20 вересня, 2024

Діагностика й лікування пацієнтів із гіперурикемією та високим серцево-судинним ризиком

Гіперурикемія (ГУ) є поширеним станом, що пов’язаний зі значною ймовірністю розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ). Протягом останніх десятиліть накопичено значну кількість даних, які свідчать про те, що підвищений рівень сечової кислоти (СК) у крові є незалежним фактором ризику серцево-судинних (СС) подій. C. Borghi et al. на основі консенсусу експертів розробили рекомендації щодо діагностики, лікування та профілактики ГУ з урахуванням її зв’язку із ССЗ. Представляємо до вашої уваги адаптований переклад цієї статті, опублікованої в Cardiology Journal (2024; 31 (1): 1‑14).

Поширеність ГУ

Визначення ГУ може значно варіювати залежно від обраного порогового значення. Традиційний показник СК на рівні >7,0 мг/дл (420 мкмоль/л) у чоловіків і >6,0 мг/дл (360 мкмоль/л) у жінок дає можливість встановити ГУ у 6,3% загальної популяції (7,3% у чоловіків; 2,8% у жінок). Проте при застосуванні нещодавно встановленого порогового значення СК на рівні 5,6 мг/дл (340 мкмоль/л) для обох статей рівень ГУ зростає до 28,2% (37,3% у чоловіків; 4,7% у жінок) (Maloberti et al., 2021).

У межах китайського епідеміологічного дослідження загальна поширеність ГУ становила 15,1%. Показник був більшим серед чоловіків, курців, осіб із вищим індексом маси тіла (ІМТ), низьким рівнем фізичної активності та наявністю неінфекційних хронічних захворювань. Також частота ГУ була вищою серед осіб, які споживали недостатньо овочів та надмірну кількість червоного м’яса й алкоголю. В логістичному регресійному аналізі молодий вік і достатня фізична активність діяли як захисні чинники проти ГУ, тоді як підвищений ІМТ був фактором ризику. Артеріальна гіпертензія (АГ) та дисліпідемія асоціювалися із підвищеним ризиком ГУ, тоді як цукровий діабет (ЦД) демонстрував негативний зв’язок (Piao et al., 2022).

За результатами Національного дослідження здоров’я та харчування США (NHANES), проведеного із 2007 по 2016 рр., поширеність ГУ становила 20,2% серед чоловіків і 20% серед жінок. Тобто одна із п’яти осіб, незалежно від статі, страждала на ГУ. Крім того, рівні СК, що перевищували 6,0 мг/дл (360 мкмоль/л), були зареєстровані у 32,3% пацієнтів загальної популяції (49,5% чоловіків і 16,4% жінок). Показники поширеності ГУ залишалися незмінними протягом усього періоду спостереження (Chen-Xu et al., 2019).

Поширеність ГУ значно зростає на тлі погіршення функції нирок. ГУ реєструється у 12,2% пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) >90 мл/хв та збільшується до 63,9% у разі ШКФ <15 мл/хв (Kumar et al., 2018).

Дослідники C.W. Tsai et al. (2017) підкреслили поширеність ГУ з-поміж пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН). Вони виявили, що підвищений рівень СК був тісно пов’язаний із виразнішим погіршенням функції нирок і більшою ймовірністю розвитку ниркової недостатності. Серед 739 пацієнтів учасники із початковим рівнем СК ≥6 мг/дл (360 мкмоль/л) зазнали більш значного зниження ШКФ порівняно із тими, у кого рівень СК був нижчим за 6 мг/дл (360 мкмоль/л). Після рандомізації хворих розділили на чотири групи залежно від рівнів СК: перша – нижчі ніж 6 мг/дл (360 мкмоль/л), друга – 6‑8 (360‑480 мкмоль/л), третя – 8‑10 (480‑600 мкмоль/л) та четверта – вищі ніж 10 мг/дл (≥ 600 мкмоль/л). У всіх трьох групах пацієнтів із ГУ мало місце суттєвіше зниження ШКФ протягом періоду спостереження. Вищі рівні СК корелювали із виразнішим зниженням ШКФ. При кожному підвищенні рівня СК на 1 мг/дл ризик розвитку ниркової недостатності зростав на 7% (Tsai et al., 2017).

Взаємозв’язок ГУ та ССЗ

Попри різні визначення та обмежені епідеміологічні дані, значення ГУ для ССЗ зростає. На жаль, порогові рівні ГУ та її кореляція із ССЗ досі чітко не визначені. Це ускладнює інтерпретацію даних та спричиняє суперечності в літературі. СК є кінцевим продуктом пуринового обміну. Сироваткова концентрація СК може збільшуватися внаслідок генетичних мутацій, що виникли в популяції мільйони років тому (Bannasch et al., 2008).

Регуляція рівня СК у крові відбувається за участю трьох основних механізмів, що включають утворення СК, ниркову екскрецію та всмоктування її в кишечнику. За нормальних умов організм підтримує рівновагу між утворенням та виведенням СК. Порушення цього балансу призводить до розвитку ГУ (Bobulescu et al., 2012). Рівні СК, що перевищують 7 мг/дл (420 мкмоль/л) у чоловіків і 6 мг/дл (360 мкмоль /л) у жінок, класифікуються як ГУ.

Останні наукові дослідження свідчать про те, що середні рівні СК у сироватці крові постійно зростають у різних популяціях, а наявність ГУ погіршує перебіг супутніх захворювань (Zhu et al., 2011; Chen-Xu et al., 2019). Відзначено, що частота ГУ підвищується з віком. Цей факт більш характерний для чоловіків порівняно з жінками у пременопаузі, що пояснюється впливом естрогену на виведення СК нирками (Zhu et al., 2011). Згідно з наявними даними, частота ГУ варіює від 6% серед здорових осіб до 14% серед хворих на артеріальну АГ та досягає 23% у пацієнтів із гострим (ГКС) і хронічним коронарним синдромом (ХКС) (Centola et al., 2020; Maloberti et al., 2021).

Показники ГУ й ризик ССЗ

У 2018 р. в європейські рекомендації з АГ визначення рівня СК увійшло як один із факторів ризику ССЗ, який слід враховувати для стратифікації ризику в пацієнтів (Williams et al., 2019; Mancia et al., 2024). Було показано, що СК може бути предиктором не лише загальної та пов’язаної із ССЗ смертності, але й інфаркту міокарда (ІМ), інсульту та серцевої недостатності (СН). Незважаючи на численні дослідження, що були присвячені цьому питанню, залишається важливим визначення конкретного рівня СК, за якого він стає фактором ризику ССЗ. Наявне порогове значення ГУ, таке як >6 мг/дл у жінок (360 мкмоль /л) та >7 мг/дл (420 мкмоль/л) у чоловіків, базується на точці насичення СК.

Однак попередні дані вказують на те, що несприятливі СС-ефекти можуть виникати навіть за нижчих рівнів СК (Borghi et al., 2021; Virdis et al., 2020). На основі консенсусу експертів для пацієнтів із підвищеним ризиком ССЗ був запропонований показник ГУ 5 мг/дл (300 мкмоль/л).

У дослідженні, в якому вивчали рівень СК та індекс маси лівого шлуночка як предиктори СС-смертності, спостерігалися значно нижчий рівень виживання серед осіб із гіпертрофією лівого шлуночка та підвищеним рівнем СК: >5,6 мг/дл (340 мкмоль/л) у чоловіків і >5,1 мг/дл (300 мкмоль/л) у жінок (Muiesan et al., 2023).

У випробуванні, присвяченому оцінці порогового рівня СК для прогнозування летальності серед осіб із ЦД, рівень СК ≥5,6 мг/дл (340 мкмоль/л) асоціювався із підвищеним ризиком загальної та СС-смерті. Хоча ризик летальних випадків із будь-якої причини підвищувався при СК ≥4,7 мг/дл (280 мкмоль/л), ця різниця не була статистично значущою після врахування всіх можливих факторів впливу (Masulli et al., 2022).

Результати дослідження зв’язку між рівнями СК і частотою летальних випадків в осіб віком ˃65 років показали, що у цієї вікової категорії хворих концентрація СК виявилася незалежним предиктором загальної та СС-смерті. Порогове значення СК 4,8 мг/дл (285 мкмоль/л) асоціювалося із підвищеним рівнем смертності. У пацієнтів ˃75 років спостерігалася крива залежність між рівнями СК та смертю, де ризик зростав за дуже високих і низьких рівнів СК (Ungar et al., 2022).

Загальна та серцево-судинна смертність

Багатофакторний регресійний аналіз у дослідженні URRAH продемонстрував незалежний зв’язок між рівнем СК і загальною та асоційованою із ССЗ смертністю. Так, показник СК у сироватці крові 4,7 мг/дл (280 мкмоль/л) корелював із загальною летальністю, тоді як СК 5,6 мг/дл (335 мкмоль/л) – смертю від ССЗ (Virdis et al., 2020).

Крім того, додатковий аналіз URRAH показав, що для всієї досліджуваної популяції рівень СК виявився предиктором як загальної смертності, так і від ССЗ, незалежно від вмісту тригліцеридів (ТГ). Прогнози смерті були достовірними як в осіб із нормальним показником ТГ, так і з гіпертригліцеридемією. Це свідчить про те, що СК може бути важливим предиктором загальної смертності та від ССЗ серед осіб із кардіометаболічним профілем без встановлених ССЗ, незалежно від рівня ТГ (Mengozzi et al., 2023).

Кореляція між рівнем СК і різними ССЗ

ГУ та СН

У регресійному аналізі рівень СК як стабільний показник виявився значущим предиктором як для гострої, так і для хронічної СН. Зокрема, рівень СК ˃5,34 мг/дл (320 мкмоль/л) був встановлений як прогностичний поріг для всіх випадків СН, тоді як СК ˃4,89 мг/дл (290 мкмоль/л) – для летальних випадків СН (Muiesan et al., 2021).

ГУ та ІМ

Багатофакторний регресійний аналіз, скоригований з урахуванням різних факторів, як-от вік, АГ, ЦД, ХХН, куріння, вживання алкоголю, ІМТ, гематокрит, холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та застосування діуретиків, виявив незалежний зв’язок між СК та фатальним ІМ у загальній популяції. У жінок ця кореляція виявилася ще виразнішою, тоді як у чоловіків – не була статистично значущою (Casiglia et al., 2020).

ГУ й цереброваскулярні події

За даними багатофакторного регресійного аналізу, мав місце незалежний зв’язок між рівнем СК та цереброваскулярними подіями. Були враховані усі фактори – вік, стать, АГ, ЦД, ХХН, куріння, вживання алкоголю, ІМТ, ЛПНЩ та використання діуретиків. Результати дослідження підтвердили, що СК є чітким індикатором ризику для цереброваскулярних подій, навіть після поправки на різні чинники, включно з АГ. Окрім того, результати показали, що порогове значення >4,79 мг/дл (285 мкмоль/л) являє собою надійний прогностичний пороговий показник для цереброваскулярних подій (Tikhonoff et al., 2022).

ГУ та ІХС

На жаль, точні патофізіологічні механізми, що зумовлюють підвищений ризик ішемічної хвороби серця (ІХС) у пацієнтів із більшим вмістом СК, досі невідомі. Було висловлене припущення, що ГУ спричиняє розвиток ендотеліальної дисфункції, окисні метаболічні процеси, адгезію та агрегацію тромбоцитів, що призводить до ІХС (Maloberti et al., 2021).

У кількох нових дослідженнях оцінювали потенційний зв’язок між ГУ та ризиком розвитку ІХС. У контрольованому проспективному випробуванні ALL-HEART 5721 пацієнта з ІХС рандомізували на дві групи: для отримання алопуринолу до 600 мг/добу (n=2853) та стандартного лікування (n=2868). Середній термін спостереження становив 4,8 року.

Науковці вивчали вплив призначеної терапії на СС-наслідки, як-от:

нефатальні інфаркти;
інсульти;
СС-смертність.

Дослідники також мали на меті оцінити економічну ефективність додавання алопуринолу до стандартної терапії, а також чи поліпшував алопуринол якість життя пацієнта, безпеку та переносимість введення алопуринолу особам з ІХС (за винятком тих, хто мав подагру в анамнезі). Основними критеріями включення були вік ˃60 років та наявність ІХС. Критеріями виключення були подагра в анамнезі, ШКФ ˂30 мл/хв, СН помірного та тяжкого ступеня, а також клінічно значуще захворювання печінки (Mackenzie et al., 2016).

Отримані результати продемонстрували відсутність різниці в частоті досягнення первинної кінцевої точки, а саме в 11% учасників групи алопуринолу і 11,3% – на стандартному лікуванні.

Крім того, не спостерігалося відмінностей між групами у вторинних результатах, зокрема щодо часу до виникнення подій, які включали нефатальний ІМ/інсульт, СС-смерть і від будь-яких причин, госпіталізацію через ГКС/СН/ССЗ та всі госпіталізації, коронарну реваскуляризацію. Загальна летальність пацієнтів у групі алопуринолу становила 10,1% порівняно із 10,6% за стандартного лікування.

Варто звернути увагу на деякі аспекти дослідження. По-перше, у групі алопуринолу досить високий відсоток (57,4%) пацієнтів припинили лікування під час дослідження. Хворі перестали приймати ліки (невідомо, коли саме), але їх продовжували оцінювати, що могло вплинути на результат. По-друге, середній вік учасників становив 72 роки, а медіана тривалості спостереження – 4,8 року. До кінця дослідження це була вже досить старша вікова група, в якій важко передбачити кінцеві ефекти.

Також пацієнти мали добре контрольовану АГ та метаболічні параметри; 90% з них приймали статини, а 87% – антиагреганти. Однак у дослідженні не вказано, які саме статини, антигіпертензивні препарати й дозування використовувалися та в яких групах. Відомо, що статини, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину мають ефект на оксидативний стрес, запалення судин. Як наслідок, це впливає на розвиток атеросклерозу та СС-ускладнень. Таким чином, важко визначити, чи були обидві групи хворих дійсно однорідними з точки зору базового рівня окислювального стресу в судинах.

Крім того, була відсутня інформація про рівень ЛПНЩ. До того ж ця група пацієнтів мала дуже низький вихідний рівень СК, а саме 5,7±1,3 мг/дл (340±80 мкмоль/л), який знизився до 3,02 мг/дл (180 мкмоль/л) через шість тижнів у групі алопуринолу, що є напрочуд малою концентрацією з огляду на поширеність ГУ в популяції. Особи, у котрих було діагностовано ймовірну ГУ, були виключені з дослідження. Отже, під спостереженням перебували пацієнти, які не мали ГУ. Таким чином, важко зробити висновки щодо лікування хворих на ГУ із високим ризиком підвищення рівня СК (Mackenzie et al., 2022).

У великому когортному дослідженні було виявлено, що в осіб із ГУ та ХКС після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) кількість серйозних СС-подій була вдвічі більшою порівняно з тими, хто не мав ГУ. Період спостереження тривав близько 910 днів. Науковці з’ясували, що ГУ була незалежно пов’язана із підвищеним ризиком серйозних СС-наслідків.

Подальший аналіз із врахуванням коригувань показав, що ГУ автономно асоціювалася із більшою ймовірністю госпіталізацій через СН, хоча значуще не корелювала зі смертністю від ССЗ та ІМ. Ці результати свідчать про те, що ГУ серед пацієнтів із ХКС після ЧКВ може служити прогностичним фактором для підвищеного ризику серйозних СС-подій, особливо щодо СН (Akashi et al., 2022).

Отримані дані узгоджуються з результатами раніше проведеного проспективного обсерваційного дослідження. Повідомлялося, що підвищений рівень СК був автономним предиктором як СС-подій, так і смертності від усіх причин у пацієнтів зі стенозом коронарної артерії щонайменше на 75%, що підтверджено коронарною ангіографією. Основний висновок свідчив про те, що більша концентрація СК позитивно корелювала із підвищеною частотою негативних наслідків у хворих (Okura et al., 2009).

ГУ та АГ

Численні дослідження демонструють тісний зв’язок між підвищеним ризиком АГ та більшим вмістом СК (Bombelli et al., 2014; Grayson et al., 2011). На додаток, давно підтверджено кореляцію ГУ із підвищеним СС-ризиком, що включає схильність до розвитку АГ. Епідеміологічні спостереження вказують на те, що цей зв’язок особливо виражений серед молодшої демографічної групи.

СК є потужним позаклітинним антиоксидантом, однак його внутрішньоклітинна наявність асоційована із прозапальними ефектами. Відомо, що тривалі періоди ГУ призводять до хронічної фази, що характеризується ураженням мікросудин. Вважається, що дане явище спричиняє розвиток стану, відомого як аферентна артеріолопатія. Це потенційно може призводити до стійкого підвищення АТ, який зрештою може стати резистентним до терапії, спрямованої на зниження рівня СК. Встановлення прямого причинно-наслідкового зв’язку між ГУ та АГ виявилося складним у наукових дослідженнях через безліч додаткових факторів.

Нині наявні результати досліджень, які підтверджують позитивний ефект уратзнижувальної терапії (УЗТ) на рівень АГ. У випробуванні PAMELA було показано, що зростання рівня СК на 1 мг/дл асоціювалося із помітним підвищенням імовірності розвитку АГ (Bombelli et al., 2014). Це підкреслює важливість регулярного моніторингу вмісту СК та проведення заходів для його контролю як можливої стратегії для запобігання виникненню АГ та зниження СС-ризику.

Моделі ризику

Попри те, що результати багатьох досліджень допомагають зрозуміти концепцію взаємозв’язку АГ та ССЗ, незалежна кореляція рівня СК із ССЗ залишається суперечливою. Сьогодні СК не включено як один із факторів ризику, що підвищує ризик ССЗ, ні до шкали для оцінки СС-ризику в осіб віком 40‑69 років (SCORE2), ні до останніх рекомендацій атеросклеротичних факторів ризику розвитку ССЗ відповідно до об’єднаного когортного рівняння для атеросклеротичних ССЗ (ASCVD-PCE) (Muszynski et al., 2023; Saito et al., 2021).

Y. Moshkovits et al. (2023) провели дослідження, щоб оцінити, як СК впливає на точність сучасних 10-річних моделей класифікації ризику ASCVD-PCE і SCORE2 в 19 769 осіб (69% чоловіків) віком 40‑79 років без ССЗ або ЦД. Пацієнти самостійно зверталися у профілактичні медичні заклади для проведення скринінгу. Первинними кінцевими точками були смерть, ГКС або інсульт, за винятком випадків, коли під час спостереження був діагностований метастатичний рак.

Протягом 6-річного періоду спостереження 8% пацієнтів досягли кінцевої точки. У багатоваріантній моделі як ASCVD-PCE, так і SCORE2 високий рівень СК незалежно корелював із кінцевою точкою дослідження. Коли до ASCVD-PCE або SCORE2 було додано високий показник СК, безперервний аналіз вказав на збільшення точності класифікації на 13%. Таким чином, оцінка рівня СК помітно підвищує точність моделей ASCVD-PCE і SCORE2, особливо серед осіб із нормальною масою тіла та низьким ризиком ССЗ (Moshkovits et al., 2023).

Останні дані додатково підтверджують важливість інтеграції СК в оцінку СС-ризику, особливо в субпопуляціях, де СС-прогноз лише частково вивчений та/або його важко оцінити точно. У багатовимірному аналізі було показано, що серед підлітків без ожиріння із псевдогіпертензією основним предиктором несприятливого гемодинамічного результату (підвищення центрального АТ після одного року немедикаментозного лікування) була саме зміна рівня СК. Клінічне значення висновку полягає в тому, що зміни значень СК служать розумним показником і є набагато доступнішими та легшими для контролю, ніж центральний моніторинг АТ (Obrycki et al., 2021).

Дорослі з діагностованим синдромом обструктивного апное сну (СОАС), становлять групу пацієнтів із високим СС-ризиком, у яких важко передбачити прогноз лікування. Основною причиною зазвичай є низька прихильність до специфічного лікування СОАС (як-от азальний безперервний позитивний тиск у дихальних шляхах). Знизити АТ у пацієнтів із СОАС можна за допомогою запровадження таких підходів, як:

модифікація способу життя;
зменшення маси тіла;
відмова від тютюнокуріння.

Однак сьогодні роль СОАС у розвитку та прогнозуванні ССЗ залишається незрозумілою (Mancia et al., 2024; McEvoy et al., 2016). Дані нещодавніх аналізів когорт СОАС, включно із пацієнтами після ІМ, свідчать про те, що вищий/нижчий рівень СК асоційований із клінічними результатами хворих (Kanbay et al., 2014). Це явище доповнює розуміння того, чому довгострокова безперервна терапія позитивним тиском у дихальних шляхах дає суперечливі клінічні ефекти, особливо з огляду на те, що симптоматичне лікування СОАС має мінімальний та недоведений вплив на СК (Chen et al., 2019).

ГУ та ХХН

Порушення функції нирок часто спричиняє підвищення рівня СК. Як наслідок, з’явився новий біомаркер, який визначається як співвідношення СК до креатиніну в сироватці крові (СК/Кр). Цей маркер вважається точнішим індикатором чистого утворення СК.

Численні дослідження показали суттєвий зв’язок між СК/Кр і низкою метаболічних розладів, різними кардіометаболічними факторами, а також смертністю (Wang et al., 2021). До KaiLuan увійшло 96378 пацієнтів, які не мали в анамнезі інсульту чи ІМ. Протягом періоду спостереження тривалістю близько 11 років у 6,55% осіб були зареєстровані нові випадки ССЗ. За результатами дослідження, особи у найвищому квартилі співвідношення СК/Кр мали найбільшу ймовірність розвитку ССЗ, ішемічного й геморагічного інсульту. Однак суттєвого зв’язку з ІМ виявлено не було. Крім того, зв’язок між підвищеним рівнем співвідношення СК/Кр і ССЗ був частково опосередкований декількома факторами, серед яких ТГ, ІМТ, загальний холестерин, С-реактивний білок, діастолічний артеріальний тиск і рівень глюкози натще (Wang et al., 2021).

Лікування ГУ і СС-наслідки

У всебічному аналізі 24 рекомендацій щодо ССЗ у переважній більшості було окреслено цільовий рівень для довгострокового контролю рівня СК 6,0 мг/дл (360 мкмоль/л). Однак важливо підкреслити, що визначення ГУ значно відрізняється у різних клінічних дослідженнях, що призводить до широкого діапазону інтерпретацій. Ця мінливість ускладнює підтримку послідовності та порівнянності епідеміологічних звітів.

Інгібітори ксантиноксидази (ІКО), зокрема алопуринол і фебуксостат, є рекомендованими засобами терапії для зниження рівня СК. Однак необхідні подальші дослідження, щоб повністю зрозуміти наслідки використання фебуксостату (White et al., 2018; Mackenzie et al., 2020).

Фебуксостат – потужний ІКО із потужнішим ефектом щодо зниження СК, ніж алопуринол у стандартних дозах. Він є альтернативою для пацієнтів із поганою відповіддю або переносимістю алопуринолу. Фебуксостат підходить для пацієнтів із ХХН І‑ІІІ стадій без коригування дози. Однак попередження Управління із контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) 2017 р. викликало занепокоєння щодо потенційного СС-ризику, пов’язаного з фебуксостатом (дослідження CARES). З іншого боку, результати випробування FAST, затвердженого Європейським агентством із лікарських засобів (EMA), не підтверджують цього факту. Науковці дійшли такого висновку незважаючи на те, що під час дослідження використовувалися вищі дози, на відміну від тих, які вивчалися у CARES (де за отриманими даними фебуксостат не поступався алопуринолу).

Т. Bardin і Р. Richette (2017) зазначили, що учасники дослідження CARES мали подагру на більш пізній стадії порівняно з тими, хто був залучений до FAST. Окрім того, всі пацієнти у CARES мали ССЗ в анамнезі, на відміну від лише 33,4% у FAST. В останньому у хворих на фебуксостаті не спостерігалося значного підвищення рівня смертності. Проте невеликий розмір вибірки, можливо, був недостатнім для всебічної оцінки ризику фебуксостату в пацієнтів із тяжкими ССЗ.

Було проведено аналіз 20 рандомізованих контрольованих випробувань, в яких вивчали дози фебуксостату в діапазоні від 10 до 240 мг, найчастіше 80 мг. Тривалість спостереження становила в середньому 69,7±81,5 тижнів. Серйозні СС-події було визначено у 35% досліджень, що демонструє різноманітність звітів щодо СС-наслідків. Загалом дані щодо СС-безпеки для фебуксостату виявилися обнадійливими. Однак необхідні додаткові клінічні випробування для точнішого підтвердження цього факту (Ghossan et al., 2023).

Стратегії терапії

Рекомендації C. Borghi et al. (2024), розроблені на основі консенсусу експертів, стосуються також лікування пацієнтів із підвищеним рівнем СК у сироватці крові. Запропонована стратегія терапії передбачає п’ять основних кроків.

Крок 1: оцінити рівень СК у крові та співвідношення СК до ШКФ

Експерти Європейського товариства кардіологів (ESC) та Європейського товариства гіпертензії (ESH) свідчать про необхідність вимірювати концентрацію СК у сироватці крові в межах скринінгу пацієнтів із захворюваннями серця або АГ (White et al., 2018). Рекомендація залишається незмінною: цільовий рівень СК має становити 6 мг/дл (360 мкмоль/л). Важливо регулярно контролювати рівень СК і стежити, щоб він підтримувався нижче цього значення. Однак доцільно розглядати цільовий показник СК ˂5 мг/дл (˂300 мкмоль/л) для осіб із підвищеним СС-ризиком, який включає принаймні два з наступних коморбідних захворювань:

АГ;
ЦД;
дисліпідемія;
нещодавно перенесений інсульт;
ІМ;
ХХН.

У пацієнтів із захворюваннями нирок рекомендовано проводити оцінку співвідношення СК до ШКФ. Даний показник може надати уявлення про те, наскільки добре нирки справляються з екскрецією СК. Це може допомогти стежити за функцією нирок і приймати обґрунтовані рішення щодо лікування прогресування патології нирок.

Крок 2: оцінити наявність супутніх захворювань та поточну фармакотерапію, припинити приймати ліки, які впливають на рівень СК

Необхідно визначити та запроваджувати відповідні підходи до лікування у пацієнтів із коморбідними станами та підвищеним рівнем СК. Важливо оцінити й одночасно коригувати фактори ризику підвищення СК та використання ліків, які опосередковано впливають на рівень СК. На рисунку схематично зображені найчастіші стани та захворювання, які можуть підвищувати рівень СК. Їх адекватна корекція може чинити позитивний вплив на рівень СК у сироватці крові (Borghi et al., 2015).

Рисунок. Супутні стани та захворювання, що можуть впливати на рівень СК у крові

Окрім того, на особливу увагу заслуговують лікарські засоби, які використовує конкретний пацієнт. Важливо провести оцінку потенційних переваг і недоліків приймання кожного препарату та модифікацію лікування, якщо це необхідно. Медикаменти, які потребують особливої уваги під час терапії ГУ, наведені в таблиці.

Таблиця. Препарати, що потребують особливої уваги при лікуванні ГУ
Препарат	Група	Потенційний механізм дії
Петльові, тіазидні та тіазидоподібні діуретики	Діуретики	Взаємодія з нирковими транспортерами уратів
Ацетилсаліцилова кислота у низьких дозах	НПЗП	Діє як обмінний субстрат для полегшення реабсорбції уратів
Ніацин (нікотинова кислота)	Вітаміни групи В	Зменшує екскрецію СК із сечею
Циклоспорин	Імунодепресанти	Збільшення проксимальної реабсорбції СК, зниження ШКФ внаслідок вазоконстрикції аферентних артеріол
Такролімус	Імунодепресанти	Невідомо
Леводопа	Протипаркінсонічні засоби	Невідомо
Етамбутол	Протитуберкульозні засоби	Зменшення фракційної екскреції СК
Піразинамід	Протитуберкульозні засоби	Викликає реабсорбцію уратів із боку просвіту в клітини канальців; взаємодіє із транспортером органічних аніонів людини 2 (OAT2) і OAT10
Цитотоксична хіміотерапія	Хіміотерапія	Масивне руйнування пухлинних клітин

Обов’язковим моментом для визначення найліпших можливих підходів для точної оцінки, своєчасної діагностики та лікування ГУ є формування міждисциплінарних груп. На додачу, дуже важливо:

сприяти активному дотриманню хворими встановлених рекомендацій;
підвищувати обізнаність пацієнтів щодо ГУ та пов’язаних із нею супутніх станів;
заохочувати пацієнтів до більш ретельного й точного моніторингу.

Крок 3: надати пацієнтам інформацію щодо захворювання, запропонувати шляхи модифікації способу життя, забезпечити дотримання ними тривалого лікування

Найбільш значущі зміни способу життя включають (Matsumura et al., 2015; Richette et al., 2016):

дотримання збалансованого режиму харчування із контрольованим споживанням пуриновмісних продуктів;
акцент на гідратації – забезпечення достатнього споживання води;
зменшення споживання алкоголю, зокрема пива та міцних напоїв;
підтримання оптимальної ваги за допомогою правильної дієти та фізичних вправ;
зменшення споживання цукру, зокрема кукурудзяного сиропу із високим вмістом фруктози, та солодкої їжі;
вибір нежирних джерел білка та помірне їх споживання;
додавання кави, молочних продуктів, вишні та аскорбінової кислоти до харчування.

Також необхідно розглянути можливість початку приймання алопуринолу по 100‑200 мг/добу. Далі дозу слід титрувати до 300‑600 мг/добу, щоб досягти цільових показників <6 мг/дл (360 мкмоль/л), за високого СС-ризику – менш ніж 5 мг/дл (300 мкмоль/л). В окремих випадках варто розглянути доцільність використання максимальної дози 900 мг/добу.

Крок 4: призначити інгібітори ксантиноксидази як препарати вибору для початку лікування, коригувати дозу для досягнення цільового рівня СК у крові

Алопуринол – представник ІКО, рекомендований як основний засіб для УЗТ. Початкова доза становить 100‑200 мг/добу для легких випадків, 300‑600 мг/добу – середньої тяжкості та 700‑900 мг/добу – для тяжких станів. Дозування препарату слід коригувати до досягнення цільового рівня СК. У разі прогресувальної ХХН доцільно розглянути дози до 100 мг/добу або призначати 100 мг через подовжені інтервали, наприклад, через день. Для пацієнтів, які перебувають на діалізі, рекомендовану дозу алопуринолу 300‑400 мг варто призначати відразу ж після діалізу та при цьому утримуватися від додаткових доз в інші дні (Richette et al., 2017).

Крок 5: досягти цільового показника СК, не припиняти лікування та контролювати рівень СК двічі на рік, призначити комбіновану терапію за потреби

Алопуринол

Лише 40% пацієнтів із ГУ успішно досягають цільового рівня СК за допомогою терапії алопуринолом. Якщо цього не відбувається, дозу препарату слід поступово збільшувати під контролем, досягаючи максимуму 900 мг. Однак таке підвищення дози слід проводити обережно, щоб уникнути побічних ефектів у пацієнтів із непереносимістю алопуринолу.

Алопуринол можна замінити на бензбромарон. У випадках прогресувальної ХХН доцільно розглянути можливість застосування комбінованої терапії бензбромароном та алопуринолом, за виключенням пацієнтів із ШКФ ˂30 мл/хв. Можна розглянути лікування іншим інгібітором ксантиноксидази, наприклад фебуксостатом.

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу

Точний механізм зниження СК під дією інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ‑2) залишається невизначеним, але більшість науковців припускають, що це відбувається через збільшення екскреції СК із сечею. Слід зазначити, що дослідження за участю здорових добровольців, які отримували лузеогліфлозин, продемонстрували зниження рівня СК вже після однієї дози. У пацієнтів із ЦД 2-го типу, які застосовували тофогліфлозин, сироватковий рівень СК досягав найнижчої точки через чотири тижні, після чого утримувалося плато.

Емпагліфлозин та лузеогліфлозин чинять найбільший вплив щодо зниження СК у крові серед флозинів. Деякі експерти пов’язують це з їх найвищою селективністю НЗКТГ‑2/НЗКТГ‑1 (Kochanowska et al., 2023).

Лезинурад

Лезинурад є пероральним селективним інгібітором ниркових транспортерів URAT1 і OAT4. Перешкоджання реабсорбції СК посилює ниркову екскрецію СК, що призводить до зниження рівня СК. Якщо пацієнтам не вдається досягти цільових показників, лезинурад у дозі 200 мг/добу можна поєднувати з ІКО. Така комбінація допомагає досягти терапевтичних цілей, посилює ефективність ІКО (порівняно з монотерапією) і дозволяє уникнути необхідності застосування максимальних доз ІКО.

Слід підкреслити, що використання лезинураду разом з алопуринолом є новим підходом до лікування ГУ серед дорослих, які страждають на подагру. Особливо це стосується випадків, коли не вдається досягти бажаних рівнів СК лише за допомогою лікування алопуринолом (крок 5). Після досягнення стійкого рівня СК дозу УЗТ варто підтримувати та контролювати рівень СК двічі на рік (Deek Pеrez-Ruiz et al., 2019; Dalbeth et al., 2019).

Питання для додаткового вивчення

Насамперед необхідно переглянути цільовий рівень СК, особливо на тлі нещодавніх даних дослідження URRAH, на основі яких було отримано нові розширені алгоритми для комплексної оцінки загального СС-ризику (Virdis et al., 2020). Це підкреслює потребу в постійному вдосконаленні підходів до лікування з метою досягнення найліпших результатів для пацієнтів.

Окрім того, наявність ХХН і потенційне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові вельми ускладнюють лікування ГУ. Враховуючи часте співіснування ХХН і ГУ, незамінним є індивідуальний підхід до ведення хворих. Особливу увагу слід приділяти вибору відповідної УЗТ та визначенню оптимальних доз для запобігання негативного впливу на функцію нирок. Систематичний моніторинг рівня креатиніну в крові й функції нирок стає обов’язковим у цьому контексті, оскільки збереження нормальної роботи нирок є пріоритетним.

Попри те, що широко визнаною є ефективність УЗТ для полегшення пов’язаних із безсимптомною ГУ симптомів, збільшується кількість доказів, які вказують на позитивний вплив УЗТ на можливі СС-наслідки. Незважаючи на відсутність очевидних клінічних симптомів, не слід недооцінювати потенційні переваги УЗТ для зниження ризику СС-подій.

Висновки

Підводячи підсумок, слід зазначити, що контроль ГУ потребує комплексної переоцінки цілей і методів терапії. Включення останніх показників СС-ризику, усунення труднощів, асоційованих із ХХН, та визнання потенційних СС-переваг УЗТ вказують на важливість прийняття рішень на підставі доказів у клінічній практиці. Для ефективного лікування ГУ необхідне запровадження мультидисциплінарного підходу з акцентом на навчанні пацієнтів, індивідуальних стратегіях терапії та постійному моніторингу.

Підготувала Ірина Климась

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (95) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (95) 2024 р.