27 березня, 2015

Двухлетний опыт использования телмизартана у пациентов с заболеваниями почек

Ведущими причинами развития хронической почечной недостаточности (ХПН) являются диабетическая нефропатия и гипертензия. Общим патогенетическим фактором названных заболеваний является гиперактивность симпатической системы. Последняя приводит к вазоконстрикции второй капиллярной сети в нефроне и развитию гиперфильтрации. Длительный спазм капилляров провоцирует тканевую гипоксию и, как результат, развитие склероза.

Непосредственную роль в формировании нарушений функции почек и нефросклероза принимает ангиотензин-II. Для уменьшения образования последнего давно и успешно применяют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Установлено, что эти препараты замедляют развитие ХПН и увеличивают додиализный период.

С появлением блокаторов рецепторов ангиотензина-II первого типа (БРАII1) окрылись новые возможности в ренопротекции и ремоделировании почечных сосудов. Результаты рандомизированных многоцентровых исследований по применению БРАII1 свидетельствуют о несомненных преимуществах этой группы в сравнении с ингибиторами АПФ (RENAAL, IDNT, IRMA 2). Содержание АПФ в ткани почек значительно выше, чем в периферической крови, поэтому для получения ренопротекторного эффекта требуется доза ингибиторов АПФ, значительно превышающая необходимую для гипотензивного эффекта. В частности, для эналаприла ренопротекторная доза составляет 1-2 мг на 1 кг массы тела, а гипотензивная — 0,2 мг/кг. Вторым неоспоримым преимуществом БРА является дополнительный клинический эффект, возникающий при взаимодействии ангиотензина с оставшимися открытыми рецепторами второго типа.

Последняя разработка среди препаратов группы БРАII1 — телмизартан. Препарат поступил на мировой рынок 3 года назад, но официально используется в Украине с 2002 года.

На рынке Украины телмизартан представлен компанией Boehringer Ingelheim GmbH под торговой маркой Микардис^®. Несомненными преимуществами препарата в сравнении с другими БРАII1 являются: самый длительный период полувыведения, составляющий 24 часа, профиль безопасности, сравнимый с плацебо (AMAD). Длительное время полувыведения обеспечивает надежный контроль артериального давления (АД), что особенно актуально в утренние часы, когда риск осложнений максимальный.

После перорального приема телмизартан всасывается в течение 30-60 минут независимо от потребляемой пищи.

В настоящее время Микардис^® предложен в четвертой фазе клинических испытаний для целого ряда проектов в органопротекции (The Protection Programme — Programme of Research to Show Telmisartan End-organ Protection), в том числе почек.

Наше внимание препарат привлек по следующим причинам. Первая причина — он принадлежит к БРАII1, известных своей эффективностью в ренопротекции за счет снижения артериального давления, раскрытия второй капиллярной сети в нефроне и наличия антипролиферативного эффекта. Вторая причина — Микардис^® обеспечивает надежный контроль артериального давления в утренние часы, когда у пациентов с заболеваниями почек из-за гиперактивности симпатической системы отмечаются эпизоды гипертензии (нондиперы). И третья — частота возникновения побочных эффектов Микардиса^® практически не отличается от плацебо.

Материалы и методы

В течение двух лет нами проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование, в котором участвовали 24 больных с функциональными нарушениями функции почек (19 пациентов) и ХПН І-ІІ степени (5 больных). Снижение функции почек произошло у 17 человек на фоне гипертонической болезни с преимущественным поражением почек, сердца и почек и у 7 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа. Транзиторное нарушение функции почек характеризовалось повышением креатинина до 0,14±0,01 ммоль/л, мочевины 8,4±1,18 ммоль/л, среднее артериальное давление 159±11/102±8 мм рт. ст., среднединамическое давление 121±9. Стойкое нарушение функции почек документировалось у пациентов при развитии ХПН. При этом уровень креатинина составлял 0,2±0,12 ммоль/л, мочевины 16±2,4 ммоль/л, среднее артериальное давление 169±12/104±9 мм рт. ст., среднединамическое давление 125±10 мм рт. ст.

Дозу телмизартана подбирали индивидуально в течение месяца, начиная с 40 мг до способной корригировать артериальное давление до нормальных величин. У больных с протеинурией, составляющей в среднем 0,3±0,1 г/сут (n=11), титрование дозы проводилось до максимально переносимой, не вызывающей гипотензии. Основанием для такой тактики лечения явилось два фактора. Во-первых, белок в моче рассматривается как нефротоксин, поэтому требует ликвидации независимо от его уровня в моче. Во-вторых, известным является факт о прямой зависимости ренопротекторного эффекта ингибиторов АПФ от используемой дозы. Поэтому в какой-то мере можно было ожидать аналогичной тенденции при использовании БРАII1.

Результаты и их обсуждение

Средняя доза телмизартана у больных с функциональными нарушениями почек составила в среднем 80 мг, для пациентов с протеинурией 40+80 мг, наличием ХПН 80+80 мг. У одной пациентки с функциональной острой почечной недостаточностью суточная доза телмизартана составляла 80+80+80 мг в сутки. Снижение дозы у этой пациентки приводило к уменьшению диуреза, в этой связи длительность использования 240 мг телмизартана составила 3 месяца.

Результаты проведенных исследований представлены в таблице.

Приведенные в таблице данные, свидетельствуют о высокой эффективности телмизартана в снижении артериального давления у больных с функциональными нарушениями функций почек и ХПН І-ІІ степени. Выявлены достоверные отличия показателей систолического, диастолического и среднединамического давления, в снижении частоты сердечных сокращений уже через 2 недели после назначения препарата. Коррекция артериального давления имела стойкий эффект и сохранялась в течение всего периода наблюдения у 22 больных (92%). Гипотензивное действие телмизартана было ожидаемо, так как декларировалось производителем препарата.

Второй достигнутый клинический эффект — гипопротеинурический. Через полгода протеинурия снизилась с 0,3±0,1 до 0,2±0,1 г/сутки, а через год применения наблюдалась лишь у двух больных (18%) и не превышала 50 мг в сутки. Снижение и ликвидация протеинурии свидетельствовали об улучшении реабсорбции белка и снижении гиперфильтрации, то есть клинически был подтвержден эффект «раскрытия» второй капиллярной сети в нефронах.

Снижение протеинурии являлось не только маркером улучшения микроциркуляции, но и показателем улучшения функции почек. У пациентов с исходными транзиторными нарушениями функций почек наблюдалось стойкое восстановление показателей креатинина и мочевины. У пациентов с ХПН имела место тенденция к стабилизации показателей азотовыделительной функции почек.

Интересно, что у пациентов с транзиторными нарушениями функций почек ликвидировались признаки умеренной анемии: средний уровень гемоглобина повысился с 104±5 до 122±5 г/л. Этот результат может косвенно свидетельствовать о восстановлении эритропоэтинсинтезирующей функции почек. Последнее нивелирует данные о побочном эффекте БРА в виде развития анемии.

Оценивая побочные эффекты при использовании телмизартана, следует отметить развитие эффекта первой дозы (гипотензия) и кашля соответственно по одному пациенту (по 4%). В первом случае медленное титрование дозы позволило не отменять препарат. Кашель хорошо купировался одномесячным приемом фенюльса (подход, аналогичный при использовании ингибиторов АПФ).

Индивидуальный анализ подбора дозы препарата свидетельствует, что для достижения гипотензивного эффекта использование высоких доз телмизартана не требуется. В большинстве случаев было достаточно 40-80 мг препарата. Для развития гипопротеинурического эффекта более эффективными были большие дозы препарата. У 4 пациентов (16%) в процессе лечения отмечалось снижение гипотензивного эффекта телмизартана, что потребовало дополнительного назначения других препаратов. Замена телмизартана в течение одного месяца на другой представитель БРАII1 позволило восстановить чувствительность к телмизартану. Анализ анамнеза заболевания свидетельствовал, что подобная реакция отмечалась у пациентов при приеме других БРАII1. Это позволяет констатировать, что формирование привыкания к телмизартану носило не препаратоспецифический характер, а видоспецифичный по отношению ко всем БРАII1 эффект. 2 пациента (8%) выбыли из двухлетнего исследования ввиду низкой эффективности телмизартана в достижении гипотензивного эффекта.

Выводы

Телмизартан является эффективным препаратом для лечения гипертонической болезни с преимущественным поражением сердца, сердца и почек и диабетической нефропатии с сопутствующим нарушением функций почек и микропротеинурией.
Телмизартан проявляет дозозависимый гипотензивный, антипротеинурический и ренопротекторный эффект.
Телмизартан имеет великолепный профиль переносимости, практически полное отсутствие побочных реакций и низкую частоту развития привыкания. Влияние препарата на социальные показатели жизни пациентов требует дальнейшего наблюдения.
Телмизартан способствует ликвидации проявлений ренальной анемии за счет восстановления функциональных параметров почек.