24 вересня, 2024

Ефективність комбінації розувастатину та езетимібу в пацієнтів із цукровим діабетом та гіперхолестеринемією

Цукровий діабет (ЦД) та пов’язана із ним гіперхолестеринемія – загальновизнані чинники ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ). Холестерин (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) є провідним модифікованим фактором ризику атеросклеротичних ССЗ (АССЗ). Статини – препарати першої лінії для зниження рівня ХС та ймовірності кардіоваскулярних подій як у контексті первинної, так і вторинної профілактики. Однак інколи навіть на високоінтенсивній статинотерапії пацієнти із ЦД 2-го типу не досягають цільового рівня ХС ЛПНЩ або не можуть застосовувати препарати даного класу через асоційовані з ними побічні дії. Це підкреслює необхідність залучення додаткових підходів до ліпідзнижувального лікування.

За наявними даними, ЦД 2-го типу скорочує тривалість життя в середньому на 10 років, а основною причиною смерті хворих на ЦД 2-го типу є ССЗ (IDF, 2016). Смертність від серцево-судинних (СС) причин протягом 7-річного періоду в пацієнтів із ЦД 2-го типу становить 15,4% для осіб без попереднього випадку інфаркту міокарда (ІМ) в анамнезі та 42% для хворих на ІМ, а у пацієнтів без ЦД 2-го типу – 2,1 і 15,9% відповідно (Haffner et al., 1998).

У Фремінгемському дослідженні було виявлено, що разом зі збільшенням поширеності ЦД 2-го типу ймовірність ССЗ зросла із 5,4 до 8,7% (Fox et al., 2008). У 10-річному випробуванні за участю пацієнтів із ЦД 2-го типу коефіцієнт ризику смерті внаслідок ССЗ також постійно підвищувався із кожним роком (van Hateren et al., 2009). Таким чином, зростаючий тягар ЦД супроводжується збільшенням тягаря ССЗ.

Відомо, що особи із ЦД 2-го типу мають на 10% вищий ризик розвитку ішемічної хвороби серця, на 53% – ІМ, на 58% – інсульту та на 112% – серцевої недостатності (СН) порівняно із пацієнтами без ЦД (Straka et al., 2009). Також є дані, що 23-37% осіб із гострим коронарним синдромом і 10-47% – із СН страждають на ЦД. З огляду на таку статистику, в пацієнтів із ЦД рекомендовано проводити скринінг щодо наявності тяжких уражень органів-мішеней (І, А) та симптомів АССЗ, зокрема у минулому (І, В) (ESC, 2023).

T.R. Einarson et al. вважають (2018), що хворі на ЦД 2-го типу мають у 2‑4 рази вищий ризик розвитку ССЗ. У випробуванні CAPTURE (n=9823) встановлено, що 9 із 10 пацієнтів із ЦД 2-го типу страждають на АССЗ (Mosenzon et al., 2021). Виявлено, що тривалість ЦД і наявність інших чинників ризику дозволяють визначити у хворого на ЦД ризик, який мають особи із попередніми СС-подіями в анамнезі (Wannamethee et al., 2011). Дані численних досліджень засвідчили, що пацієнти із ЦД і ССЗ належать до групи дуже високого ризику розвитку наступної СС-події. Це вказує на необхідність проведення у даній когорті хворих особливо агресивних профілактичних заходів (Milicevic et al., 2008).

Доведено, що традиційні чинники ризику ССЗ відіграють важливу роль у пацієнтів із ЦД (Low Wang et al., 2016). До основних факторів ризику належать:

артеріальна гіпертензія;
куріння;
порушення ліпідного обміну.

Серед інших чинників ризику слід виділити: ожиріння (особливо вісцеральне), інсулінорезистентність, дрібні щільні частки ЛПНЩ, підвищений рівень тригліцеридів (ТГ), низький рівень ХС ліпопротеїнів високої щільності, прокоагулянтний статус (підвищений рівень інгібітора активації плазміногену 1-го типу, фібриногену), сімейний анамнез ранніх ССЗ, гомоцистеїн, ліпопротеїн (a), ниркову недостатність, альбумінурію і запалення (С-реактивний білок, прозапальні цитокіни). Впродовж останнього десятиліття стало зрозумілим, що для зниження ймовірності ССЗ у пацієнтів із ЦД необхідно не лише поліпшити глікемічний контроль, а й усунути інші чинники ризику ССЗ.

Важливо наголосити, що в більшості пацієнтів клінічні прояви атеросклерозу наявні вже до моменту встановлення діагнозу ЦД 2-го типу. Атерогенна дисліпідемія – один з основних чинників ризику розвитку та прогресування ССЗ в осіб із ЦД (Mach et al., 2020). Виявлено, що у хворих на ЦД 2-го типу спостерігається дисліпідемія навіть за задовільного глікемічного контролю (Wu, Parhofer et al., 2014). Також встановлено, що в 30‑60% пацієнтів із ЦД 2-го типу наявна дисліпідемія (Fox et al., 2015).

ЦД та інсульт

Пацієнти із ЦД мають у 1,5‑2 рази вищий ризик інсульту, що зростає пропорційно його тривалості. Своєю чергою належне лікування ЦД та інших судинних чинників ризику може зумовлювати:

зменшення тяжкості наслідків інсульту;

зниження ризику повторного гострого порушення мозкового кровообігу.

Поширеність ЦД серед пацієнтів з усіма типами гострого порушення мозкового кровообігу становить 28%, при цьому його частота є вищою в осіб з ішемічним інсультом (33%) порівняно із геморагічним (26%) (Lau et al., 2019). Серед пацієнтів з ішемічним інсультом хворі на ЦД за віком порівняно молодші та мають більше супутніх патологій, ніж особи з інсультом та без ЦД (Echouffo-Tcheugui et al., 2018).

Відомо, що тривалість ЦД незалежно пов’язана із ризиком ішемічного інсульту. Як зазначають дослідники, ймовірність інсульту зростає на 3% щороку та потроюється в осіб, які страждають на ЦД ≥10 років, порівняно із тими, хто не має ЦД (Banerjee et al., 2012).

Атеросклероз шийних і внутрішньочерепних артерій є однією з основних причин ішемічного інсульту і спричиняє артеріальну емболію та порушення дистальної перфузії (Yaghi, 2019). ЦД як 1-го, так і 2-го типу вважається незалежним чинником ризику прискореного розвитку атеросклерозу. Дисліпідемія, гіперглікемія та інсулінорезистентність призводять до низки фізіологічних змін, як-от утворення атерогенних ЛПНЩ, кінцевих продуктів глікації та активація прозапальних цитокінів, що чинять негативний вплив на артеріальну стінку і призводять до атеросклеротичного ураження. Запалення також відіграє ключову роль у розвитку атеросклеротичної бляшки; посилення запальної відповіді часто спостерігається у пацієнтів із ЦД, про що свідчить підвищений рівень С-реактивного білка (СРБ), чутливого маркера системного запалення (van Sloten et al., 2020).

Вважається, що гіперглікемія, ожиріння, резистентність до інсуліну та артеріальна гіпертензія є основними чинниками розвитку церебральної мікросудинної дисфункції, пов’язаної з ЦД (van Sloten et al., 2020).

Результати більшості досліджень продемонстрували, що пацієнти з інсультом і ЦД мають гірші наслідки після гострого порушення мозкового кровообігу порівняно з тими, хто його переніс, але не страждав на ЦД (Olaiya et al., 2021). Смертність після виписки зі стаціонару є вищою у хворих із перенесеним ішемічним інсультом та ЦД порівняно з особами без ЦД (MacDougal et al., 2018). Середня виживаність є нижчою у пацієнтів із будь-яким типом інсульту (ішемічним або геморагічним) і ЦД порівняно з особами без нього.

Проте навряд чи можна пояснити вищу смертність і нижчу виживаність у хворих на ЦД лише тяжкістю інсульту. Загалом тривалість перебування у стаціонарі довша в осіб з інсультом, які страждають на ЦД, порівняно із тими, хто не має цієї ендокринної патології. Дані метааналізу продемонстрували значно вищий ризик рецидиву інсульту в осіб із попереднім ішемічним інсультом, які страждали на ЦД, порівняно із тими, хто не мав ЦД (Zhang et al., 2021).

Підходи до лікування АССЗ у пацієнтів із ЦД

Суттєві досягнення в розумінні патогенезу та лікування атеросклерозу за останні кілька десятиліть привели до зниження захворюваності та смертності внаслідок АССЗ. Такі досягнення значною мірою зумовлені ефективним впливом на фактори ризику та активним застосуванням статинів для зниження рівня ХС ЛПНЩ.

Низка світових організацій і настанов відносить пацієнтів із ЦД і гіперхолестеринемією до категорії високого або дуже високого СС-ризику. З метою профілактики АССЗ у таких хворих підтверджено переваги ліпідознижувальної терапії, а саме досягнення відповідного цільового рівня ХС ЛПНЩ (Veilleux et al., 2022; Sahebkar et al., 2016). Згідно з рекомендаціями, цільовий рівень ХС ЛПНЩ для пацієнтів із дуже високим ризиком розвитку ССЗ становить 1,4 ммоль/л, або його зниження має бути на 50% від початкового рівня, для осіб із високим ризиком – 1,8 ммоль/л, або зниження має бути на 50% від вихідного рівня (EAS/ESC, 2019).

Статини (інгібітори ГМГ-КoА-редуктази) є основним класом препаратів для профілактики та лікування ССЗ (Byrne et al., 2019). Серед усіх представників статинів переконливі фармакологічні та клінічні переваги має молекула розувастатину.

Потужну гіполіпідемічну дію препарату доведено у численних дослідженнях. Окрім того, розувастатину властиві:

низький потенціал медикаментозних взаємодій (Azemawah et al., 2019; Climent et al., 2021);
зменшення сумарного об’єму атероматозних бляшок (Kumar et al., 2020);
зниження рівня СРБ (Ma et al., 2016);
сприятливий вплив на метаболічний профіль у пацієнтів із ЦД 2-го типу та дисліпідемією (Werida et al., 2021);
поліпшення функції ендотелію;
антиоксидантна, антипроліферативна дія;
протизапальний, антитромботичний ефект (Choudhary et al., 2023);
достовірне зменшення кількості нефатальних інсультів та ІМ;
зниження частоти СС-смерті та летальних випадків від усіх причин (Yebyo et al., 2019).

Проте чимала кількість пацієнтів, особливо із ЦД, не досягає необхідних рівнів ХС ЛПНЩ. Це може бути пов’язано із наявністю додаткових чинників, які не повністю усуваються зниженням рівня ХС ЛПНЩ, як-от інсулінорезистентність, метаболічний синдром і патофізіологічні зміни ліпідного профілю (невідповідний рівень найбільш атерогенної субфракції ліпідів – малих щільних часточок ХС ЛПНЩ і ремнантних ліпопротеїнів, що є значущим фактором ризику хронічного коронарного синдрому).

Результати дослідження JUPITER засвідчили, що ймовірність розвитку вперше виявленого ЦД 2-го типу на тлі терапії статинами зростає тільки в осіб, які вже мали чинники ризику, як-от порушення глікемії натще (Cai et al., 2016). Тому з метою мінімізації наявних ризиків, окрім збільшення дози статинів, необхідно шукати альтернативні шляхи зниження рівня ХС ЛПНЩ.

Комбінація статину й езетимібу демонструє такі переваги (Stroes et al., 2015; Toth et al., 2018):

забезпечує оптимальне зниження рівня ХС ЛПНЩ;
дозволяє зменшити дозу статину;
допомагає мінімізувати побічні ефекти, пов’язані з високоінтенсивною статинотерапією.

Дані багатьох досліджень продемонстрували клінічні переваги щодо поліпшення ліпідних показників і кардіопротекції у пацієнтів із ЦД 2-го типу на тлі комбінованої терапії статином та езетимібом (Ahmed et al., 2018; Miao et al., 2019).

У дослідженні ІMPROVE-IT було показано, що додавання езетимібу до статину покращувало СС-показники у дорослих, які нещодавно перенесли гострий коронарний синдром (Giugliano et al., 2018). Слід зазначити, що в аналізі підгруп даного випробування комбінація езетимібу зі статинами сприяла помітному поліпшенню СС-наслідків, особливо серед пацієнтів із ЦД 2-го типу (Giugliano et al., 2018).

За результатами ретроспективного когортного дослідження, комбіноване застосування статину та езетимібу було пов’язано зі зниженням частоти тяжких несприятливих СС-подій (MACE) порівняно з монотерапією статином і виявилося ефективнішим в осіб із ЦД 2-го типу, ніж у пацієнтів без нього (Lee et al., 2018). Крім того, метааналіз семи рандомізованих клінічних випробувань показав, що поєднання статинів і езетимібу знижує частоту MACE дієвіше, ніж статини окремо, особливо в осіб із ЦД 2-го типу порівняно із пацієнтами без даної патології (Hong et al., 2018).

Також у низці досліджень виявлено, що езетиміб має сприятливий та/або нейтральний вплив на метаболізм глюкози в пацієнтів із ЦД 2-го типу (Tsunoda et al., 2012; Saito et al., 2015). Повідомляється про позитивний ефект езетимібу на інсулінорезистентність і рівень глікемії (Nakamura et al., 2019; Wu et al., 2018). В експериментальних випробуваннях на тваринній моделі ЦД 2-го типу та гіперхолестеринемії застосування езетимібу асоціювалося із позитивною динамікою зниження вмісту глюкози й параметрів інсулінової резистентності (Chang et al., 2015).

На додаток, є дані про позитивну динаміку індексу інсулінорезистентності (HOMA-IR) після призначення езетимібу хворим на гіперхолестеринемію, у 30% з яких було діагностовано ЦД 2-го типу або порушення толерантності до глюкози. Отримані результати становлять особливий інтерес у контексті доведеної кореляції статинотерапії з невеликим підвищенням ризику нових випадків ЦД 2-го типу (Cannon et al., 2015). Отже, додавання езетимібу до статину є доцільною опцією для нейтралізації діабетогенного ефекту статинів і підвищення чутливості тканин до інсуліну.

А. Nakamura et al. (2019) повідомляють, що езетиміб знижує рівні постпрандіального інсуліну і ТГ у пацієнтів із метаболічним синдромом і припускають, що препарат має потенційний позитивний ефект на інсулінорезистентність. Автори наголошують на тому, що порівняно з високоінтенсивною терапією статинами використання схеми лікування езетиміб + статин понад три місяці може позитивно впливати на стан контролю глікемії, рівня глюкози натще зокрема (Wu et al., 2018).

Y.B. Lee et al. (2021) вважають, що езетиміб можна безпечно комбінувати зі статинами в пацієнтів із порушенням толерантності до глюкози, особливо у хворих із незадовільною толерантністю до збільшення дози статинів.

J.H. Han et al. (2024) порівнювали вплив монотерапії розувастатином і комбінованого застосування розувастатину/езетимібу на ліпідний профіль, чутливість до інсуліну та судинну запальну відповідь у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Через 12 тижнів лікування рівень ХС ЛПНЩ значно знизився в обох групах. Зміна становила -47,60 ± 30,38 мг/дл (-33,78% ± 19,92%) на лікуванні розувастатином та -69,38 ± 25,46 мг/дл (-50,86% ± 16,51%) – розувастатином/езетимібом (р<0,001). Близько 19% пацієнтів у групі розувастатину та 62% при використанні комбінації розувастатин/езетиміб продемонстрували зниження рівня ХС ЛПНЩ щонайменше на 50% через 12 тижнів лікування. Рівень ТГ у сироватці крові також знизився в обох групах після лікування. У групі комбінованої терапії в пацієнтів, які досягли зниження рівня ХС ЛПНЩ на більш ніж 50%, спостерігалися значні зміни HOMA-IR та антиоксидантного білка пероксиредоксину‑4 (PRDX4).

Доцільно зазначити, що тривалість дослідження була відносно короткою. Тому для підтвердження впливу комбінованого лікування статином/езетимібом на чутливість до інсуліну та запалення судин порівняно із монотерапією статинами необхідні розширені довгострокові випробування.

Біологічні механізми поєднаного застосування статину/езетимібу

Запропоновано кілька потенційних біологічних механізмів для пояснення позитивних результатів комбінованого застосування езетимібу та статинів у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Показано, що у хворих на ЦД 2-го типу спостерігається помітне збільшення експресії мРНК NPC1L1 у дванадцятипалій кишці порівняно із пацієнтами без даної патології (Lally et al., 2006). Крім того, встановлено значний зв’язок між рівнем ХС хіломікрону та експресією мРНК NPC1L1 у пацієнтів із ЦД 2-го типу (Lally et al., 2006). Білок NPC1L1 є загальновизнаною мішенню терапії езетимібом, тому підвищений рівень NPC1L1, який спостерігається в осіб із ЦД 2-го типу, свідчить про те, що хворі можуть отримати особливу користь від додавання езетимібу до терапії статинами порівняно із пацієнтами без ЦД.

Комбінована терапія езетимібом та статинами також демонструє ефективніше зниження рівня ліпідів із суттєвішим зниженням ХС ЛПНЩ, ХС ліпопротеїнів невисокої щільності та аполіпопротеїну В в осіб із ЦД 2-го типу порівняно із пацієнтами без ЦД.

На додаток, згідно із результатами рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження, комбіноване застосування езетимібу та статинів у пацієнтів із гіперхолестеринемією упродовж двох місяців порівняно з монотерапією статином зумовлювало (Vaverkova et al., 2012):

значне зниження рівня СРБ;
зменшення площі вісцерального жиру;
зниження артеріального тиску;
підвищення рівня адипонектину в плазмі крові та чутливості до інсуліну.

Дані зведеного аналізу рандомізованих плацебо-контрольованих випробувань, зосереджених на особах із гіперхолестеринемією, показали, що додавання езетимібу до статинів сприяло значному зниженню рівня CРБ порівняно із використанням лише статинів (Leiter et al., 2011).

Висновки

Таким чином, комбінована терапія статинами та езетимібом задіює два комплементарні один відносно одного механізми:

Зменшення внутрішньоклітинної концентрації ХС із посиленням захоплення ХС ЛПНЩ гепатоцитами (дія статинів).
Зниження абсорбції ХС у кишечнику (дія езетимібу).

Ці механізми діють синергічно (подвійне пригнічення ХС) і можуть забезпечити такий самий сумарний ефект, як при використанні високоінтенсивної статинотерапії – зниження рівня ХС ЛПНЩ на 45‑65% від вихідних значень. Безпека комбінованого лікування еквівалентна безпеці монотерапії статинами в аналогічних дозах. Це поєднання препаратів зазвичай переноситься краще, ніж високі дози статинів, і має переваги у хворих із ризиком розвитку міопатії та статин-індукованого ЦД 2-го типу (Hammersley et al., 2017; Nishikido et al., 2016). Тому комбінація розувастатину та езетимібу є ефективним, безпечним та оптимальним варіантом для корекції дисліпідемії у пацієнтів із ЦД 2-го типу.

Сьогодні у фармацевтичній промисловості широко застосовується поєднання двох окремих таблеток в одній капсулі, кожна з яких виготовлена за своєю технологією. На ринку України комбінація розувастатину та езетимібу представлена препаратом Розуліп^® Плюс в одній капсулі (ЗАТ «Фармацевтичний завод «Егіс», Угорщина). Розуліп^® Плюс доступний у двох дозуваннях: розувастатин/езетиміб 10/10 і 20/10 мг. Поєднання двох діючих речовин в одній капсулі дає можливість ефективно відкоригувати дисліпідемію у пацієнтів груп високого й дуже високого ризику, збільшити прихильність до лікування, мінімізувати можливість пропуску та/або самовільного припинення приймання препарату. Саме тому Розуліп^® Плюс може бути ефективним препаратом вибору для лікування дисліпідемії у пацієнтів із ЦД 2-го типу.

Підготувала Людмила Суржко

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 5 (96) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 5 (96) 2024 р.