20 вересня, 2024

Статинотерапія у пацієнтів із захворюванням периферичних артерій

За матеріалами Конгресу судинних хірургів, флебологів та ангіологів України «Сухаревські читання» (16 травня 2024 року)

Захворювання периферичних артерій (ЗПА) – це ураження судин переважно нижніх кінцівок запального характеру. Незважаючи на значну поширеність ЗПА, негативний вплив патології на фізичну активність та якість життя пацієнтів, їй приділяють мало уваги. Недостатня обізнаність призвела до зменшення виявлення й відсутності необхідного якісного лікування ЗПА у світі та в Україні зокрема. Пропонуємо до Вашої уваги огляд доповідей щодо статинотерапії у пацієнтів із ЗПА, висвітлених у межах Конгресу судинних хірургів, флебологів та ангіологів України «Сухаревські читання», що відбувся цьогоріч у травні.

Ефективність статинів у пацієнтів із захворюванням периферичних артерій

Із доповіддю на тему «Статинотерапія у пацієнтів із захворюванням периферичних артерій» виступила Наталія Романівна Присяжна, к.мед.н., доцент кафедри хірургії та трансплантології Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика (м. Київ).

Спікер нагадала, що ЗПА є третьою основною причиною атеросклеротичної захворюваності після ішемічної хвороби серця та інсульту. Систематичний огляд 34 досліджень продемонстрував, що поширеність ЗПА становить ~5% у віці від 40 до 44 років та ~12% у віці від 70 до 74 років як серед чоловіків, так і жінок у країнах із високим рівнем доходу (Fowkes et al., 2013).

Відомо, що найчастішою причиною ЗПА є атеросклероз – хронічне захворювання, що характеризується відкладанням у стінці артерій ліпідів, запаленням та розростанням сполучної тканини з утворенням фіброзних бляшок, які звужують просвіт і порушують фізіологічну функцію уражених артерій, а це спричиняє порушення кровообігу. Атеросклероз являє собою системну патологію, що має різну клінічну маніфестацію залежно від ураження судинних басейнів. У разі пошкодження артерій брахіоцефального басейну наслідком може бути транзиторна ішемічна атака (ТІА) або ішемічний інсульт, коронарних артерій – стенокардія чи інфаркт міокарда. При залученні до процесу артерій нижніх кінцівок перебіг може бути безсимптомним, спостерігатися «переміжна кульгавість» або критична ішемія нижньої кінцівки.

ЗПА пов’язане із високим ризиком розвитку ішемічних подій. Ймовірність прогресування захворювання збільшується за наявності додаткових факторів ризику та коморбідної патології, як-от куріння, гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет. Своєю чергою це призводить до прогресування хвороби, а також підвищує серцево-судинну (СС) смертність та ризик великих ампутацій на 4‑27% (Hirsch et al., 2012).

Тому метою терапії пацієнтів із ЗПА є:

Збереження функціональності кінцівки.
Збільшення дистанції безбольової ходьби.
Зниження кардіоваскулярної захворюваності та смертності.

Цього можна досягти завдяки інтенсивній модифікації факторів ризику і застосуванню ефективного консервативного лікування (Нікульчиков та співавт., 2021).

У рекомендаціях провідних наукових спільнот зазначено, що зниження холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) є ключовою стратегією для запобігання розвитку СС-подій (AHA/ACC, 2018; ESC, 2021; CCS, 2021). Статини є основними препаратами, які застосовують для зниження ХС ЛПНЩ.

Проте, окрім прямого ефекту статинів на рівень ХС, у численних дослідженнях доведено, що вони на 12% знижують загальну смертність і на 38% – частоту виникнення нових випадків переміжної кульгавості. У разі тривалого застосування статинів, а саме понад року, спостерігається збільшення дистанції безбольової ходьби на 63% (Нікульчиков та співавт., 2021).

Згідно з рекомендаціями, для вторинної профілактики у пацієнтів із дуже високим ризиком необхідне зниження ХС ЛПНЩ на ≥50% від вихідного показника та досягнення цільового рівня <1,4 ммоль/л (1, А) (ESC/EAC, 2019).

До категорій дуже високого ризику відносять:

осіб із документованим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням (ССЗ), як-от перенесений інфаркт міокарда, стабільна стенокардія, реваскуляризація, інсульт, ТІА, ЗПА;
хворих на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу з ураженням органів-мішеней (з мікроальбумінурією, ретинопатією або невропатією) чи ≥3 факторами ризику (як-то вік, куріння, артеріальна гіпертензія, ожиріння, дисліпідемія), або ЦД 1-го типу тривалістю ˃20 років;
пацієнтів із виразною хронічною хворобою нирок (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв);
осіб із ≥10% ризику СС-смерті протягом 10 років за шкалою SCORE;
пацієнтів із родинною гіперхолестеринемією та додатковим великим фактором ризику.

Для пацієнтів з атеросклеротичним ССЗ, які перенесли другу СС-подію протягом двох років (не обов’язково в одному судинному басейні) на тлі приймання статинів у максимально переносимих дозах, може бути розглянуто цільовий рівень ХС ЛПНЩ <1 ммоль/л (2В).

Серед усіх представників статинів особливе місце в лікуванні дисліпідемій посідає розувастатин. Це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси‑3-метилглутарил-кофермент А на мевалонат, попередник ХС.

Основним місцем дії розувастатину є печінка. Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні її клітин, посилюючи захоплення й катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Таким чином зменшується загальна кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Ефективність та безпеку застосування розувастатину доведено в межах численних досліджень. У випробуванні STELLAR проводили порівняння гіперліпідемічної ефективності розувастатину та інших статинів упродовж шести тижнів терапії. Використання розувастатину в дозі 10 мг/добу забезпечувало досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ <2,6 ммоль/л у 82% пацієнтів порівняно із 74% тих, хто приймав аторвастатин по 20 мг/добу, та 66% учасників на симвастатині в дозі 40 мг/добу (Jones et al., 2004).

Можливість стабілізації атеросклеротичної бляшки на тлі активного лікування було доведено у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні METEOR за участю 984 пацієнтів із субклінічним атеросклерозом, які приймали 40 мг Крестору або плацебо впродовж двох років (Crouse et al., 2007). Також КРЕСТОР 40 мг сприяв регресу коронарної атеросклеротичної бляшки в 78% пацієнтів зі зменшенням площі атероми від 10,16 до 5,81 мм² за результатами дослідження ASTEROID, в якому використовували внутрішньосудинне ультразвукове дослідження (Nissen et al., 2006). Обидва дослідження свідчать про оптимальну переносимість розувастатину.

При застосуванні Крестору впродовж двох років доведено збільшується товщина фіброзної покришки та підвищується вміст колагену в атеросклеротичній бляшці, що було доведено в дослідженні ORION, де оцінювали стан атеросклеротичної бляшки в каротидній артерії за допомогою магнітно-резонансної томографії (Underhill et al., 2008). Це і є основною метою лікування, яке сприяє зниженню ризику атеротроботичних ускладнень.

Наталія Романівна зазначила, що Крестор – це оригінальний розувастатин виробництва компанії Astra Zeneca. Терапевтична дія лікарського засобу Крестор досягається протягом одного тижня від початку застосування лікарського засобу, при цьому 90% максимального ефекту спостерігається через 14 днів від початку його приймання. Максимальний ефект зазвичай досягається через чотири тижні та триває надалі.

У вже згаданому дослідженні STELLAR було показано, що Крестор у дозуванні 20 мг знижував рівень ХС ЛПНЩ більш ніж на 52% від вихідного рівня впродовж шести тижнів терапії (Jones et al., 2003).

При лікуванні дисліпідемій часто постає запитання: якому препарату слід віддавати перевагу: оригінальному чи генеричному? Адже вартість оригінального лікарського засобу зазвичай вища, ніж генеричного.

Оригінальний препарат відрізняється від генеричного насамперед біодоступністю – частиною дози препарату (у %), що досягла системного кровотоку після позасудинного введення. Дозволений відсоток відхилення в концентрації діючої речовини у плазмі крові генеричного препарату порівняно з оригінальним становить від -20 до +25%, тобто загальна похибка може досягати 45% (відповідно до Наказу МОЗ України «Про затвердження настанови «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності» від 12.01.2017). Отже, якщо генерик містить діючої речовини на 20% менше, ніж оригінальний препарат, ефективність неоригінального статину буде знижена, і досягти цільових рівнів буде неможливо. Якщо ж діючої речовини буде забагато – це може призвести до передозування препарату та підвищення ризику розвитку побічних ефектів (рисунок).

Рис. Дозволений відсоток відхилення в концентрації діючої речовини у плазмі крові генеричного препарату від показників оригінального
Адаптовано за: Наказ МОЗ України «Про затвердження настанови «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності» від 12.01.2017.

З метою вивчення впливу оригінальних і генеричних статинів на прогноз для хворого та витрати на лікування було проведено ретроспективний аналіз електронної бази даних Іспанського реєстру (Pйrez-Calahorra et al., 2017). Проаналізовано електронні медичні записи 13 244 пацієнтів із гіперхолестеринемією, які потребували вторинної профілактики СС-подій, за 5-річний період.

Згідно з результатами, у пацієнтів, які застосовували оригінальні статини, спостерігалося на 44% менше СС-подій порівняно з тими, хто приймав генеричні статини. Окрім того, в осіб, які приймали оригінальні статини, ймовірність смертності була нижчою на 62% (p=0,002). При цьому середні загальні витрати на охорону здоров’я на одного хворого були вищими на 1137 євро (р<0,001) для генеричних статинів (Pйrez-Calahorra et al., 2017).

Таким чином, отримані дані свідчать про відсутність тотожності між генеричним і оригінальним препаратами. Тому в лікуванні варто надавати перевагу саме оригінальному препарату розувастатину – Крестор.

Насамкінець Н.Р. Присяжна підсумувала, що пацієнти з атеросклеротичними ураженнями артерій різної локалізації, окрім хірургічного лікування, мають отримувати статини. Така терапія дозволить досягти рекомендованих цільових показників ліпідограми та, відповідно, зменшити прогресування атеросклеротичного процесу і знизити частоту СС-подій. Все це можливо завдяки застосуванню оригінального препарату розувастатину Крестор, який має доведену ефективність та безпеку. Вибір на користь оригінального статину поліпшує прогноз для пацієнта.

Особливості застосування статинів в осіб із супутніми ЗПА і ЦД

Андрій Володимирович Ратушнюк, к.мед.н., старший науковий співробітник відділу хірургії магістральних судин ДУ «Національний науковий центр хірургії та трансплантології НАМН України імені О.О. Шалімова» (м. Київ), виступив із доповіддю на тему «Статинотерапія у пацієнтів із захворюванням периферичних артерій і цукровим діабетом».

Як зазначив спікер, атеросклероз зустрічається у 80‑90% усіх випадків хронічних облітеруючих захворювань артерій нижніх кінцівок. За відсутності належного лікування даної патології ризик виникнення серйозних ішемічних подій вкрай високий. Адже, згідно з даними досліджень, кожен другий пацієнт помирає протягом 10 років від початку перших симптомів захворювання. Хронічна ішемія нижніх кінцівок може бути пов’язана з підвищеним ризиком гострих ішемічних подій як із боку нижніх кінцівок за подальшої необхідності великої ампутації, так і з погіршенням якості життя хворого через судинні катастрофи в інших артеріальних басейнах (як-от серце, головний мозок, нирки, артерії кишечника) та високим рівнем летальності (Колесник та співавт., 2021).

До факторів ризику хронічних облітеруючих захворювань артерій нижніх кінцівок відносяться:

куріння (втричі збільшує ймовірність розвитку ЗПА);
ЦД (у 2,4 раза);
артеріальна гіпертензія (у 2,5 рази);
наявність хронічного запального захворювання (удвічі);
чоловіча стать (у 1,5 рази).

ЦД тісно пов’язаний із ЗПА: коефіцієнти співвідношення коливаються від 1,9 до 4 у популяційних дослідженнях.

Ризики ускладнень при поєднанні цих захворювань подвоюються. Супутні атеросклеротичне ураження артерій нижніх кінцівок і ЦД є фактором ризику виникнення загрозливої ішемії кінцівок, що призводить до втрати кінцівки. Таким чином, ЦД збільшує ймовірність розвитку ЗПА у 2,5 рази. Більшість високих ампутацій нетравматичного ґенезу проводять у хворих на ЗПА та ЦД (Колесник та співавт., 2021).

Для облітеруючого атеросклерозу характерне мультифокальне ураження. Майже в 2/3 випадків у пацієнтів з атеросклеротичним ураженням артерій нижніх кінцівок пошкоджені й інші артеріальні басейни, зокрема коронарні, сонні, ниркові артерії тощо. Це несе загрозу не лише втрати кінцівки, але й інших фатальних подій: інфаркту міокарда, інфаркту мозку.

Згідно з рекомендаціями щодо лікування безсимптомних ЗПА нижніх кінцівок і переміжної кульгавості, а також всім пацієнтам із симптомами слід призначати високоінтенсивне лікування статинами з метою зниження подальшого ризику значних СС-подій, судинних ускладнень нижніх кінцівок і прогресування захворювання (1А) (ESVS, 2024).

Повільний розвиток атеросклеротичного процесу зумовлює формування колатералей та клінічної компенсації, проте порушення поверхні атеросклеротичної бляшки призводить до відриву фрагментів останньої та емболізації дистальних судин артеріального русла. Зруйнована поверхня є тромбогенною, може спричинити пристінковий чи тотальний тромбоз артерій, тобто критичні ішемічні події (ESVS, 2024).

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні ORION (2007) із МРТ-візуалізацією атеросклеротичної бляшки на початку та через 24 місяці лікування розувастатин (Крестор) продемонстрував переваги стабілізації поверхні атеросклеротичної бляшки. Як наслідок, через два роки терапії препаратом Крестор відзначалося зменшення ліпідного некротичного вмісту на 41,4% (р=0,005) (Underhill et al., 2008).

Пан Андрій зауважив, що на базі ННЦХТ НАМНУ ім. О.О. Шалімова було проведене дослідження порівняння ефективності аторвастатину та розувастатину в 32 пацієнтів зі стенозом сонної артерії понад 70%. Впродовж року до оперативного втручання лікування аторвастатином отримували 18 учасників, розувастатином (Крестор) – 14. Інтраопераційно було виявлено значно нижчу поширеність розривів бляшок, тромбів у просвіті (р=0,009), крововиливів у бляшки (р=0,030) у пацієнтів, які приймали Крестор, порівняно з аторвастатином (клінічний матеріал відділу хірургії магістральних судин ННЦХТ НАМНУ ім. О.О. Шалімова).

Згідно із даними кокранівської доказової бази, принаймні у чотирьох дослідженнях продемонстровано, що гіполіпідемічна терапія сприяє поліпшенню якості життя за рахунок збільшення загальної дистанції ходьби у хворих на ЗПА (Aung et al., 2007).Як зазначає спікер, це є ще одним важливим аспектом у лікуванні таких пацієнтів.

За рекомендаціями, статини залишаються терапією першої лінії для зниження рівня ХС ЛПНЩ в осіб із ЦД та дисліпідемією через їх ефективність у запобіганні розвитку СС-подій та зниженні СС-смертності без диференціації за статтю (ESC, 2023). Пацієнтам із ЦД та високим і дуже високим СС-ризиком показане приймання статинів високої інтенсивності (розувастатину й аторвастатину), оскільки вони знижують рівень ХС ЛПНЩ на 40‑63% і значно зменшують серйозні церебральні та коронарні ускладнення.

Статини безпечні та зазвичай добре переносяться. Суб’єктивні побічні явища (втома, міалгія, симптоми із боку нервової системи) спостерігаються частіше, ніж об’єктивні через ефект ноцебо. При цьому серед жінок несприятливі ефекти є поширенішими, ніж у чоловіків. У більшості випадків міопатія або рабдоміоліз пов’язані з дозою статинів, вищою за стандартну, або при комбінації з гемфіброзилом (Marx et al., 2023).

Дані досліджень свідчать про те, що 70‑90% пацієнтів, які повідомляли про непереносимість статинів, можуть приймати їх повторно без подальших ускладнень (Marx et al., 2023).

Крестор має більш прийнятне співвідношення користь/ризик порівняно з аторвастатином та симвастатином, оскільки метаболізується переважно через систему цитохрому CYP 2C9, що не передбачає медикаментозних взаємодій. Користь від застосування Крестору значно перевищує ризик ураження печінки та м’язової системи, оскільки розувастатин демонструє ефективніше зниження ХС ЛПНЩ порівняно з іншими статинами при подібному впливі на печінку (Brewer et al., 2003).

У дослідженні HOPE‑3 був показаний зіставний із плацебо ризик нових випадків ЦД на тлі приймання розувастатину (3,9 та 3,8% відповідно), який спостерігався у разі застосування високих доз розувастатину (Yusuf et al., 2016).

За наявними даними, у пацієнтів із ЦД 2-го типу та дисліпідемією розувастатин чинив більш сприятливий вплив на метаболічний профіль порівняно з аторвастатином (Werida et al., 2021). Це проявлялося достовірним зниженням рівня глікованого гемоглобіну в групі розувастатину порівняно із групою, що отримувала аторвастатин (на 9,13 vs 2,35%), ХС ЛПНЩ (на 22,23 vs 14,75%), тригліцеридів (на 13,56 vs 8,21%), загального ХС (на 16,10 vs 10,81%), С-реактивного білка (на 23,51 vs 18,96%) та збільшенням концентрації ХС ліпопротеїнів високої щільності на 2,5% порівняно з вихідним рівнем. Отже, ці статини є еквівалентними за своїми кардіопротекторними властивостями, але розувастатин ефективніший у поліпшенні ліпідного профілю та індексу атерогенності, а також у модуляції вмісту запальних біомаркерів у пацієнтів із ЦД 2-го типу та дисліпідемією.

Підсумовуючи свою доповідь, А.В. Ратушнюк підкреслив, що статини залишаються терапією першої лінії для зниження рівня ХС ЛПНЩ у пацієнтів із ЦД і дисліпідемією завдяки ефективності у запобіганні СС-подіям і зниженні смертності від ССЗ без відмінностей за статтю. Крестор у дозі 10 мг сприяє кращій порівняно з аторвастатином у дозі 20 мг стабілізації бляшки, оскільки демонструє більш швидке і потужне ущільнення фіброзної покришки атероми. Крім того, Крестор має доведений профіль безпеки – відсутні взаємодії з речовинами, які метаболізуються із залученням цитохрому CYP 3A4.

Підготувала Людмила Суржко

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (95) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (95) 2024 р.