12 серпня, 2024
Корекція рівня вітаміну D у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю
Хронічна серцева недостатність (ХСН), незважаючи на очевидні досягнення останніх десятиліть у галузі вивчення її патоґенезу та терапевтичних методів корекції, залишається найпоширенішим і прогностично несприятливим ускладненням усіх серцево-судинних захворювань (ССЗ). Уже через рік після розвитку ХСН у живих залишається 50-70% пацієнтів; лише менша їхня частка переживає 5-річний період [1]. За даними Фрамінгемського дослідження, 5-річна летальність серед чоловіків після появи ХСН досягала 62%, серед жінок – 42% [2].
За сучасними уявленнями, додатковим фактором, що робить внесок у розвиток патології судин і серця, є дефіцит вітаміну D (25(OH)D), рецептори до якого (VDR) розташовані більше ніж у 40 тканинах-мішенях, у т. ч. і на кардіоміоцитах, гладком’язових і ендотеліальних клітинах судин [3]. Результати чисельних досліджень свідчать про значну поширеність дефіциту вітаміну D у світі, частота якого відрізняється залежно від країни проживання, віку, статі обстежених, пори року під час обстеження, наявності та виду супутньої патології [4].
Дані низки досліджень свідчать про підвищення ризику розвитку ССЗ при дефіциті / недостатності вітаміну D. Так, у дослідженні >10 000 пацієнтів виявили, що низький рівень вітаміну D порівняно з оптимальним підвищує ризик ішемічної хвороби серця (ІХС) на 40%, ризик розвитку інфаркту міокарда на 64%, ризик ранньої смерті на 57%, а також не менше 81% підвищеного ризику смерті від серцевих захворювань [5]. Аналогічні дані отримано під час обстеження 27 686 осіб, де було виявлено, що люди з дефіцитом вітаміну D мали на 77% більший ризик ранньої смерті, на 78% більший ризик імовірності розвитку інсульту та на 45% більше схильні до розвитку ІХС, ніж досліджувані з нормальним рівнем вітаміну D. Також було виявлено, що учасники з дефіцитом вітаміну D удвічі частіше страждали на ХСН [6].
Останніми роками парадигма лікування пацієнтів із ХСН зазнає змін, пов’язаних з еволюцією розуміння патоґенезу ХСН, тому сьогодні у фокусі уваги дослідників і лікарів перебувають не лише атеросклеротичні зміни в коронарних судинах, а й нестача енергетичних субстратів у мітохондріях кардіоміоцитів, ступінь ендотеліальної дисфункції, стан мікроциркуляторного русла, що зумовлюють ішемічні зміни, які відбуваються на клітинному рівні. Отже, в стратегії медикаментозного лікування пацієнтів із ХСН спостерігається зміщення акцентів у бік інноваційних підходів, що забезпечують не лише повноцінний коронарний кровообіг, а й ефективну мікроциркуляцію, корекцію ендотеліальної дисфункції, а також підтримання енергетичних процесів на рівні кардіоміоцитів [7]. Але наразі мало вивчено вплив терапії вітаміном D на такі показники пацієнтів із ХСН, як фракція серцевого викиду, ендотеліальна дисфункція, м’язова сила, 6-хвилинний тест ходьби, концентрація прозапальних цитокінів і мозкового натрійуретичного пептиду, загальноклінічний стан, якість життя.
Наразі вважається, що щоденний пероральний прийом адекватних доз вітаміну D – єдиний ефективний метод покращення статусу вітаміну D у пацієнтів із ХСН, тому на сьогодні маємо міжнародні [8] та національні рекомендації [9], опубліковані останніми роками, що свідчить про значну актуальність цієї проблеми, хоча підходи до діагностики, профілактики й лікування дефіциту вітаміну D у світі дещо різняться. Згідно із практичними рекомендаціями щодо надходження вітаміну D та усунення його дефіциту в Центральній Європі, розробленими з урахуванням позаскелетних ефектів вітаміну D, оцінка рівня вітаміну D рекомендована в т. ч. пацієнтам із ССЗ. Для всієї популяції дорослих та літніх осіб рекомендовано з вересня по квітень додавання препаратів вітаміну D у дозі 800-2000 МО/добу залежно від маси тіла. Для осіб із концентрацією <20 нг/мл рекомендовані терапевтичні дози вітаміну D7000-10 000 МО/добу протягом 1-3 міс [8, 9].
З огляду на літературні дані, для практичної медицини важливим є підбір оптимально ефективних доз вітаміну D в осіб із ССЗ, зокрема із ХСН, а також визначення тривалості прийому препарату для поповнення дефіциту / недостатності вітаміну D. З огляду на те що вітамін D є диригентом, котрий регулює кальцій-фосфорний обмін в організмі, при компенсації D-дефіциту в осіб із ССЗ важливим є моніторинг кальцій-фосфорного обміну.
Мета роботи – оцінити ефективність прийому препаратів, які містять вітамін D, у різних дозуваннях з оцінкою рівня 25-гідрокси-холекальциферолу (25(ОН)D) та його вплив на клінічний перебіг ХСН і показники кальцій-фосфорного обміну.
Матеріали та методи. Проведено обстеження 62 осіб із ХСН зі збереженою фракцією викиду (ФВ >50%) I-II функціонального класу (ФК) (32 жінки та 30 чоловіків), середній вік яких склав (57,1±5,4 року), яка розвинулася на тлі ІХС та/або артеріальної гіпертензії (АГ). Усі обстежені мали дефіцит / недостатність вітаміну D. Критерії виключення: прийом глюкокортикоїдів, симптоматична АГ, гемодинамічно значущі порушення ритму серця, порушення функції печінки, нирок, саркоїдоз, анемії, онкологічні захворювання, запальні та дегенеративні захворювання опорно-рухового апарату з порушенням функції суглобів ІІ-ІІІ ступенів. Діагноз ХСН установлювали згідно з рекомендаціями 2021 ESC і Асоціації кардіологів України з діагностики та лікування ХСН (2017) [10]. Для підтвердження ФК ХСН усім пацієнтам проводився тест із 6-хвилинною ходьбою (6-minutes walking distance, 6MWD). На момент включення до дослідження та протягом усього періоду спостереження (3 міс) усім хворим призначали комплексну патогенетичну терапію ХСН згідно із клінічними протоколами діагностики і лікування серцевої недостатності.
Методом імуноферментного аналізу визначали вміст у плазмі крові загального вітаміну D (25(OH)D total). Вміст 25(ОН)D у плазмі крові згідно з Kонсенсусом українських експертів (2023) розцінювався як оптимальний у межах >30-50 нг/мл, як недостатній – ≥20 нг/мл, <30 нг/мл, дефіцит вітаміну D – <20 нг/мл і <10 нг/мл як виражений дефіцит [9]. Визначення загального кальцію (Ca) та фосфору (P) у плазмі крові й в ранковій сечі проводилося калориметричним методом. Референтний інтервал для Са в плазмі складав 2,15-2,5 ммоль/л, для Р у плазмі крові – 0,87-1,45 ммоль/л, для Са в сечі – 2,5-7,5 ммоль/л, для Р сечі – 12,9-42,0 ммоль/л. Окрім того, розраховувалися співвідношення Са/Р крові, Са/Р сечі, Р сечі/Р крові, Са сечі/Са крові.
Усім пацієнтам проводилося стандартне фізикальне обстеження з визначенням антропометричних параметрів, вимірювання офісного систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску. Для вивчення функції ендотелію використовували доплерографію плечової артерії (ПА) в середній третині за методом D.S. Celermajer до і після оклюзії манжетою тонометра та сублінгвального прийому 500 мг нітрогліцерину з оцінкою показників ендотелійзалежної (ЕЗВД) й ендотелійнезалежної (ЕНВД) вазодилатації. Наявність дисфункції ендотелію верифікували при зниженні показників ЕЗВД ПА не менше 10% від початкового рівня.
Для оцінки ефективності поповнення дефіциту / недостатності вітаміну D за різних дозових режимів холекальциферолу пацієнтів розподілили на 3 групи. Пацієнтам 1-ї групи (n=21) на додаток до комплексної патогенетичної терапії ХСН рекомендували прийом холекальциферолу в дозі 5600 МО щодня (Вітагама® D3 5600), хворим 2-ї групи (n=20) – 2000 МО щодня (Вітагама® D3 2000), 3-тя група (порівняння) (n=21) отримувала лише комплексну патогенетичну терапію ХСН без додаткового введення холекальциферолу. Всім пацієнтам надано рекомендації щодо збільшення часу перебування на вулиці в денний час і вживання продуктів харчування, збагачених вітаміном D.
Статистичну обробку отриманих даних проведено із застосуванням стандартного пакета прикладних програм Microsoft Еxcel і STATISTICA Base for Windows версія 6.0 (StatSoft), котрий містив методи як параметричного, так і непараметричного аналізу. Характер розподілу варіант визначався за критерієм Колмогорова – Смирнова, рівність генеральних дисперсій контролювали за допомогою F-критерію Фішера. Дані представлено у вигляді медіани (Me) та міжквартильного розмаху (LQ-UQ). Для оцінки зв’язку між змінними використовували кореляційний аналіз Спірмана (R).
Результати
Загальну характеристику груп обстежених пацієнтів представлено в таблиці 1. За наданими даними відомо, що групи були зіставними за віком, антропометричними параметрами та прийомом базисної терапії.
|
Таблиця 1. Загальна характеристика груп обстежених пацієнтів |
|||
|
Показники |
1-ша група |
2-га група |
3-тя група |
|
Вік, років |
58,1 (52,9; 63,4) |
59,6 (54,2; 64,5) |
57,9 (51,6; 64,3) |
|
Зріст, см |
173,5 (166; 180) |
167 (161; 172) |
170,2 (163; 178) |
|
Маса тіла, кг |
75 (53; 98) |
83 (69; 98) |
81 (69; 91) |
|
ІМТ, кг/м2 |
30,8 (24,2; 32,6) |
31,4 (22,6; 34,4) |
29,5 (23,4; 33,8) |
|
Інгібітори АПФ/АРА, % |
85 |
81 |
83 |
|
β-Адреноблокатори, % |
60 |
64 |
61 |
|
Діуретики, % |
18 |
20 |
19 |
|
АСК, % |
25 |
22 |
26 |
|
Статини, % |
56 |
58 |
55 |
У всіх пацієнтів рівень вітаміну D виявився нижчим за оптимальні значення, з них у 72% хворих спостерігалася недостатність, а в 28% – дефіцит вітаміну D (табл. 2). Початково дефіцит і недостатність вітаміну D зустрічалися в 65,7 та 34,3% у 1-й групі, 72,5 й 27,5% – у 2-й групі, 75,6 і 24,4% у групі порівняння. В 1-й групі дефіцит вітаміну D зустрічався частіше (р=0,04), а недостатність – рідше (р=0,03), ніж у групах 2 та 3. Під час розподілу обстежених за статтю нами не отримано достовірних відмінностей за рівнем 25(ОН)D між чоловіками (19,7 (10,8; 20,1) нг/мл) і жінками (16,6 (11,4; 21,6) нг/мл).
|
Таблиця 2. Зміна показників на тлі лікування вітаміном D |
||||
|
Показники |
І група |
ІІ група |
ІІІ група |
|
|
25(ОН)D, нг/мл |
на початку |
14,4 (7,4; 22,1) |
16,5 (9,2; 23,7) |
17,1 (8,4; 25,8) |
|
через 3 міс |
37,7 (29,6; 45,8)*; ** |
29,8 (26,3; 33,4) |
25,6 (20,8; 30,4) |
|
|
САТ, мм рт. ст. |
на початку |
165 (150; 175)* |
155 (145; 165) |
160 (145; 166) |
|
через 3 міс |
135 (120; 140)*; ** |
140 (130; 155) |
145 (135; 160) |
|
|
ДАТ, мм рт. ст. |
на початку |
95 (85; 110)** |
85 (85; 95) |
90 (80; 100) |
|
через 3 міс |
75 (70; 80)** |
85 (70; 80) |
90 (80; 100) |
|
|
6MWD, м |
на початку |
436,5±42,3 |
443,3±46,7 |
438,2±50,5 |
|
через 3 міс |
546,5±51,4*; ** |
493,7±42,4 |
468,6±44,8 |
|
|
ЄЗВС, % |
спочатку |
4,02±0,56 |
3,99±0,72 |
3,64±0,47 |
|
через 3 міс |
8,14±0,34*; ** |
6,22±0,47 |
5,17±0,73 |
|
|
ЕНВД, % |
на початку |
22,1±1,6 |
20,7±3,4 |
20,1±3,3 |
|
через 3 міс |
23,7±4,1 |
21,4±2,4 |
21,7±3,9 |
|
|
Примітки: * - р<0,05 порівняно із 2-ю групою; ** - р<0,05 порівняно із 3-ю групою. |
||||
Після проведеного лікування в 1-й групі через 3 міс показник 25(OH)D досяг оптимального рівня у 88,7% осіб, що було більше ніж у групі 2-52,6% (р=0,04) та групі порівняння – 20,6% (р=0,0006). Динаміка 25(OH)D також була найбільшою у групі 1 і достовірно більшою ніж у групі 2 (р=0,02) та групі порівняння (р=0,00003).
Рівень 25(ОН)D у плазмі крові в групі 1 виявився нижчим (р=0,0002), а значення САТ – вищим (р=0,03), ніж у групі 2, значення ДАТ вищим, ніж у групі 3 (р=0,01). На тлі терапії у всіх групах відбулося достовірне зниження як САТ, так і ДАТ порівняно з їхніми початковими значеннями (p<0,05 у всіх випадках). Але в групі 1 зниження САТ було достовірно нижчим (–16,6±18,8 мм рт. ст.; р=0,005), ніж у групі 2 (–8,9±14,7 мм рт. ст.) і групі 3 (–5,4±10,2 мм рт. ст.; р=0,005). Цільових значень САТ за результатами офісного вимірювання АТ досягли 32,7% пацієнтів 3-ї групи, 63,5% хворих у групі 2 та 81,5% – у групі 1 (р=0,03); цільових значень ДАТ досягли 56,4; 79,5; 88,4% відповідно.
У всіх пацієнтів за результатами тесту з 6MWD початково виявлено зниження переносимості дозованої фізичної. Через 3 міс проведеної терапії спостерігалося поліпшення показників 6MWD, котре виявилося більш значущим у пацієнтів 1-ї групи порівняно із 2-ю та 3-ю групами (р<0,05).
Після лікування впродовж 3 міс зареєстровано підвищення показника ЕЗВС у групі 1 на 68,1%, у групі 2 – на 53,4% і на 34,8% у 3-й групі (р<0,05). Необхідно зауважити, що в хворих групи 1 ЕЗВД після лікування практично досягла норми в 27% пацієнтів, при цьому ЕНВД практично не змінювалася.
Результати оцінки рівня Са та Р у плазмі крові й сечі в групах із різним режимом дозування холекальциферолу представлено в таблиці 3.
|
Таблиця 3. Середні значення показників кальцій-фосфорного обміну з різним режимом дозування холекальциферолу |
||||
|
Показник |
1-ша група |
2-га група |
3-тя група |
|
|
Са крові, ммоль /л |
на початку |
2,32±0,23 |
2,38±0,21 |
2,35±0,17 |
|
через 3 міс |
2,25±0,11 |
2,27±0,14 |
2,26±0,11 |
|
|
Динаміка рівня Са в крові |
-0,07 (-0,23; 0,06) |
-0,09 (-0,21; 0,032) |
-0,13 (-0,21; -0,012) |
|
|
Са сечі, ммоль /л |
на початку |
6,31±2,45 |
5,04±2,68 |
5,42±2,72 |
|
через 3 міс |
4,56±1,08 |
5,32±1,28 |
5,32±1,79 |
|
|
Динаміка рівня Са в сечі |
-1,2 (-3,6; 1,5) |
0,9 (-0,32; 1,2) |
0,55 (-1,9; 1,96) |
|
|
Р крові, ммоль /л |
на початку |
1,12±0,31 |
1,24±0,12 |
1,18±0,22 |
|
через 3 міс |
1,16±0,12 |
1,22±0,21 |
1,21±0,14 |
|
|
Динаміка рівня Р у крові |
0,13 (-0,11; 0,31) |
0,12 (-0,08; 0,41) |
0,05 (-0,16; 0,28) |
|
|
Р сечі, ммоль /л |
на початку |
17,24±5,38 |
20,15±8,12 |
24,71±6,57 |
|
через 3 міс |
24,56±6,12 |
23,24±5,79 |
25,61±7,32 |
|
|
Динаміка рівня Р у сечі |
5,6 (2,9; 12,4)* |
-0,5 (-5,3; 6,1)* |
0,6 (-8,1; 12,3) |
|
|
Примітка: * - у всіх варіантах порівнянь показників між групами р>0,05. |
||||
Не виявлено статистично значущої залежності між розподілом за рівнем Са та Р у крові на початку дослідження (гіпо, гіпер- або нормокальціємія) та після проведеної терапії. Це підтверджується і результатами порівняння показників динаміки рівня Са та Р у плазмі крові (р>0,05 у всіх варіантах порівнянь). Динаміка рівня Са в сечі при терапії холекальциферолом була негативною, тобто рівень Са в сечі після 3-місячної терапії з додаванням холекальциферолу мав тенденцію до зниження, проте всі відмінності за величиною динаміки вмісту Са в сечі між групами були недостовірними. Динаміка рівня Р у крові достовірно не відрізнялася (p>0,05). Отже, рівень Р у крові (так само як і рівень Са в крові) не змінюється за різного режиму дозування вітаміну D. Аналіз показників обміну Са та Р свідчить про безпеку при прийомі холекальциферолу в дозі 5600 і 2000 МО/д протягом 3 міс, а також опосередковано підтверджує відсутність передозування вітаміном D.
Обговорення
Згідно з рекомендаціями міжнародних настанов і EFSA [11, 12], на сьогодні немає одностайної думки щодо рекомендованих доз вітаміну D для додаткового прийому (від 200 до 2000 МО/д). Фармакодинамічні дослідження демонструють, що прийом 100 МО/д вітаміну D зумовлює збільшення рівня сироваткового 25(OH)D у середньому на ≈1 нг/мл (2,5 нмоль/л), хоча низка зовнішніх і внутрішніх факторів можуть істотно впливати на цей показник [13]. Згідно з даними EFSA, рекомендоване споживання вітаміну D для осіб віком від 1 року становить 600 МО/д, а верхня межа споживання (для дітей віком >11 років і дорослих) – 4000 МО/д [14]. Але на сьогодні доведено, що частота дефіциту вітаміну D є більшою в осіб старших вікових груп, що може чинити негативний вплив і спричинити розвиток низки скелетних та позаскелетних його проявів. Зниження рівня 25(OH)D у цій віковій групі пояснюється як зменшенням синтезу вітаміну D у шкірі з віком (через потовщення її рогового шару, зменшення щільності VDR тощо), так і порушенням його всмоктування з їжі. Чинні рекомендації різняться щодо рекомендованих доз споживання в осіб старшого віку, проте більшість з них, зокрема і для населення України [15], відзначає потребу в збільшенні добової дози вітаміну D. У нашому дослідженні пацієнтів, середній вік яких склав 57,1±5,4 року, рівень вітаміну D був нижчим за оптимальні значення, з них у 71,2% хворих спостерігалася недостатність, а в 28,8% – дефіцит вітаміну D, що узгоджується з літературними даними. При розподілі обстежених за статтю не отримано достовірних відмінностей за рівнем 25(ОН)D між чоловіками і жінками.
З урахуванням міжнародних [8] та національних рекомендацій [9] особам без наявності захворювань і станів, які впливають на метаболізм вітаміну D в організмі, а також із діагностованим дефіцитом вітаміну D його лікування слід розпочинати з вищих доз вітаміну D (4000-7000 МО/добу) порівняно із профілактичними дозами, рекомендованими для загальної популяції. У нашому дослідженні вивчено використання різних режимів дозування вітаміну D у пацієнтів із ХСН. Після проведеного лікування вітаміном D у дозі 5600 МО/д відзначено, що в 1-й групі через 3 міс показник 25(OH)D досяг оптимального рівня у 83,7% осіб, що було вищим, ніж у 2-й групі, яка приймала вітамін Д у дозі 2000 МО/д (55,8%). Також відзначено й найбільшу його динаміку в групі 1 порівняно із 2-ю групою.
У літературних джерелах описано кардіопротекторну дію вітаміну D за допомогою участі в регуляції АТ і зниження гіпертрофії міокарда [15]. Згідно з даними експериментальних досліджень показано, що активація VDR у кардіоміоцитах чинить позитивний вплив на функціональну та скорочувальну здатність міокарда, а також сповільнює процеси старіння кардіоміоцитів, регулює їхню проліферацію, інгібує гіпертрофію [16]. В дослідженні також був визначений негативний кореляційний взаємозв’язок між рівнем 25(ОН)D, САТ і ДАТ, що узгоджується з літературними даними. Крім того, відзначено покращення проходження тесту із 6MWD. Через 3 міс проведеної терапії спостерігалося покращення показників 6MWD, більш значуще в пацієнтів 1-ї групи порівняно з 2-ю групою (р<0,05).
Установлено, що дисфункція ендотелію за наявності АГ та ІХС розвивається достатньо рано – на етапі дії факторів ризику, а також стоїть на початку серцево-судинного континууму, коли порушення авторегуляції мають функціональний характер. З огляду на це нормалізація стану ендотелію є одним із важливих завдань при лікуванні хворих із серцево-судинною патологією, зокрема із ХСН [17]. Відомо, що в кардіоміоцитах існують кальцитріол-залежні Са-зв’язувальні білки, завдяки яким відбувається кальцитріол-опосередкована швидка активація потенціалзалежних кальцієвих каналів [18], що свідчить про ключову роль кальцитріолу в регуляції скоротливої функції міокарда. Так, у спонтанно гіпертензивних щурів 1,25(OH)2D знижував ендотелій-констрикцію в аорті через зменшення концентрації цитоплазматичного кальцію в ендотеліальних клітинах. Окрім того, 1,25(OH)2D продемонстрував протекторний ефект на ендотеліальні клітини шляхом їхнього захисту від впливу продуктів деградації сечовини й активації NO-синтази, що сприяло підвищенню продукції NO, а також чинило протизапальну дію. Деякі дослідження також показали покращення функції ендотелію після додаткового прийому та підвищення рівня вітаміну D у сироватці крові [19]. На початку спостереження в усіх хворих спостерігалася наявність ендотеліальної дисфункції. Під час аналізу показників ЕЗВД відзначено позитивний ефект на тлі прийому вітаміну D, однак він був вираженішим під час застосування високого дозування.
У разі застосування препарату в еквівалентній добовій дозі, що перевищує 1000 МО/д вітаміну D, згідно з рекомендаціями [9], необхідно контролювати рівень кальцію та фосфору в сироватці крові й сечі. При вивченні впливу холекальциферолу в дозі 5600 і 2000 МО/д протягом 3 міс на фосфорно-кальцієвий обмін не спостерігалося негативного впливу на показники Са та Р.
Отримані дані мають важливе значення для охорони здоров’я з огляду на високу поширеність дефіциту вітаміну D. Необхідно брати до уваги і той факт, що пацієнти, які страждають на АГ, ІХС, ХСН, зазвичай не завжди мобільні, вони змушені вести малорухливий спосіб життя, рідше виходять з дому, мало бувають на сонці, тому в них цілком може розвинутися нестача вітаміну D. Проспективні спостереження показують, що низькі концентрації вітаміну D пов’язані з підвищеним ризиком розвитку ССЗ, смертності від них і від усіх причин [20], тому з огляду на отримані дані медична спільнота схиляється до думки, що корекція дефіциту вітаміну D має велике прогностичне значення. Лікування вітаміном D має низьку собівартість і характеризується простотою в застосуванні. Однак необхідні подальші клінічні й експериментальні дослідження для детальнішого вивчення механізмів негативного впливу дефіциту вітаміну D на серцево-судинну систему.
Висновки
- В осіб із ХСН додатковий прийом холекальциферолу протягом 3 міс у дозі 5600 МО/д зумовлював оптимізацію рівня вітаміну D у 88,7% випадків, у дозі 2000 МО/д – у 52,6% випадків. Корекція рівня 25(OH)D лише за рекомендації щодо збільшення часу перебування на вулиці в денний час і вживання продуктів харчування, збагачених вітаміном D, у групі порівняння спричинила оптимізацію рівня вітаміну D у 20,6% хворих.
- Прийом холекальциферолу на тлі базисної терапії ХСН зумовлював поліпшення тесту із 6MWD, причому цей ефект мав дозозалежний характер. Оптимізація рівня вітаміну D чинила позитивний вплив на ендотеліальну функцію судин у пацієнтів із ХСН.
- Аналіз показників обміну Са та Р свідчить про безпеку прийому холекальциферолу в дозі 5600 і 2000 МО/д протягом 3 міс, а також опосередковано підтверджує відсутність передозування вітаміну D.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р