27 березня, 2015

Современная стратегия лечения нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда

Автори:

Подготовил Дмитрий Решотько, г. Киев

5 февраля 2003 года в Главном военном клиническом госпитале состоялась научно-практическая конференция, посвященная современному состоянию лечения острых коронарных синдромов. Конференция прошла при поддержке компании «Авентис Фарма», на ней прозвучали доклады ведущих отечественных специалистов в области интенсивной кардиологии. Вниманию присутствующих были представлены последние рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению острых каронарных синдромов (ОКС) со стойкой элевацией сегмента ST. Программа конференции была построена таким образом, что последовательно освещала все аспекты терапии ОКС, которые мы и представляем вашему вниманию.

Валентин Александрович Шумаков С докладом «Современные программы лечения острого коронарного синдрома» выступил доктор медицинских наук, профессор Института кардиологии АМН Украины им. Н. Д. Стражеско Валентин Александрович Шумаков. Он обратил внимание на несоответствие украинской и международной статистики уровней заболеваемости и смертности от ИБС. Так, в США заболеваемость острым инфарктом миокарда (ОИМ) составляет 440 на 100 тыс. населения, в Украине — только 115. Смертность от ОИМ в Украине — 19 на 100 тыс. населения, в то время как в Англии этот показатель — 127, в Швеции — 154. Такое положение объясняется недостаточной выявляемостью острой ИБС во всех регионах Украины. Поэтому ранняя диагностика ОКС и их своевременное грамотное лечение имеют первостепенное значение для снижения смертности от ОИМ и ИБС в целом. Кроме того, финансовые средства для лечения этих больных планируются, исходя из имеющихся заниженных статистических данных.

В. А. Шумаков коротко осветил основные этапы патогенеза ОКС. Не вдаваясь в подробности, напомним, что основными последствиями разрыва атеросклеротической бляшки являются выделение тканевого фактора, образование тромбина, агрегация тромбоцитов с последующим формированием фибринового сгустка, что приводит к тромбозу венечных артерий и ишемическим осложнениям. Поэтому основными медикаментозными и интервенционными вмешательствами считаются воздействия на три вышеназванных патологических процесса. Основной метод воздействия на процесс образования тромба — блокирование синтеза тромбина и подавление агрегации тромбоцитов. Основными средствами антитромбиновой терапии являются нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). О фибринолитической терапии речь пойдет ниже. Говоря о патофизиологии, дестабилизации атеросклеротической бляшки, докладчик обратил особое внимание на роль воспаления как системного, так и местного, которому придается очень большое значение. Наиболее доступный маркер, характеризующий острую фазу воспаления, — С-реактивный белок (СРБ). В ряде крупных исследований последнего десятилетия обнаружено, что повышение СРБ у больных с ОКС сопряжено с увеличением риска развития осложнений, повторных сосудистых катастроф и летальности.

Прежде чем перейти к характеристике отдельных групп лекарственных препаратов, используемых для лечения больных с ОКС без элевации сегмента ST, профессор остановился на стратегии ведения пациентов с ОКС, которая изображена на рисунке.

Характеризуя рекомендации по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q (мелкоочаговый), то есть острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, наибольшее внимание докладчик уделил антитромбиновой терапии. Он проанализировал результаты нескольких крупных исследований последних лет (FRIC, ESSENCE, TIMI 11B, FRAX.I.S), в которых сопоставлялась эффективность инфузии НФГ и подкожного введения НМГ на фоне лечения аспирином. В этих исследованиях сравнивали такие НМГ, как дальтепарин, эноксапарин и надропарин. В проведенных исследованиях только при использовании эноксапарина (Клексана) получен позитивный результат, свидетельствующий о преимуществах НМГ (Клексана) по сравнению с НФГ. Так, в исследовании ESSENCE (1997) авторы обнаружили снижение «тройной конечной точки» (суммация частоты развития смерти, ОИМ и рецидивирующая стенокардия) на 14-30-е сутки наблюдения в группе пациентов, которым применяли НМГ, — в 19,8% случаев, в группе применения НФГ — в 23,3% (p<0,02) с сохранением различий вплоть до года наблюдения. В исследовании TIMI 11B (1998), где использовали эноксапарин по модифицированной схеме введения, также получены доказательства преимущества этого препарата перед НФГ. Таким образом, из всех НМГ доказанными преимуществами перед использованием НФГ в лечении ОКС без элевации сегмента ST обладает только эноксапарин (Клексан), что делает его препаратом выбора у этой группы больных.

Василий Захарович Нетяженко Тему лечения острых коронарных синдромов с элевацией сегмента ST продолжил член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 1 НМУ им. А. А. Богомольца, профессор Василий Захарович Нетяженко. Его доклад «Тромболитическая терапия острого Q-инфаркта миокарда: современный взгляд на проблему» базировался на самых последних рекомендациях Европейского общества кардиологов (2003) по лечению острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST. Особая актуальность этого доклада была подкреплена планами компании «Авентис» обеспечить украинский рынок препаратом Стрептаза в конце февраля текущего года, так как ситуация с тромболитиками в нашей стране общеизвестна, и появление относительно дешевого качественного препарата смогло бы в корне изменить положение. Василий Захарович заметил, что реперфузионная терапия (фармакологическая или механическая) показана всем пациентам с клиническими симптомами инфаркта миокарда и стойкой элевацией сегмента ST или вновь возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ) при длительности болевого синдрома меньше 12 часов и при отсутствии абсолютных противопоказаний к ее проведению. Фибринолитические средства подразделяются на фибринспецифические: t-PA — альтеплаза, r-PA — ретеплаза, n-PA — ланотеплаза, TNK-tPA — тенектеплаза и фибриннеспецифические: стрептокиназа (Стрептаза), анистреплаза (APSAC), урокиназа. Фармакологические свойства наиболее часто используемых фибринолитических средств представлены в таблице 1.

В. З. Нетяженко привел факты о преимуществах фибринолитической терапии (ФЛТ): при ее проведении в первые 6 часов удается избежать 30 летальных исходов дополнительно на 1000 тромболизисов; в первые 7-12 часов — дополнительно 20 летальных исходов. Несмотря на противоречивые данные об эффективности ФЛТ у пациентов старше 75 лет, согласно результатам последнего метаанализа, она достоверно снижает смертность с 29,4 до 26% (р=0,03).

Относительно сроков проведения ФЛТ профессор привел следующие факты: каждый час промедления ФЛТ увеличивает вероятность летального исхода на 1,6 смертей на 1000 тромболизисов; начало тромболизиса на протяжении часа позволяет сохранить 80 жизней дополнительно на каждые 1000 тромболизисов; в метаанализе H. Boersma показано, что раннее (до 2 часов) проведение ФЛТ снижает риск смерти на 44%, в то время как проведение ФЛТ в первые 3-12 часов только на 20%.

Аспирин следует назначать всем пациентам при отсутствии противопоказаний.

Основные режимы проведения ФЛТ приведены в таблице 2.

Сравнивая фибринолитические средства, изучавшиеся в трех крупных многоцентровых исследованиях, профессор отметил следуещее.

В исследованиях GISSI-2 и ISIS-3 не выявлено каких-либо различий в эффективности стрептокиназы, t-PA и анистреплазы.
В исследовании GUSTO-1 установлено, что ускоренный режим введения t-PA обусловливает лучший клинический результат, восстанавливая перфузию коронарных артерий, однако он сопровождается достоверно большим количеством геморрагических инсультов в сравнении с использованием стрептокиназы.
Выбор фибринолитического агента необходимо проводить с учетом степени индивидуального риска, доступности препарата и его стоимости.
По результатам метаанализа трех вышеназванных исследований (R. Collins et al., 1997) обнаружена статистически эквивалентная клиническая эффективность стрептокиназы, t-PA и r-PA.

В то же время стоимость проведения тромболизиса с использованием Стрептазы в 4 раза ниже, чем при использовании t-PA.

Абсолютными противопоказаниями для проведения ФЛТ являются:

геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии;
ишемический инсульт в предыдущие 6 месяцев;
повреждения или опухоли ЦНС;
недавние травмы/операции в области головы (в предыдущие 3 недели);
гастроинтестинальные кровотечения за последний месяц;
нарушения, приводящие к кровотечениям;
диссекция аорты.

Относительные противопоказания для проведения ФЛТ следующие:

транзиторная ишемическая атака в предыдущие 6 месяцев;
применение пероральных антикоагулянтов;
беременность или первая неделя послеродового периода;
пункция сосудов без компрессии;
травматические реанимационные мероприятия;
неконтролированная артериальная гипертензия (САД > 180 мм рт. ст.);
прогрессирующие заболевания печени;
инфекционный эндокардит;
язва желудка в активной фазе.

В заключение В. З. Нетяженко обратил внимание на интересный факт: тромболитическая терапия и первичная транслюминальная ангиопластика (ТЛАП) согласно рекомендациям ESC 2003 имеют уровень доказательств А (данные, полученные во многих рандомизированных клинических испытаниях или с использованием метаанализа) и относятся к I классу, поэтому абсолютно показаны пациентам с симптомами ОИМ до 12 часов и сопровождаются элевацией сегмента ST или блокадой ЛНПГ, то есть эти методы реперфузии находятся на одном уровне.

Екатерина Николаевна Амосова Тему лечения Q-инфаркта миокарда продолжила член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой госпитальной терапии № 1 НМУ им. А. А. Богомольца, профессор Екатерина Николаевна Амосова. В докладе «Современная стратегия антитромботической терапии при Q-инфаркте миокарда» она подчеркнула значимость реканализации коронарной артерии для повышения выживаемости больных. Так, в гипотезе «открытой артерии», которую сформулировал E. Braunwald в 1989 году, подчеркивается важное значение реканализации артерии не только в ранний, но и в поздний (от 6 до 12 часов) период заболевания, так как выживаемость больных увеличивается благодаря некрозонезависимым механизмам (уменьшение ремоделирования ЛЖ). Положительное влияние на показатели выживаемости «открытой» артерии сохраняется не только в госпитальный период (30 дней), но и в более отдаленный период, поэтому значение тромболизиса в лечении больных Q-инфарктом миокарда трудно переоценить, что подчеркивал J. Trent (1995): «После дефибриллятора тромболизис является самым крупным достижением в лечении ОИМ». Оптимальной реперфузии после тромболизиса препятствуют: остаточный тромбоз коронарной артерии (КА), остаточный стеноз КА, феномен отсутствия реперфузии на уровне тканей при «открытой» КА и ретромбоз. Первые два фактора можно уменьшить, если использовать первичную ТЛАП. Методов воздействия на тканевую реперфузию на сегодняшний день не существует, поэтому наиболее важным направлением терапии, цель которой — предотвращение реокклюзии КА — профилактика ретромбоза, и поэтому очень важной частью современного лечения ОИМ является антитромботическая терапия. Необходимо также учесть, что ретромбоз очень часто протекает бессимптомно. В ряде исследований (TAMI-5, 1991; GAUS, 1989) показано, что именно фибринспецифические тромболитики приводили к увеличению частоты ретромбоза. В настоящее время дополнительная (адъювантная) антитромботическая терапия при тромболизисе включает следующие препараты.

Антитромбиновые — гепарин, низкомолекулярные гепарины, прямые ингибиторы тромбина, непрямые антикоагулянты.
Антитромбоцитарные — ингибиторы ТхА₂-агрегации, блокаторы GP IIb/IIIa-рецепторов.

Анализ различных средств адъювантной антитромботической терапии Е. Н. Амосова начала с гепарина. Опираясь на данные некоторых крупномасштабных клинических исследований, она привела рекомендации по назначению гепарина у больных с Q-инфарктом миокарда (АНА/АСС, 1999).

ТЛАП.
Тромболизис тканевым активатором плазминогена (ТАП). Внутривенно 60 ЕД/кг (макс. 4000 ЕД) одновременно с ТАП, затем 12 ЕД/кг/час (макс. 1000 ЕД/час), АЧТВ 50-70 с, в течение 48 часов.
Тромболизис фибриннеспецифическими препаратами у больных с повышенным риском артериальной и венозной тромбоэмболии. Внутривенно капельно, начиная с 4-6 часов после начала тромболизиса, при АЧТВ < 70 с, минимум 48 часов (IIа класс).
Во всех остальных случаях ИМ у больных с повышенным риском тромбоэмболии внутривенно, у остальных — подкожно 7500 ЕД 2 раза в сутки (IIв класс).

Говоря о недостатках НФГ, особое внимание Е. Н. Амосова обратила на узость терапевтического окна при использовании гепарина (АЧТВ 50-70 с), выходя за пределы которого увеличивается летальность. Второй проблемой при использовании НФГ является отсутствие лабораторного показателя, который бы четко коррелировал с его клинической эффективностью и риском геморрагических осложнений, АЧТВ — только первое приближение к такому показателю. В свете вышесказанного напомним о преимуществах низкомолекулярных гепаринов.

Лучше действует на тромбин, связанный с фибрином.
Лучше тормозит гемостаз на уровне фактора Ха.
Практически не связывается с белками плазмы и ТР4.
Предсказуемый и стойкий гипокоагуляционный эффект.
П/к введение в фиксированных дозах 1-2 раза в сутки.
Не требует лабораторного контроля.
Практически не вызывает активацию тромбоцитов, меньший риск развития тромбоцитопении и тромбозов.

К настоящему времени накоплено множество данных об использовании эноксапарина (ЭН) в качестве адъювантной терапии при тромболизисе. Обобщенно они представлены ниже (> — более эффективен, = — равноэффективен).

Проходимость КА TIMI-3, 90 мин — ранняя проходимость КА: ЭН=НФГ (HART-2, ENTIRE-TIMI).
Проходимость КА TIMI-3, 7-е сутки — поздняя проходимость КА: ЭН>НФГ (HART-2).
Рецидив ИМ и рефрактерная ишемия: ЭН>НФГ (AMI-SK, ASSENT-3).
Летальность: ЭН=НФГ (все исследования).
Тяжелые кровотечения (в том числе внутричерепные): ЭН=НФГ (все исследования).

Из вышеизложенного видно, что, помимо преимуществ, присущих низкомолекулярным гепаринам, эноксапарин (Клексан) эффективнее в отношении проходимости коронарной артерии в поздние сроки, рецидива ИМ и рефрактерной ишемии у больных, которым проводился тромболизис как фибринспецифическими, так и фибриннеспецифическими тромболитиками. Это позволяет считать его препаратом выбора в качестве адъювантной терапии при тромболизисе. Проведенное пилотное исследование S. Baird et al. (2002), в котором сравнивали эноксапарин (Клексан) с гепарином во время тромболизиса, показало достоверное снижение частоты смерти+нефатального ре-ИМ+нефатальной нестабильной стенокардии (НС) в группе Клексана (25% против 36% в группе гепарина).

В исследовании AMI-SK (2002) было доказано, что совместное применение Стрептазы и Клексана при остром инфаркте миокарда позволяет на 36% снизить частоту смерти, реинфаркта и рефрактерной стенокардии в сравнении с группой, получавшей терапию только Стрептазой. В частности, показано, что дополнительная терапия эноксапарином приводит к достоверно лучшему восстановлению проходимости коронарной артерии на 5-10-е сутки и достоверно более быстрой резолюции сегмента ST на ЭКГ.

В исследовании ASSENT-3, где эноксапарин комбинировался с фибринспецифическим тромболитиком — тенектеплазой, на большом числе пациентов (более 6000) было доказано, что частота возникновения «тройной конечной точки» (смерть, реинфаркт и рефрактерная стенокардия) была статистически достоверно меньше (на 26%) в группе эноксапарина, в сравнении с гепарином.

Интересным направлением с точки зрения патофизиологии Е. Н. Амосова назвала использование прямых ингибиторов тромбина. Теоретически их преимущества следующие: они ингибируют тромбин, независимо от антитромбина III, частично инактивируют тромбин, не инактивируются белками плазмы и ТФ-4.

В клиническом испытании TIMI-5 (1994) гирудин показал преимущество перед гепарином только в отношении снижения частоты летальных исходов или рецидива ИМ в госпитальном периоде.

Очень впечатляющие данные получены при использовании непрямых антикоагулянтов для предотвращения реокклюзии после тромболизиса. Так, в исследовании APRICOT-2 (2000) показано повышение показателей выживаемости без коронарных событий в группе, которая, помимо аспирина, получала кумадин. В исследовании ASPECT-2 (2000) показано достоверное уменьшение общей летальности не только при комбинации аспирина и кумадина (3,8% против 4,5%), но и при использовании только одного кумадина (1,2% против 4,5% в группе аспирина). Несмотря на некоторые преимущества непрямых антикоагулянтов, они пока не вошли в рекомендации для долговременного применения после ОКС.

Из антитромботических препаратов в клинической практике довольно широко применяются ингибиторы GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов. Теоретической предпосылкой к их назначению является то, что именно эти рецепторы обеспечивают агрегацию тромбоцитов между собой при помощи фибриногеновых мостиков. Об этом свидетельствуют данные ряда исследований, в которых показаны преимущества в отношении влияния на коронарную проходимость при использовании эптифибатида. В исследовании ASSENT-3 (2001) не было получено данных о снижении показателей летального исхода, повторного ИМ или рефрактерной ишемии в группе больных, которым назначали четырехкомпонентную схему антитромботической терапии с добавлением абсиксимаба по сравнению с группой больных, получавших полную дозу тенектеплазы и Клексан, особенно, если учитывать процент больных, у которых не было геморрагических осложнений. Таким образом, несмотря на теоретические предпосылки, эти препараты пока не используют в клинической практике для профилактики реокклюзии КА. Перспективным в этом отношении должен стать синтез ингибиторов Ib-рецепторов тромбоцитов.

На сегодняшний день в лечении ОИМ имеются огромные достижения, однако каждый последующий шаг на пути понимания патогенеза развития ОКС и совершенствования методов терапии дается все большими усилиями и сопровождается снижением выживаемости больных.