31 жовтня, 2024
Сучасні стратегії діагностики та лікування гіперплазії ендометрія: від молекулярних механізмів до персоніфікованої терапії
Гіперплазія ендометрія (ГЕ) є поширеним гінекологічним захворюванням, що характеризується надмірною проліферацією ендометріальної тканини. Ця патологія найчастіше вражає жінок пізнього репродуктивного та пременопаузального віку й може призводити до аномальних маткових кровотеч і підвищеного ризику розвитку раку ендометрія.
У рамках пленуму ГО «Асоціація акушерів-гінекологів України» та науково-практичної конференції з міжнародною участю «Акушерство, гінекологія, репродуктологія: сьогодення та перспективи», що відбулися 3-4 жовтня в м. Ужгороді, завідувач кафедри акушерства і гінекології Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук, професор Валентин Олександрович Потапов представив доповідь «Ефективні стратегії лікування гіперплазії ендометрія без атипії: від теорії до практики», у якій акцентував увагу на ролі агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) у лікуванні резистентних форм ГЕ.
Ключові слова: гіперплазія ендометрія, атипія, агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону, прогестагени, молекулярні маркери, протеїн Ki‑67, гозерелін, Золадекс.
ГЕ є однією з найпоширеніших патологій ендометрія і залишається актуальною проблемою сучасної гінекології. На особливу увагу ця патологія заслуговує у жінок пременопаузального та пізнього репродуктивного віку, оскільки саме ця вікова група є найбільш вразливою. Епідеміологічні дослідження, проведені в різних містах України (Київ, Полтава, Дніпро), показали, що близько 70% усіх випадків ГЕ припадає саме на цю вікову категорію (Громова О.Л., 2021).
Сучасна класифікація ГЕ, яка є загальноприйнятою у світовій практиці, розділяє патологію на два основні типи: гіперплазію без атипії та атипову ГЕ (ВООЗ, 2014). Цей поділ має ключове значення для визначення тактики лікування та прогнозу захворювання. ГЕ без атипії є доброякісним процесом і підлягає консервативному лікуванню. Атипова ГЕ являє собою більш серйозну патологію через високий ризик малігнізації, який перевищує 50%. Згідно із сучасними клінічними протоколами, основним методом лікування атипової ГЕ є гістеректомія (МОЗ, 2021).
Препаратами першої лінії терапії ГЕ без атипії є прогестагени (МОЗ, 2021). Механізм їх дії полягає у врівноваженні мітогенної дії естрогенів на ендометрій. Дослідження ефективності прогестагенів у лікуванні ГЕ без атипії показало позитивний результат у 83% пацієнток після 6‑місячного курсу терапії. Проте у 17% жінок ефект був відсутній, що вказує на необхідність пошуку альтернативних методів лікування та індивідуалізації терапевтичних підходів.
Молекулярні механізми резистентності до прогестагенової терапії
Механізм дії прогестагенів на ендометрій є складним і багатофакторним. Прогестерон дифундує через клітинну мембрану, досягає ядра, де зв’язується з ядерними рецепторами прогестерону (Татарчук Т.Ф., 2003). Активований комплекс «рецептор – прогестерон» через низку месенджерів взаємодіє з прогестерон-залежними генами на ДНК, ініціюючи їх експресію (Lv M., 2022).
Ефекти прогестерону на ендометрій включають вплив на проліферацію, апоптоз, диференціювання клітин, ангіогенез та екстрацелюлярний матрикс. Прогестерон активує міжклітинні зв’язувальні білки, такі як E-кадгерин та b-катенін, впливаючи як на епітеліальні клітини, так і на строму ендометрія.
Ключовим механізмом дії прогестагенів у контексті лікування ГЕ є їхня здатність стимулювати диференціювання клітин ендометрія. На відміну від попередніх уявлень про те, що прогестерон просто блокує естрогенні рецептори, сучасні дослідження показують, що основна функція прогестагенів полягає в ініціації диференціювання клітин через активацію специфічних генів-супресорів та протоонкогенів (Татарчук Т.Ф., 2003). Важливо зазначити, що повністю диференційовані клітини втрачають здатність до проліферації, що є ключовим фактором у контролі гіперпластичних процесів.
Резистентність до прогестагенової терапії може бути зумовлена різними факторами на молекулярному рівні. Одним із ключових аспектів є експресія рецепторів прогестерону. Результати досліджень свідчать, що у випадках резистентності до терапії часто спостерігається низька експресія рецепторів прогестерону як у залозах, так і в стромі ендометрія. Це призводить до неефективності терапії, незалежно від тривалості прийому препаратів.
Виділяють кілька механізмів, які можуть спричиняти прогестерон-резистентну форму ГЕ (Lv M., 2022):
- дисбаланс підтипів рецепторів прогестерону;
- епігенетична модифікація рецепторів прогестерону;
- аберантна експресія корегуляторів рецепторів прогестерону;
- посттрансляційна модифікація рецепторів.
Ці молекулярні механізми можуть призводити до порушення взаємодії прогестерону з його рецепторами або до неадекватної активації прогестерон-залежних генів, що в результаті знижує ефективність терапії.
Роль агоністів ГнРГ у подоланні резистентності до прогестагенової терапії при ГЕ
Сучасні клінічні протоколи лікування ГЕ рекомендують проведення контрольної біопсії через 6-12 міс після початку терапії прогестагенами. У випадку відсутності ефекту після 6 міс лікування рекомендовано його продовження ще протягом 6 міс із подальшою оцінкою результатів. Якщо після 12 міс терапії її позитивний ефект відсутній, протокол передбачає розгляд питання про тотальну гістеректомію (МОЗ, 2021).
Однак сучасні дослідження та клінічний досвід вказують на необхідність перегляду цього підходу. Зокрема, пропонується враховувати, що персистенція або рецидив ГЕ після 6 міс терапії прогестагенами часто пов’язані із прогестерон-резистентними формами захворювання. У таких випадках продовження прийому прогестагенів до 12 міс може бути недоцільним, оскільки ймовірність досягнення позитивного ефекту залишається низькою (Хасхачих Д.А., 2020).
Альтернативним підходом, який набуває все більшого визнання в міжнародній науковій спільноті, є застосування агоністів ГнРГ, зокрема гозереліну, у пацієнток із персистенцією ГЕ після 6 міс стандартної терапії (Хасхачих Д.А., 2022). Цей підхід базується на розумінні молекулярних механізмів резистентності до прогестагенів та потенційних переваг агоністів ГнРГ у її подоланні.
Ефективність агоністів ГнРГ у лікуванні прогестерон-резистентних форм ГЕ зумовлена їхньою здатністю значно знижувати проліферативну активність ендометрія через пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової осі. Це призводить до зниження рівнів прогестерону та естрогенів, які є ключовими стимуляторами проліферації ендометрія.
Ключовим маркером проліферативної активності клітин є протеїн Ki‑67, який експресується під час активних фаз клітинного циклу. Імуногістохімічні дослідження з використанням моноклональних антитіл до Ki‑67 дозволяють оцінити відсоток проліферуючих клітин у тканині ендометрія. Порівняльний аналіз ефективності прогестагенів та гозереліну показав, що останній здатен знижувати експресію Ki‑67 на 64,2%, натомість як прогестагени – лише на 26,5%. Це свідчить про майже вдвічі вищу ефективність гозереліну у пригніченні проліферації клітин ендометрія.
Механізм дії гозереліну полягає у блокуванні гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової осі, що веде до значного зниження рівня естрогенів та прогестерону. Це, у свою чергу, пригнічує проліферацію стовбурових клітин та клітин-попередників ендометрія. На відміну від прогестагенів, які діють переважно через стимуляцію диференціювання клітин, гозерелін блокує центральний механізм клітинної проліферації. Важливо зазначити, що гозерелін не призводить до повного блокування синтезу естрогенів в організмі, але значно обмежує кількість естроген-рецепторних комплексів. Це створює умови, за яких сигнал для активації генів, відповідальних за проліферацію клітин, стає недостатнім (Татарчук Т.Ф., 2003).
Клінічні дослідження показали, що застосування гозереліну протягом 6 міс після неефективної терапії прогестагенами знижує частоту персистенції ГЕ з 17 до 6,3% (Громова О.Л., 2021). Це підтверджує високу ефективність гозереліну в лікуванні прогестерон-резистентних форм ГЕ. Крім того, гозерелін демонструє високу ефективність у лікуванні ендометріозу та профілактиці рецидивів лейоміоми матки після міомектомії.
На сучасному вітчизняному фармацевтичному ринку гозерелін представлений препаратом Золадекс у двох дозуваннях – 3,6 мг та 10,8 мг. Препарат вирізняється унікальною формою випуску у вигляді біодеградуючої капсули, що забезпечує пролонговане вивільнення активної речовини. Форма випуску Золадексу у вигляді шприца-аплікатора із захисним механізмом SafeSystem™ Syringe гарантує безпечне та зручне введення. Така інноваційна форма випуску та система введення Золадексу спрямовані на збільшення зручності застосування препарату як для медичного персоналу, так і для пацієнтів, що може сприяти кращій прихильності до терапії та, як наслідок, вищій її ефективності в лікуванні доброякісних гінекологічних новоутворень.
Отже, сучасна тактика лікування ГЕ та інших проліферативних захворювань ендометрія вимагає індивідуалізованого підходу, заснованого на молекулярно-біологічних характеристиках ендометріальної тканини. Визначення експресії рецепторів прогестерону та маркерів проліферації дозволяє оптимізувати вибір терапевтичної стратегії й підвищити її ефективність. Застосування гозереліну (Золадекс) у випадках резистентності до прогестагенів відкриває нові можливості в лікуванні складних форм ГЕ.
Підготувала Олена Речмедіна
Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 4 (60) 2024 р.