3 березня, 2025

Місце інгібіторів АПФ та блокаторів кальцієвих каналів в оновленій настанові ESC (2024) щодо лікування артеріальної гіпертензії

Артеріальна гіпертензія (АГ) є важливою глобальною медичною проблемою, оскільки являє собою один із ключових чинників ризику серцево-судинних захворювань і смерті. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), АГ уражає приблизно 1,4 млрд людей у світі, при цьому значна частка осіб не підозрює, що має проблеми з артеріальним тиском (АТ). Тому вчасне виявлення та ефективне лікування цієї патології є критично важливим. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та блокатори кальцієвих каналів (БКК) є одними з основних класів антигіпертензивних препаратів, що продемонстрували користь та безпеку в контролі АТ і зниженні ризику серцево-судинних (СС) ускладнень.

Поширеність АГ та актуальність проблеми

Згідно із глобальним звітом ВООЗ, упродовж останніх трьох десятиліть кількість дорослих з АГ майже подвоїлася в усьому світі з 650 млн у 1990 р. до 1,3 млрд дорослих у 2019 р. Така ситуація призвела до 10,8 млн смертей щорічно, яких можна було уникнути, і 235 млн років життя, втрачених або прожитих з інвалідністю. Менш ніж половина дорослих (42%) з АГ діагностуються та лікуються. Приблизно в 1 із 5 дорослих (21%) АГ є контрольованою (WHO, 2023).

В Україні ситуація із контролем АТ також залишає бажати кращого. Згідно з даними дослідження STEPS, яке було проведене за підтримки ВООЗ в усьому світі та Україні зокрема, станом на 2019 р. поширеність АГ серед дорослих віком 30‑79 років становила 43%. При цьому показник нормалізації АТ (досягнення цільового рівня АТ <140/90 мм рт. ст.) становив лише 14%, що вкрай недостатньо. Така низька ефективність контролю АТ у популяції є ключовим чинником СС-смерті, за яким Україну віднесено до категорії країн із дуже високим СС-ризиком. У 2019 р. кількість летальних випадків від кардіоваскулярних захворювань сягнула 383 тис., 53% з яких сталися через АГ (STEPS, 2019).

Важливість запровадження комплексного підходу до менеджменту хворих

АГ залишається однією з основних причин захворюваності та смертності в усьому світі. Ця багатоаспектна патологія потребує комплексного підходу до лікування. Він поєднує заходи, спрямовані на модифікацію способу життя, що включає збалансоване харчування (зниження споживання солі, жирів, оброблених продуктів та збільшення вживання овочів, фруктів, цільнозернових продуктів), регулярну фізичну активність, контроль ваги, відмову від шкідливих звичок (куріння, споживання алкоголю) та призначення ефективних і безпечних антигіпертензивних засобів з урахуванням ураження органів-мішеней.

Основною метою зниження АТ є запобігання несприятливим СС-наслідкам. Існує чіткий зв’язок між інтенсивністю зниження АТ та відносним і абсолютним зниженням ризику СС-подій у всіх дорослих пацієнтів, незалежно від таких факторів, як (Bidel et al., 2023; Nazarzadeh et al., 2022):

вік (до 85 років);
стать;
раніше виявлені ССЗ;
цукровий діабет (ЦД);
фібриляція передсердь.

У чинних настановах рекомендовано застосовувати п’ять класів антигіпертензивних засобів першої лінії для лікування АГ, як-то: іАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), дигідропіридинові БКК і тіазидні/тіазидоподібні діуретики (хлорталідон та індапамід), оскільки у клінічних дослідженнях вони показали найефективніше зниження АТ та СС-подій (І, А) (Ettehad et al., 2016; Thomopoulos et al., 2015). Коли мова йде про критерії вибору препарату, необхідно зважати на субклінічне ураження органів-мішеней або супутні клінічні стани у кожного конкретного пацієнта.

Переваги комбінованої терапії

Згідно з останніми рекомендаціями щодо лікування АГ (ESC, 2024), для контролю АТ переважна частка пацієнтів потребують приймання більш ніж одного препарату. Ефективність такої терапії щодо зниження АТ опосередкована дією на низку патофізіологічних шляхів, які зумовлюють підвищення АТ. Ще однією перевагою комбінованого лікування є можливість використання менших доз кожного окремого препарату для зниження АТ, що мінімізує появу побічних ефектів (Salam et al., 2019).

Доведено, що навіть низькодозові комбінації є ефективнішими, ніж монотерапія в максимально переносимій дозі. Крім того, комбіновані засоби добре переносяться та не підвищують ризику гіпотензії навіть у пацієнтів з АГ 1-го ступеня. Показано, що в осіб, які розпочинають лікування АГ одразу із комбінації двох антигіпертензивних препаратів, через рік спостерігається вищий рівень досягнення контролю АТ, ніж у тих, хто стартував із монотерапії (Wald et al., 2009; Egan et al., 2012). За даними великих когортних досліджень, ініціювання лікування з комбінації медикаментів супроводжується нижчою частотою самовільного скасування ліків і меншою імовірністю СС-подій порівняно із початковим застосуванням одного препарату та традиційним ступінчастим підходом до нарощення інтенсивності терапії (Corrao et al., 2011).

Перевагу слід надавати поєднанню блокатора ренін-ангіотензин-альдостеронової системи іАПФ або БРА із дигідропіридиновим БКК. Винятками для призначення такого лікування є пацієнти віком ≥85 років, особи із симптоматичною ортостатичною гіпотензією, помірною чи значною слабкістю та хворі з систолічним (САТ) 120‑139 мм рт. ст. або діастолічним АТ (ДАТ) 70‑89 мм рт. ст. (І, В) (MacDonald et al., 2017; Egan et al., 2012). Слабкість у похилому та старечому віці пов’язана із негативними наслідками, як-от СС-ускладнення, інвалідність, госпіталізація та смерть. Очікувана поширеність слабкості у популяції осіб віком понад 65 років становить 7‑16% і є вищою серед жінок, ніж чоловіків (Rodriguez-Manas et al., 2015; Fried et al., 2001).

Перед початком або посиленням лікування препаратами для зниження АТ рекомендовано провести обстеження на наявність ортостатичної гіпотензії. Немедикаментозні методи є терапією першої лінії при ортостатичній гіпотензії в осіб з АГ у положенні лежачи (І, В) (Raber et al., 2022). У таких хворих слід також замінити антигіпертензивні засоби, які посилюють ортостатичну гіпотензію, на альтернативні ліки, а не просто деінтенсифікувати терапію (І, А) (Grobman et al., 2023; Juraschek et al., 2020).

Інгібітори АПФ у лікуванні АГ

Інгібітори АПФ є найбільш часто показаними і призначуваними препаратами для лікування ниркових і кардіоваскулярних захворювань, включно із серцевою недостатністю, гострим коронарним, нефротичним синдромами, ЦД і АГ (Nasution et al., 2006). Механізм дії цих ліків ґрунтується на блокуванні перетворення ангіотензину I в ангіотензин II – гормон, що викликає звуження судин і підвищення АТ. Це призводить до вазодилатації, зменшення обсягу циркулювальної крові й поліпшення серцевої функції. Серед представників іАПФ на особливу увагу заслуговує раміприл, який довів свої ефективність та безпеку в численних клінічних випробуваннях.

Раміприл – високоліпофільний іАПФ, що дозволяє йому легко проникати у тканини та зв’язувати тканинний АПФ, запобігаючи ураженню органів-мішеней при АГ (Unger et al., 1996). Іншими перевагами раміприлу є швидке настання піку пригнічення АПФ, низька константа дисоціації ізомерного комплексу раміприлату (активного метаболіту раміприлу) з АПФ, яка забезпечує високу тривалість дії, та збалансований шлях виведення (60% – нирками, 40% – через кишечник) (Bunning, 1987).

Результати масштабного дослідження CARE, в якому взяли участь 11 100 пацієнтів, засвідчили чіткий антигіпертензивний ефект добових доз раміприлу 2,5‑10 мг. Зниження САТ до рівня ≤140 мм рт. ст. або щонайменше на 20 мм рт. ст. відзначалося в 70,4% учасників з ізольованою систолічною АГ, а зниження ДАТ ≤90 мм рт. ст. або щонайменше на 10 мм рт. ст. – у 86% (Kaplan, 1996). Необхідно також відзначити, що несприятливі явища (переважно сухий кашель) мали місце лише у 3% пацієнтів, що свідчить про те, що серед усіх іАПФ раміприл має найкращу переносимість. Важливою особливістю раміприлу є його здатність викликати регрес гіпертрофії лівого шлуночка незалежно від впливу на АТ (Lievre et al., 1995; Agabiti-Rosei et al., 1995).

Окрім того, результати випробування HOPE чітко засвідчили, що додавання до стандартного лікування іАПФ раміприлу реально поліпшує прогноз пацієнтів (HOPE Investigators, 2000). У дослідженні взяли участь 9297 пацієнтів групи високого ризику, які мали ЦД і кардіоваскулярні захворювання (АГ – 47% осіб, тобто наявність АГ не була обов’язкова). Отже, іАПФ необхідно призначати й тоді, коли у пацієнта немає АГ, наприклад при ішемічній хворобі серця, з метою покращення прогнозу, а не лише для зниження рівня АТ.

Через 4,5 року незалежна моніторингова група передчасно (за шість місяців до запланованого завершення) зупинила це дослідження, оскільки раміприл продемонстрував достовірну перевагу над плацебо, знижуючи ризик досягнення комбінованої кінцевої точки на 22% (p=0,0004), інфаркту міокарда (ІМ) – на 20%, інсульту – на 32%, СС-смерті – на 26%, загальної смертності – на 16%, серцевої недостатності – на 23%, потреби в реваскуляризації – на 15%, нових випадків ЦД – на 34% та клінічно вираженої нефропатії – на 24%.

Варто зазначити, що досить часто постає питання кратності приймання препарату, зокрема в контексті достатньої його ефективності у разі приймання один раз на добу. У субдослідженні HOPE показано, що терапія раміприлом один раз на добу демонструє таку саму ефективність, як і при його двократному застосуванні в тому самому дозуванні (Goyal et al., 2007).

Ефективність та безпека БКК при АГ

БКК діють переважно шляхом блокування надходження кальцію у клітини судинної стінки, що знижує тонус гладкої мускулатури і викликає розширення судин. Хоча всі БКК мають однакову здатність взаємодіяти із вольтаж-залежними трансмембранними кальцієвими каналами L-типу, вони різняться за фармакокінетикою та фармакодинамікою, що впливає на їх ефективність і профіль безпеки (Tocci et al., 2015). Порівняно з іншими дигідропіридиновими препаратами для амлодипіну характерні низький нирковий кліренс (7 мл/хв/мг) і тривалий період напіввиведення (35‑50 год) (Faulkner et al., 1986; van Zwieten et al., 1993). Амлодипін має високу біодоступність (60‑80%) і зберігає антигіпертензивний ефект впродовж понад 24 год після одноразового застосування пероральної дози, що важливо для дотримання режиму лікування пацієнта (Abernethy, 1992; Fares et al., 2016). Крім того, контроль АТ підтримується навіть у разі пропуску приймання дози, що нерідко трапляється під час терапії АГ (Leenen et al., 1996). Після припинення використання амлодипіну АТ зазвичай повертається до вихідного рівня протягом тижня без будь-яких небезпечних рикошетів (Abernethy, 1992).

Відомо, що варіабельність АТ впродовж 24 год є значущим і незалежним фактором ризику СС-захворюваності та смертності (Parati and Schumacher, 2014; Hansen et al., 2010). У низці клінічних випробувань амлодипін продемонстрував свою перевагу над іншими класами антигіпертензивних препаратів щодо впливу на варіабельність АТ упродовж доби (de la Sierra et al., 2021; Stevens et al., 2016).

На додаток, у багатьох відомих дослідженнях спостерігалася користь амлодипіну в межах профілактики розвитку інсульту. Наприклад, за результатами дев’ятьох масштабних випробувань, амлодипін знижував частоту інсульту порівняно із плацебо (на 40%), іАПФ (на 18%), БРА (на 16%) та діуретиками або β-блокаторами (на 14%) (Messerli et al., 2006). У дослідженні ASCOT на тлі лікування амлодипіном відносний ризик розвитку інсульту знизився на 23% порівняно із застосуванням атенололу (Dahlоf et al., 2005). У кількісному огляді амлодипін також продемонстрував кращий захист від інсульту (16%) та ІМ (17%) порівняно із БРА (Wang et al., 2007). Згідно з метааналізом, який включав 13 досліджень і понад 50 тис. пацієнтів, амлодипін знижував частоту ІМ на 13% порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами (Iyengar et al., 2021). Своєю чергою дані дослідження TOMHS підтвердили здатність амлодипіну зменшувати масу міокарда лівого шлуночка (Wang et al., 2006). Зокрема, в ACCT було підтверджено, що амлодипін ефективно та безпечно знижує АТ незалежно від віку, статі чи расової належності пацієнтів (Kloner et al., 1996).

Користь комбінованого лікування іАПФ та БКК за даними досліджень

Дані різних клінічних досліджень засвідчили ефективність комбінації іАПФ та БКК у пацієнтів з АГ. Так, в ACCOMPLISH Trial (2008) за участю осіб з АГ порівнювали ефективність поєднання іАПФ із тіазидним діуретиком (перша група) та іАПФ із БКК (друга група). Результати підтвердили перевагу комбінації іАПФ і БКК щодо зниження ризику розвитку СС-подій у хворих із високим СС-ризиком (Jamerson, et al., 2008). Проте це не означає, що діуретики взагалі не потрібні. Їх призначення як одного із компонентів антигіпертензивної терапії доцільне за наявності у пацієнта набряків, об’ємзалежних механізмів формування АГ. Проте у ситуації, коли діуретичний ефект не потрібний, основою лікування хворих на АГ все ж таки є комбінація іАПФ і БКК. При її застосуванні відбувається зниження рівня АТ за рахунок синергізму різного механізму дії препаратів.

У дослідженні INVEST (2003) порівнювали ефективність різних комбінацій антигіпертензивних ліків у пацієнтів з АГ та супутніми захворюваннями. Результати засвідчили, що комбінація іАПФ і БКК асоціювалася із кращим контролем АТ та сприяла зниженню ризику СС-подій (Pepine et al., 2003).

Комбінація раміприл/амлодипін продемонструвала переваги над монотерапією будь-яким з окремих компонентів. Так, у 19-тижневе проспективне рандомізоване подвійне сліпе дослідження ATAR було залучено пацієнтів з АГ 1‑2-го ступеня (n= 222), котрі отримували комбінацію раміприлу й амлодипіну в дозі 2,5/2,5 мг або монотерапію амлодипіном у дозі 2,5 мг із подальшим підвищенням дози до 5/5 і 10/10 мг (комбінація) та 5 і 10 мг (монотерапія). Середні показники зниження САТ і ДАТ, визначені за допомогою 24-годинного амбулаторного моніторингу, були достовірно вищими у групі комбінованого лікування, ніж за монотерапії (-20,76±1,25 vs -15,80±1,18 мм рт. ст. та -11,71±0,78 vs -8,61±0,74 мм рт. ст. відповідно; обидва р=0,004). До того ж у групі поєднаного застосування раміприлу й амлодипіну спостерігалася нижча частота набряків (7,6 vs 18,7%; р=0,011) (Miranda et al., 2008).

У відкритому проспективному обсерваційному клінічному дослідженні вивчали ефективність та безпеку застосування комбінації раміприлу/амлодипіну за участю 6423 пацієнтів з АГ та ЦД, які не могли досягти цільового рівня АТ. Було продемонстровано, що призначення такого поєднання препаратів асоційоване зі зниженням АТ зі 157,5/91,3±9,6/7,6 до 130,9/79,6±7,4/5,8 мм рт. ст. Через чотири місяці лікування цільових показників АТ досягли 69,8% учасників. Науковці також зафіксували такі сприятливі метаболічні ефекти при використанні цієї комбінації, як зниження рівня загального холестерину із 5,50±1,13 до 5,20±0,95 ммоль/л, холестерину ліпопротеїнів низької щільності – із 3,20±0,93 до 3,00±0,77 ммоль/л і тригліцеридів – із 2,20±1,14 до 2,00±1,97 ммоль/л, а також збільшення вмісту холестерину ліпопротеїнів високої щільності з 1,30±0,42 до 1,35±0,30 ммоль/л. На тлі застосування комбінації раміприлу й амлодипіну в пацієнтів з АГ та ЦД також знизилася концентрація глюкози натще (із 7,20±1,88 до 6,70±1,38 ммоль/л) і глікованого гемоглобіну (із 7,90±1,78 до 7,60±1,83%). Фіксовані комбінації препаратів в усіх дозуваннях добре переносилися, побічних ефектів на тлі приймання не спостерігалося (Simonyi, 2016).

Таким чином, поєднання іАПФ та БКК має низку переваг:

синергія дії – комбінація забезпечує суттєвіше зниження АТ, аніж кожен препарат окремо; іАПФ зменшують системний судинний опір, тоді як БКК – об’ємний опір;
краща переносимість – при застосуванні комбінації раміприлу та амлодипіну відзначено нижчий ризик розвитку набряків гомілок за рахунок впливу раміприлу і навіть тенденцію до зменшення виразності сухого кашлю, ніж на тлі монотерапії амлодипіном;
ефективніший контроль АТ – у пацієнтів із резистентною АГ застосування комбінації препаратів забезпечує кращий контроль АТ, сприяючи зниженню ризику СС-ускладнень;
ліпша прихильність до лікування – завдяки застосуванню комбінованого засобу пацієнт приймає меншу кількість таблеток.

Комплаєнс є багатофакторним параметром, на який впливає значна кількість аспектів із боку пацієнта та лікування. Однією із найважливіших стратегій досягнення високої прихильності є спрощення режиму лікування за допомогою застосування фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів (Parati et al., 2021). Порівняння комбінації раміприлу/амлодипіну із монотерапією раміприлом показало, що через рік прихильними до застосування комбінованого препарату залишилися 54%, а раміприлу – лише 30%. Ризик припинення лікування у групі раміприлу був удвічі вищим, аніж на тлі використання фіксованої комбінації раміприл/амлодипін (відносний ризик – 2,11; 95% довірчий інтервал 2,05‑2,17; p<0,001) (Simonyi, Ferenci, 2017). Порівняння прихильності до лікування на тлі різних подвійних комбінацій антигіпертензивних засобів також продемонструвало однозначну перевагу раміприлу/амлодипіну (Simonyi еt al., 2021).

Згідно з оновленими рекомендаціями ESC (2024), пацієнтам, які отримують комбіновану антигіпертензивну терапію, доцільно використовувати поєднання препаратів у фіксованих дозах в одній таблетці (І, В) (Gnanenthiran et al., 2022; Corrao et al., 2010). Зокрема, варто приймати медикаменти у найзручніший для хворого час доби, що сприяє кращій прихильності до лікування (І, В) (Conn et al., 2015).

Таким чином, оновлені рекомендації ESC 2024 р. підкреслюють важливість початку лікування АГ із комбінованої терапії для досягнення оптимальних результатів. Основні аспекти настанови:

Стратегія першої лінії. Комбінація іАПФ та БКК рекомендована як перша лінія лікування для пацієнтів із високим СС-ризиком, особливо тих, хто не досягає цільового значення АТ на тлі монотерапії.
Індивідуалізація лікування. Увагу акцентовано на важливості індивідуального підходу до терапії, беручи до уваги супутні захворювання пацієнта.
Регулярний моніторинг АТ. Наголошено на необхідності постійного моніторингу АТ і корекції терапії в разі потреби.
Інформування пацієнтів. Важливим є донесення до пацієнтів інформації щодо захворювання та ризиків для здоров’я, які воно несе, а також необхідності регулярного приймання препаратів та контролю АТ.

Висновки

Інгібітори АПФ та БКК є основними класами препаратів, які призначають пацієнтам при АГ. Варіантами вибору для ефективного зниження АТ є іАПФ та БКК та їх комбінація. Комбіноване лікування забезпечує не лише зниження АТ, але й зменшення ймовірності СС-ускладнень. Клінічні дослідження підтверджують ефективність та безпеку поєднання іАПФ та БКК, а оновлені рекомендації ESC (2024) підкреслюють їх значимість у практиці лікарів.

На фармацевтичному ринку України препарат раміприлу представлений під торговою назвою Хартил^® виробництва компанії «Егіс» (Угорщина), що доступний у дозах 5 та 10 мг. Комбінований препарат Хартил^® АМ являє собою поєднання раміприлу й амлодипіну, представлене в чотирьох дозових варіаціях: 5/5, 5/10, 10/5 та 10/10 мг. Ця комбінація – іАПФ та БКК – є оптимальним методом лікування АГ відповідно до рекомендацій міжнародних фахових товариств. Поєднання раміприлу й амлодипіну не лише дає можливість досягти цільових показників АТ, але й нівелює найпоширеніші побічні ефекти кожного з окремих компонентів і тим самим покращує прихильність пацієнтів до терапії. Широкий діапазон дозування препарату Хартил^® АМ забезпечує можливість індивідуального підбору дози для ефективного контролю АТ.

Підготувала Людмила Суржко

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 1 (98) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 1 (98) 2025 р.