20 вересня, 2024
Переваги комбінації бета-блокаторів та антагоністів кальцію у лікуванні артеріальної гіпертензії
Черська М.С.
На сьогодні серцево-судинні захворювання (ССЗ) є провідною причиною смертності як в Україні зокрема, так і в усьому світі. Артеріальна гіпертензія (АГ) – поширена патологія, що призводить до розвитку інсультів, інфарктів, серцевої недостатності (СН), ураження нирок та багатьох інших проблем зі здоров’ям. Саме тому існує нагальна потреба у систематизації підходів до антигіпертензивної терапії. Останнім часом у світі зростає частота застосування фіксованих комбінацій препаратів, які впливають на різні механізми патогенезу ССЗ. Це дозволяє поліпшити прихильність до лікування і значно зменшити його вартість. Бісопролол та амлодипін – широко використовувані антигіпертензивні засоби, які при поєднанні чинять адитивний вплив, оскільки мають різні та комплементарні механізми зниження артеріального тиску (АТ).
Фіксовані комбінації в терапії АГ – стратегія успіху контролю АТ
АГ нині являє собою глобальну проблему охорони здоров’я. Вдосконалення лікування АГ є однією з найважливіших задач, розв’язання якої дозволить суттєво зменшити кількість втрачених років життя та років життя із поправкою на інвалідність (Pаll et al., 2014; Zaman et al., 2023).
Сучасні методи фармакологічного лікування АГ передбачають застосування п’яти основних рівноцінних за ефективністю класів препаратів: β-блокаторів (ББ), блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), блокаторів кальцієвих каналів (БКК) та діуретиків (зокрема тіазидних та тіазидоподібних). Дослідження показують, що монотерапія не забезпечує достатнього контролю АТ у ∼75% пацієнтів, які потребують застосування комбінації ліків різних класів для досягнення цільового рівня АТ (Zaman et al., 2023). Більшість рекомендацій вказують на необхідність розпочинати лікування АГ саме із комбінації препаратів.
За тривалого лікування АГ важливо забезпечити належний комплаєнс пацієнтів. Режим приймання однієї таблетки є оптимальною стратегією, оскільки спрощує схему терапії та поліпшує прихильність до неї. Отже, для лікування АГ бажано призначати препарати, які являють собою комбінації фіксованих доз (КФД) діючих речовин.
Бісопролол (ББ) та амлодипін (БКК) часто використовують для монотерапії АГ. Ці препарати не лише мають різні механізми дії, але й доповнюють один одного у зниженні АТ, забезпечуючи синергічний ефект, що робить їх ідеальними для комбінованої терапії. Ефективність КФД бісопрололу та амлодипіну в пацієнтів з есенціальною гіпертензією добре відома (Hostalek et al., 2015).
Ефективність БКК амлодипіну щодо поліпшення прогнозу хворих
Пероральному дигідропіридиновому БКК амлодипіну притаманна пролонгована ефективність, зумовлена механізмом інгібування вольтаж-залежних кальцієвих каналів. Зменшення вмісту внутрішньоклітинного кальцію сприяє зниженню скорочувальної здатності непосмугованих м’язів судин, наслідком чого є розширення судин. Окрім того, амлодипін асоційований із поліпшенням функції ендотелію судин у пацієнтів з АГ (Ferrari et al., 2019). Схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) як амлодипіну бесилат у 1987 р., цей препарат став наріжним каменем у лікуванні АГ та пов’язаних із нею станів (Bulsara et al., 2024).
Період напіврозпаду амлодипіну становить від 30 до 50 год, що забезпечує зручність дозування один раз на добу, на відміну від альтернативних засобів коротшої дії. Амлодипін має сильну спорідненість із клітинними мембранами, модулюючи надходження кальцію шляхом інгібування окремих мембранних кальцієвих каналів. Фармакологічно кальцієві канали класифікуються на різні підтипи: ті, що активуються високою (L- і N-тип) та низькою напругою (Т-тип). Традиційні дигідропіридинові БКК, як-то ніфедипін і верапаміл, здебільшого блокують кальцієві канали L-типу. Своєю чергою нові БКК – амлодипін та ефонідипін – блокують канали N- і T-типу відповідно на додачу до каналів L-типу, що значно розширює їх біологічні властивості (Miyashita et al., 2010; Lee et al., 2023). Відомо, що канали L-типу діють як потужні вазодилататори, N-типу – зменшують вивільнення норадреналіну в закінченнях симпатичних нервів, а Т-типу – поліпшують мікроциркуляцію в нирках (Ge et al., 2009; Hayashi et al., 2011).
У рандомізованих дослідженнях показано, що амлодипін ефективніше знижує систолічний (САТ) і діастолічний АТ (ДАТ) у пацієнтів із легкою або помірною АГ порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами (Fares et al., 2016; Ferrari et al., 2019). Також він настільки ж ефективний, як хлорталідон, у зниженні середнього АТ в осіб віком від 50 років (ALLHAT Collaborative Research Group, 2002).
Варіабельність АТ протягом 24 год є значущим і незалежним фактором ризику ССЗ. Різні класи антигіпертензивних препаратів мають суттєві відмінності у впливі на варіабельність АТ упродовж 24 год. При комбінованій терапії схеми, що включали БКК, зокрема амлодипін, знижували варіабельність АТ ефективніше, ніж антигіпертензивні ліки інших класів (Zhang et al., 2011).
Ранкове підвищення АТ пов’язане з ризиком інсульту, який може бути знижений, якщо антигіпертензивні засоби приймати ввечері, а не вранці. Препарати тривалої дії, як-от амлодипін, є ефективними за ранкового підвищення АТ (Shi et al., 2017). Відповідно до рекомендацій, іАПФ, БРА, діуретики, ББ і БКК широко застосовуються у лікуванні АГ та її ускладнень, таких як інсульт й інфаркт міокарда (ІМ) (ESC/ESH, 2023).
На додаток, у численних дослідженнях продемонстровано переваги амлодипіну в межах профілактики інсульту й ІМ. Так, за результатами ASCOT-BPLA, у пацієнтів, які отримували амлодипін, мало місце значне зниження ризику інсульту (відносний ризик [ВР] 0,78; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,67‑0,90), загальної частоти серцево-судинних (СС) подій і фібриляції передсердь (ФП) порівняно з тими, хто приймав атенолол. Також амлодипін ефективніше знижував варіабельність АТ порівняно з атенололом. У висновках зазначено, що довгострокові переваги лікування на основі амлодипіну переважно опосередковувалися впливом на систолічний АТ (Dolan et al., 2009).
У рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) B. Dahlцf et al. (2005) аналізували ефективність схеми терапії на основі амлодипіну порівняно зі схемою на основі атенололу в осіб з АГ. Автори дійшли думки, що лікування на основі амлодипіну сприяло зниженню частоти фатального інсульту (ВР 0,90).
У випробуванні CAMELOT зниження АТ на 3‑5 мм рт. ст. у пацієнтів, які отримували лікування амлодипіном, супроводжувалося відносним зменшенням захворюваності на 31%, хоча початковий АТ був у межах норми (ВР 0,69; 95% ДІ 0,54‑0,88) (Nissen et al., 2004).
У дослідженні VALUE пацієнти з АГ, серед яких 46 і 20% мали в анамнезі ІХС та інсульт відповідно, були рандомізовані для лікування БРА (валсартан) або БКК (амлодипін). Середній термін спостереження становив 4,9 року. У хворих, які отримували валсартан, САТ був на 2,2 мм рт. ст. вищим, ніж у тих, хто приймав амлодипін. Окрім того, у пацієнтів на лікуванні БРА спостерігалася значно вища частота інсульту (на 91%) та ІМ (на 15%) порівняно із групою амлодипіну (Julius et al., 2004).
Згідно з рекомендаціями, БКК є першочерговою терапією для пацієнтів з ІХС зі стабільним перебігом окремо або в комбінації з ББ (ESC, 2016; AHA, 2013). У відкритому рандомізованому випробуванні за участю пацієнтів з АГ та цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу терапія амлодипіном асоціювалася зі значно більшим зменшенням товщини комплексу інтима-медіа порівняно із БРА (Wang et al., 2006).
У проспективному рандомізованому дослідженні амлодипін зменшував кількість госпіталізацій із приводу нестабільної стенокардії на 33% та коронарних реваскуляризацій – на 43%, незалежно від використання ББ, нітратів або гіполіпідемічної терапії (Pitt et al., 2000).
У настанові Американської діабетичної асоціації (ADA) 2023 р. БКК зазначені як терапія першої лінії для хворих на ЦД без альбумінурії. Відповідно до рекомендацій щодо лікування пацієнтів із ССЗ, розроблених на основі даної настанови, у пацієнтів без альбумінурії іАПФ та БРА не забезпечують кращого захисту СС-системи порівняно із БКК і діуретиками (ADA, 2024). Систематичний огляд та метааналіз показали, що ризик інсульту в осіб із ЦД, які отримували амлодипін, був нижчим порівняно із тими, хто отримував діуретики, ББ, α-блокатори, іАПФ або БРА (Jeffers et al., 2015). У проспективному аналізі було продемонстровано, що в пацієнтів із ЦД, які не відповідали належним чином на терапію амлодипіном у дозі 5 мг/добу, підвищення дози до 10 мг/добу сприяло клінічно та статистично значущому зниженню САТ і ДАТ (Jeffers et al., 2014).
Варто зазначити, що зниження АТ є ефективною стратегією профілактики СС-подій в осіб із помірно зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ). За наявними даними, пацієнти із нирковою дисфункцією, які отримували амлодипін, через чотири роки мали вищий середній показник ШКФ порівняно із тими, хто приймав хлорталідон (Rahman et al., 2012).
У ретроспективному аналізі хворих, які були включені до випробувань ASCOT і ALLHAT, САТ виявився стабільно нижчим у тих, кому був призначений амлодипін, порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами (хлорталідоном або лізиноприлом) незалежно від рівня ШКФ (Jeffers, Zhou, 2017). Окрім того, у дослідженнях, проведених в умовах реальної клінічної практики, терапія амлодипіном сприяла ефективнішому зниженню АТ при застосуванні нижчих доз (Jadhav et al., 2021). Амлодипін також рекомендований для зниження АТ у пацієнтів на гемодіалізі (Tepel et al., 2008).
Амлодипін не впливає на рівень електролітів, тому має переваги для літніх хворих, адже не потребує додаткового лабораторного моніторингу. У подвійному сліпому РКД із залученням пацієнтів віком від 60 років амлодипін знижував САТ значно ефективніше, ніж нікардипін, особливо у нічний період. Більшість хворих оцінили переносимість амлодипіну як хорошу або відмінну: 89,2% учасників ˃65 років та 87,2% осіб ˃75 років (Mounier-Vehier et al., 2002).
У відкритому РКД пацієнтів (28% з яких були віком від 75 років) рандомізували на групи для інтенсивного та стандартного лікування (досягнення цільового САТ ≤120 або ≤140 мм рт. ст.). У групі інтенсивної терапії з використанням амлодипіну спостерігалася менша кількість СС-подій, як-то ІМ, інші гострі коронарні синдроми, інсульт, СН або смерть від СС-причин (SPRINT Research Group, 2015). Ці результати сприяли оновленню рекомендацій для літніх осіб: досягати цільового АТ <130/80 мм рт. ст., якщо терапія переноситься без ускладнень.
Переваги ББ бісопрололу в різних клінічних ситуаціях
Відповідно до рекомендацій, ББ включені до п’яти основних класів антигіпертензивних препаратів (ESC/ESH, 2018). У загальному алгоритмі лікування їх слід призначати за наявності конкретних показань, наприклад СН, стенокардії, ІМ, ФП або молодим жінкам з АГ.
ББ першого та другого покоління, такі як пропранолол, атенолол і метопролол, значно знижують ризик інсульту, СН та СС-подій у пацієнтів з АГ порівняно із плацебо. ББ демонструють майже еквівалентну користь щодо запобігання серйозним СС-подіям порівняно з іншими препаратами для зниження АТ, за винятком менш ефективної профілактики інсульту.
ББ виявляють сприятливий ефект приблизно за 50 клінічних станів, зокрема ССЗ, що пов’язані та не пов’язані з АГ, а також інших судинних захворювань. У дослідженні OPTIMIZE-HF застосування ББ у високих дозах, як-то бісопролол, карведилол, метопролол та атенолол, у пацієнтів із СН зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка і частотою серцевих скорочень (ЧСС) ≥70 уд./хв асоціювалося зі значно нижчим ризиком смерті (Lam et al., 2018). Зокрема, підтверджено переваги бісопрололу за широкого спектра проявів СН і супутніх захворювань, як-от ІХС, ФП, стани після ІМ, неконтрольовані ЦД та АГ, порушення функції нирок (Foch et al., 2022; Chopra et al., 2023).
Підвищення ЧСС у стані спокою (>80 уд./хв) є поширеним за АГ, відображаючи зібльшену симпатичну активність. Прогресувальне зростання ЧСС у спокої супроводжується підвищенням ризику ФП, СН і смерті як у загальній популяції, так і в пацієнтів з АГ. Важливу роль у зменшенні симпатичної активності при СН відіграють селективні ББ, які сприяють зниженню ЧСС, усуваючи серцеве (шлуночкове та передсердне), судинне та реноваскулярне ремоделювання, що спостерігається при СН. Дані щодо користі ББ у зниженні ЧСС на тлі АГ обмежуються ретроспективним аналізом результатів РКД. Попри це очевидно, що в пацієнтів з АГ та підвищеною ЧСС наявний клінічний фенотип, за якого ББ є ефективними (Grassi et al., 2023).
Фіксована комбінація амлодипіну й бісопрололу: підтверджена користь у лікуванні АГ та коморбідностей
Використання лікарських засобів, що включають кілька компонентів, які впливають на різні механізми патогенезу ССЗ, є своєрідним компромісом між високою ефективністю комбінованої терапії і складністю її практичної реалізації (Roas et al., 2014). Застосування фіксованих комбінацій дозволяє зменшити кількість препаратів (таблеток) і значно підвищити прихильність до лікування, що в результаті не тільки підвищує якість життя хворих, але й може позитивно позначитися на прогнозі (Xie et al., 2014).
Згідно з даними літератури, бісопролол та амлодипін при поєднанні демонструють адитивну дію, оскільки мають різні й комплементарні механізми зниження АТ. Комбінацію цих препаратів, що чинить антигіпертензивний і антиішемічний ефекти, найчастіше призначають хворим на АГ та ІХС (Wang et al., 2015).
Вперше ефективність і безпеку фіксованої комбінації бісопрололу та амлодипіну було доведено S. Mehta et al. 2005 р. Подальший досвід її застосування був отриманий у низці інших досліджень (Shirure et al., 2012; Hostalek et al., 2017). Результати деяких досліджень наведено в таблиці.
|
Таблиця. Дослідження із доведеною ефективністю терапії комбінацією амлодипіну та бісопрололу |
||
|
Тип дослідження |
Групи лікування |
Підсумкові показники |
|
Проспективне неінтервенційне |
12 424 пацієнти віком ≥18 років з есенціальною гіпертензією, які раніше отримували комбінацію амлодипіну та бісопрололу у вільних дозах до переходу на терапію амлодипіном або бісопрололом |
Прихильність (вимірюється кількістю таблеток), зміна АТ, ЧСС |
|
Багатоцентрове рандомізоване порівняльне клінічне дослідження ІІІ фази (Gottwald-Hostalek et al., 2016) |
200 пацієнтів віком ≥18 років з есенціальною гіпертензією після неефективної монотерапії бісопрололом або амлодипіном. Усім хворим було призначено КФД бісопролол + амлодипін по 5/5 мг на початку дослідження. Пацієнти із контрольованим АТ на 6-му тижні продовжували лікування КФД бісопролол + амлодипін по 5/5 мг, тоді як особи із неконтрольованим АТ були рандомізовані для приймання КФД бісопролол + амлодипін по 5/10 або 10/5 мг |
Зміна САТ від вихідного рівня на 6, 12 і 18-му тижнях, ДАТ – на 6, 12 |
|
Проспективне рандомізоване |
367 пацієнтів із неконтрольованим АТ перейшли на лікування 5 мг бісопрололу + 5 мг амлодипіну після неефективної монотерапії 5 мг амлодипіну |
Зміна САТ і ДАТ від вихідного рівня через 4 та 8 тижнів, частки пацієнтів із контролем АТ через 4 і 8 тижнів, частоти й тяжкості побічних явищ |
|
Порівняльне дослідження із модельованим лікуванням COMBIPRESS (Foch et al., 2022) |
439 пацієнтів із неконтрольованим АТ після лікування 5 мг амлодипіну |
Зміна САТ і ДАТ від вихідного рівня через 8 тижнів |
Комбіноване лікування має низку переваг перед монотерапією:
- для досягнення терапевтичних цілей можна використовувати менші дози кожного препарату;
- нижчі дози ліків здатні зумовити меншу кількість побічних ефектів, поліпшуючи комплаєнс пацієнта;
- використання декількох препаратів із різними способами дії може бути ефективнішим у лікуванні багатофакторних захворювань, до яких належить АГ.
Дотримання режиму терапії – важливий момент, коли пацієнти мають самостійно приймати декілька ліків. Зі збільшенням кількості окремих препаратів комплаєнс хворих має тенденцію до зниження. Застосування КФД є ефективнішим за поєднання окремих препаратів, оскільки забезпечує приймання усі необхідних діючих речовин в одній зручній комбінації (таблетці).
У дослідженні за участю 740 пацієнтів оцінювали дотримання пацієнтами режиму терапії КФД бісопрололу та амлодипіну (Hostalek et al., 2017). Протягом шести місяців хорошу або відмінну прихильність до лікування було відзначено у 98% випадків. Лише у двох хворих через шість місяців було задокументовано дві побічні реакції, ймовірно, пов’язані з досліджуваним препаратом. Жодна із них не була визнана серйозною, й обидва пацієнти повністю одужали. Загалом КФД бісопрололу та амлодипіну добре переносилися. Такі результати чітко демонструють, що фіксовані форми препаратів забезпечують відмінну прихильність пацієнтів до терапії, тож можуть забезпечити кращий контроль АТ.
У дослідженні за участю 801 пацієнта з АГ 2-ї ст. було продемонстровано, що КФД бісопрололу та амлодипіну в дозуванні 5/5 мг достовірно знижувала як САТ, так і ДАТ (Rana, Patil, 2022). Так, показники АТ знижувалися вже з 1-го тижня лікування, а до 3‑4-го тижня досягалися цільові значення. Вихідний рівень САТ становив 171,7 мм рт. ст. та значно знизився – до 152,9; 142,1 і 134,3 мм рт. ст. наприкінці 1, 2 і 4-го тижнів терапії відповідно. Середній ДАТ на початку дослідження дорівнював 103,9 мм рт. ст. та знизився до 93,5; 88 і 83,4 мм рт. ст. наприкінці 1, 2 і 4-го тижнів лікування відповідно. Середня ЧСС на вихідному рівні становила 83,36 уд./хв та знизилася до 74,6 уд./хв наприкінці 4-го тижня терапії.
Відтак було доведено, що щоденне застосування комбінації амлодипіну й бісопрололу в дозі 5/5 мг є ефективним, безпечним і добре переноситься при лікуванні пацієнтів, які страждають на есенціальну гіпертензію 2-ї ст. Отримані дані демонструють переваги призначення КФД бісопрололу/амлодипіну з огляду на відмінну прихильність хворих до терапії та пов’язане із цим поліпшення контролю над раніше підвищеним АТ.
Висновки
Комбінація бісопрололу й амлодипіну є унікальною завдяки синергічному впливу цих лікарських засобів на СС-систему. Основними перевагами та властивостями цієї комбінації є:
- Комплексний контроль АТ: бісопролол знижує ЧСС і зменшує силу скорочення серця, що сприяє зниженню АТ, своєю чергою амлодипін зумовлює розширення артерій та поліпшує кровотік, що також знижує АТ.
- Зниження ризику СС-подій: комбінація препаратів дозволяє ефективніше контролювати АТ, що важливо для зменшення ймовірності ІМ, інсульту та інших ССЗ.
- Поліпшення переносимості лікування та зменшення побічних ефектів: оскільки обидва препарати діють через різні механізми, комбінація дозволяє використовувати нижчі дози кожного з них, що знижує ризик несприятливих явищ, як-от брадикардія (від бісопрололу) та набряки (від амлодипіну).
- Зручність для пацієнтів: використання комбінованого лікарського засобу поліпшує прихильність пацієнтів до терапії, оскільки зменшується кількість таблеток, які потрібно приймати щодня.
- Синергічний ефект: бісопролол і амлодипін доповнюють один одного. Бісопролол зменшує потребу серця в кисні, тоді як амлодипін поліпшує постачання кисню до серця шляхом розширення коронарних судин. Це особливо корисно для пацієнтів з ІХС.
На фармацевтичному ринку України наявна єдина фіксована комбінація бісопрололу й амлодипіну – препарат Алотендин (фармацевтичний завод «Егіс»), представлений у трьох різних дозуваннях (бісопролол/амлодипін 5/5, 10/5 і 5/10 мг). Комбінований препарат дозволяє підвищити антигіпертензивну й антиангінальну ефективність за рахунок комплементарного механізму дії двох активних речовин: вазоселективної дії БКК амлодипіну (знижує периферичний опір) і кардіоселективного ББ бісопрололу (зменшує серцевий викид).
Алотендин застосовують за таких клінічних умов:
- при АГ як монотерапія або у комбінації з іншими антигіпертензивними засобами;
- у разі хронічної стабільної стенокардії як монотерапія або у комбінації з іншими антиангінальними препаратами;
- як замісна терапія в пацієнтів, у яких АТ та/або хронічна стабільна стенокардія адекватно контролюється одночасним застосуванням амлодипіну й бісопрололу у тих самих дозуваннях.
Таким чином, застосування комбінації бісопрололу та амлодипіну (Алотендин) є ефективною стратегією для лікування АГ та інших ССЗ, що забезпечує оптимальний контроль АТ і поліпшує якість життя пацієнтів.
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (95) 2024 р.