бік більш широкого застосування ДП, що дасть змогу зменшити кількість та інтенсивність нападів, а отже, покращити якість життя пацієнтів.
|
Таблиця 1. Специфічні для САН варіанти лікування, схвалені для ДП |
||
|
Терапія |
Шлях введення Показання FDA для ДП |
|
|
Замісна терапія C1INH |
||
|
C1INH [людський] |
в/в |
Рутинна профілактика нападів АНН у дорослих, підлітків та педіатричних пацієнтів (6 років і старше) із САН |
|
C1INH [людський] |
п/ш |
Рутинна профілактика для запобігання нападам САН у пацієнтів віком 6 років і старше (США) або підлітків і старше (ЄС) |
|
Інгібітори калікреїну плазми |
||
|
Ланаделумаб |
п/ш |
Профілактика для запобігання нападам САН у пацієнтів віком 12 років і старше |
|
Беротралстат |
перорально |
Профілактика для запобігання нападам САН у дорослих та педіатричних пацієнтів віком 12 років і старше |
|
Примітка: п/ш – підшкірно. |
||
Всесвітня алергологічна організація (World Allergy Organization, WAO) у співпраці з Європейською академією алергології та клінічної імунології (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) рекомендує, щоб усі пацієнти із САН регулярно проходили оцінку на предмет застосування ДП [11]. У нещодавно опублікованих рекомендаціях Асоціації спадкового ангіоневротичного набряку (Hereditary Angioedema Association, HAEA) зазначається, що рішення про застосування ДП не повинно ґрунтуватися на жорстких критеріях, а скоріше на індивідуальних потребах пацієнта [13]. Необхідно оцінити фактори, пов’язані з тягарем захворювання, а також якість життя пацієнта і його переваги в лікуванні [13, 45]. Ключові фактори прийняття рішення при розгляді ДП наведені в табл. 2.
|
Таблиця 2. Ключові фактори при розгляді та індивідуалізації ДП |
||
|
Клінічні аспекти захворювання |
Вплив на якість життя |
Фактори, пов’язані із системою |
|
· Загальний тягар захворювання/супутні захворювання · Частота нападів АНН · Попередні тяжкі, виснажливі або життєзагрозливі напади |
· Пропуски роботи чи навчання · Втручання в планування подій (наприклад, відпустки, сімейні заходи) · Нездатність виконувати повсякденні справи · Страх і тривога щодо майбутніх нападів |
· Доступ до невідкладної допомоги · Співвідношення ризику та користі та/або тягар доступних варіантів лікування САН |
Настанови WAO/EAACI та HAEA рекомендують C1-інгібітор як терапію першої лінії для ДП. Дозування та/або інтервал лікування ДП слід адаптувати, за необхідності, для мінімізації тягаря захворювання [13, 45].
Андрогени – варіант другої лінії терапії САН, який може застосовуватися в особливих випадках (наприклад, якщо рекомендовані препарати першої лінії недоступні або якщо пацієнт не бажає/не може застосовувати рекомендоване ін’єкційне лікування) [13]. Як зазначалося раніше, з розширенням застосування патогенетично орієнтованих методів лікування, зокрема C1-інгібітора, використання андрогенів для лікування САН суттєво зменшилося за останнє десятиліття [8]. Застосування андрогенів для ДП обмежується поганою переносимістю; крім того, ці препарати не рекомендуються дітям і протипоказані під час вагітності [45-47]. На відміну від «старих» препаратів для ДП, таких як андрогени, побічні ефекти яких обмежені дозою, новіші препарати не викликають значних занепокоєнь щодо безпеки, а найпоширенішими небажаними явищами є транзиторні місцеві реакції при застосуванні C1-інгібітора (п/ш) та місцеві реакції або запаморочення при застосуванні ланаделумабу [13].
Висновки
Оцінка потреби пацієнта в ДП є важливою частиною постійного діалогу між лікарями та пацієнтами, які живуть із САН, оскільки як фактори, пов’язані із захворюванням, так і вподобання пацієнта можуть змінюватися з часом. ДП може бути інструментальною частиною плану лікування САН, що дозволяє пацієнтам відчувати себе «нормалізованими», а отже, повністю залученими до роботи/навчання, сім’ї та дозвілля, а не обмеженими через відсутність контролю над захворюванням. C1-інгібітор, отриманий з плазми крові, є широко рекомендованим препаратом першої лінії для лікування САН, включаючи вагітних та/або жінок, які годують груддю, а також дітей віком від 6 років.
Реферативний огляд статті J. Anderson, N. Maina (2022). Reviewing clinical considerations and guideline recommendations of C1 inhibitor prophylaxis for hereditary angioedema. Clinical and translational allergy, 12 (1), e12092. https://doi.org/10.1002/clt2.12092
Підготувала Анна Сочнєва
Тематичний номер «Педіатрія» № 3 (74) 2024 р.