18 жовтня, 2024
Рентгеноструктурне дослідження як метод визначення рівноцінності фармакологічних препаратів
Потаскалова В. С.
Хронічні захворювання потребують тривалого застосування лікарських засобів, що підвищує ризик розвитку небажаних реакцій. Сучасні препарати мають високий профіль безпеки, проте при застосуванні ліків із вузьким терапевтичним індексом зберігається значна ймовірність їх поганої переносимості. Пацієнти, які страждають на шизофренію, вимушені приймати такі препарати тривало і після підбору ефективної фармакотерапії часто стикаються із труднощами щодо довгострокового лікування через високу вартість брендових ліків. За умови відповідності генеричного лікарського засобу оригінальному із високим ступенем біоеквівалентності, хворий має можливість поліпшити фармакоенономічний аспект лікування зі збереженням отриманого результату, що підвищує прихильність до терапії.
Актуальність питання
Значну роль у розвитку шизофренії відводять дофамінергічній теорії виникнення захворювання [1, 2]. Лікарські засоби – антагоністи дофамінових рецепторів (від галоперидолу та хлорпромазину до атипових нейролептиків клозапіну, кветіапіну, оланзапіну, рисперидону тощо), мають інгібувати гіперактивність дофамінергічної передачі. Типові нейролептики, синтезовані в 50-х рр. минулого сторіччя, і досі використовують для лікування гострих психотичних станів. Окрім тяжких небажаних ефектів, на тлі приймання типових нейролептиків раніше часто розвивався злоякісний нейролептичний синдром, що могло загрожувати життю пацієнта [3].
Основні клінічні прояви (соціальна ізоляція та уникаюча поведінка) погіршують комплаєнс пацієнтів із шизофренією. Додатково погана переносимість лікарських засобів призводить до припинення терапії.
Із появою атипових нейролептиків пацієнти з шизофренією та біполярним афективним розладом І типу отримали можливість поліпшити якість життя та досягти соціалізації. Вчені продовжували пошук молекули, яка б мала селективний вплив на дофамінові рецептори, а отже, володіла б кращою переносимістю [4, 5].
Частковий агонізм дофамінових рецепторів 2-го типу знижує дофамінергічну гіперактивність, та відбувається неповна блокада дофамінових рецепторів. Такими властивостями володіє молекула арипіпразолу – нейролептика третього покоління. Препарат має низький ризик розвитку таких побічних явищ, як гіперпролактинемія, гіперглікемія, екстрапірамідні порушення, збільшення маси тіла та подовження інтервалу QT [6].
Високий профіль безпеки арипіпразолу продемонстровано в межах клінічних досліджень. Проте є суттєва складність для пацієнтів із шизофренією, які вимушені лікуватися тривало оригінальним брендовим препаратом, що, відповідно, має високу вартість. Як наслідок, неспроможність купувати дорогий лікарський засіб знижує прихильність до терапії та унеможливлює отримання стійкого клінічного ефекту. Своєю чергою оригінальний препарат має перевірені в межах клінічних досліджень параметри фармакокінетики, небажані реакції та міжлікарські взаємодії, зазначені в інструкції, що надає впевненості лікареві щодо очікуваних результатів. Саме проведення багатоцентрових клінічних досліджень зумовлює високу вартість оригінального лікарського засобу.
На фармринку країни у великій кількості наявні препарати-дженерики, ціна яких інколи в декілька разів нижча за таку оригінальних ліків. Розглянемо, в чому різниця, крім вартості, та як обрати ефективний та безпечний, доступний за ціною лікарський засіб із лінійки препаратів різних виробників.
Оригінальний лікарський засіб належить компанії, яка є розробником діючої речовини та провела його вивчення на всіх стадіях клінічних досліджень, після чого отримала патент. Він має обмежений термін, після завершення якого інша фармацевтична компанія може придбати ліцензію на випуск подібного препарату. Різниця між оригінальним лікарським засобом та дженериком полягає у тому, що генеричний препарат має подібну або схожу хімічну формулу, а склад додаткових речовин – інший. Також є обов’язкові умови для дженерика: його лікарська форма має зовні відрізнятися від оригінального препарату. Наприклад, якщо оригінальний препарат – таблетка круглої форми білого кольору із кислотостійкою оболонкою, дженерик повинен мати інші форму й колір, навіть може випускатися у капсулах або будь-якій іншій лікарські формі.
Генеричні лікарські засоби не потребують проведення всіх стадій клінічного дослідження. Обов’язковим є визначення біоеквівалентності дженерика, коли порівнюють параметр фармакокінетики – біодоступність (кількість препарату, яка потрапляє у кровоток за будь-якого способу введення, крім внутрішньосудинного). Чим вища біоеквівалентність, тим більш наближена концентрація дженерика у плазмі крові до оригінального препарату. Своєю чергою інші параметри фармакокінетики (ступінь зв’язування із білками плазми крові, об’єм розподілу, кліренс тощо) не визначаються і можуть різнитися через наявність допоміжних речовин [7].
Отже, використання інших допоміжних речовин може спричинити зміну фармакокінетики генеричного лікарського засобу, що впливає на очікуваний результат. Вартість дженерика залежить від якості відтворення хімічної формули та допоміжних компонентів – чим більша відповідність структури й технологічного процесу, тим вища якість препарату, що, звичайно, відображається на вартості для споживача.
Фармацевти продовжують досліджувати різні комбінації складу допоміжних речовин лікарських форм дженериків, намагаючись максимально наблизити ефект до оригінального препарату. Це дозволить отримувати ефективну й безпечну фармакотерапію лікарськими засобами із вузьким терапевтичним індексом.
Було проведене дослідження, мета якого – визначити подібність генеричного лікарського засобу Арілентал фармацевтичної компанії Farmlyga (Литовська Республіка) та оригінального препарату Абіліфай фармацевтичної компанії Bristol Myers Squibb (США).
Матеріали й методи дослідження
Одним із методів вивчення подібності лікарських засобів є рентгеноструктурний аналіз. За його допомогою у проведеному дослідженні визначали фазовий склад на тлі отриманих дифрактограм зі зразків оригінального препарату Абіліфай (5 мг) та генеричного лікарського засобу Арілентал (10 мг), діючою речовиною яких є арипіпразол. Було використано дифрактометр моделі «Siemens D500» [8].
Аналіз отриманих результатів
Поняття «фазовий склад», або «кристалічна фаза» визначає просторово однорідний, рівноважний стан речовини, що характеризується елементним складом і структурою. Рентгеноструктурне дослідження дозволяє визначити структурну характеристику складових елементів твердих лікарських форм, тобто таблеток, драже, капсул тощо.
Рентгеноструктурне дослідження, або рентгенівська дифрактометрія базується на здатності рентгенівських променів відбиватися від атомів у кристалічній решітці матеріалу: виникають дифракційні відображення, кожне з яких характеризується певною міжплощинною відстанню та інтенсивністю. Мінімальні зміни в атомній решітці кристалу речовини можна виявити за допомогою рентгенівських променів, що неможливо при застосуванні інших методів.
Отже, на основі дифракції рентгеноструктурний аналіз дає можливість порівняти препарати між собою: встановити точні кристалічну структуру й хімічну формулу речовини, щільність і молекулярну вагу, конфігурацію молекул та симетрію, відокремити модифікації, властиві для даної речовини, тобто рівноцінність та рівнозначність дженерика до оригінального препарату.
Під час виробництва фармацевтичного препарату, в результаті з’єднання хімічних елементів між собою, утворюється багато складних речовин. Ці речовини мають різні властивості. Їх відмінність визначається і хімічним складом, і розташуванням атомів (структурою).
Таким чином, препарати з однаковою хімічною назвою, але від різних виробників можуть мати різний хімічний склад та набір компонентів. Це впливає на клінічну ефективність і безпеку тривалого використання ліків, а також комплаєнс пацієнтів.
Аналіз отриманих дифрактограм показав, що зразки таблеток Абіліфай та Арілентал мають три кристалічні фази: арипіпразол, лактози моногідрат і целюлозу мікрокристалічну (рис. 1).
Рис. 1. Результати рентгеноструктурного кількісного фазового аналізу за Рітвельтом арипіпразолу в препаратах Абіліфай та Арілентал
На рентгенограмах досліджені лікарські засоби показані червоним кольором. Обчислені графіки чорним та синім кольором демонструють різницю між препаратами та розрахованою рентгенограмою. Ряди вертикальних штрихів показують брегівське положення ліній досліджуваних фаз. Допоміжні речовини (крохмаль, кремнію діоксид колоїдний) не дають дифракційних піків, вони є аморфними [8].
При проведенні аналізу отриманих зразків обох препаратів не виявлено розбіжностей за зареєстрованими піками на графіках (рис. 2).
Рис. 2. Результати кількісного фазового аналізу препаратів Абіліфай та Арілентал
При порівнянні отриманих рентгенограм було визначено, що таблетки препаратів Абіліфай та Арілентал мають ідентичні кристалічні фази, а саме арипіпразол, лактози моногідрат і целюлозу мікрокристалічну. Таким чином, отримані результати вказують на максимальну подібність хімічної формули та структурного складу Аріленталу до Абіліфаю, що забезпечує рівноцінну терапевтичну ефективність генеричного й оригінального лікарських засобів.
Висновки
Генеричний препарат Арілентал (Farmlyga) ідентичний оригінальному лікарського засобу Абіліфай (Bristol Myers Squibb) за молекулою арипіпразол та основними допоміжними компонентами, як-от лактози моногідрат і целюлоза мікрокристалічна. Це забезпечує очікуваний фармакологічний ефект при застосуванні дженерика Арілентал.
За допомогою рентгеноструктурного дослідження доведено рівноцінність Аріленталу до оригінального препарату, на відміну від інших арипіпразолів:
- ідентичність хімічної формули, що забезпечує однакові клінічні властивості;
- ідентичний склад компонентів, що визначає однакові характеристики безпеки;
- ідентичність технології виробництва, що визначає подібно високу якість препаратів.
Доступна вартість Аріленталу за максимальної відповідності структури до оригінального препарату дає змогу досягти високої ефективності, безпеки та комплаєнсу лікування.
Список літератури знаходиться в редакції
Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 3 (70) 2024 р.