3 березня, 2025
Хронічний коронарний синдром: аспекти антиангінальної терапії відповідно до сучасних рекомендацій та доказової бази
У пацієнтів із хронічним коронарним синдромом (ХКС) важливо досягти оптимального контролю симптомів, щоб вони могли повернутися до активного життя. Без належної терапії патологія прогресує, і ризик виникнення серцево-судинних ускладнень зростає. Останнім часом ХКС приділяють значну увагу: розробляються оновлені рекомендації щодо ведення пацієнтів, пропонується розширене визначення хвороби та проводяться дослідження, присвячені різним стратегіям лікування. Розглянемо особливості перебігу й терапії ХКС відповідно до новітньої настанови Європейського товариства кардіологів (ESC, 2024), а також наявні доказові дані стосовно фармакологічного лікування осіб із ХКС.
ХКС: особливості перебігу та лікування
За рекомендаціями ESC (2019), термін ХКС описує клінічні прояви ішемічної хвороби серця (ІХС) у періоди стабільності, передусім до чи після гострого коронарного синдрому. Відповідно до більш комплексного визначення, представленого в оновленій настанові ESC (2024), ХКС – це низка клінічних проявів або синдромів, що виникають унаслідок структурних та/або функціональних змін, пов’язаних із хронічними захворюваннями коронарних артерій та/або мікроциркуляції. Такі зміни характеризуються транзиторним, зворотним дисбалансом між потребою міокарда в кисні та його постачанням, що призводить до ішемії міокарда.
ХКС часто супроводжується різними симптомами, які варіюють за інтенсивністю та частотою. Одним із них є стенокардія, що характеризується відчуттям стискання, тиску або печіння у грудній клітці. Біль може іррадіювати в шию, щелепу, ліве плече чи руку. Ангінозний біль зазвичай виникає на тлі фізичного навантаження чи стресу (але іноді й спонтанно) і минає після відпочинку або приймання нітрогліцерину.
Крім того, під час фізичної активності на тлі ХКС може трапитися задишка – відчуття нестачі повітря, частіше в осіб похилого віку або при цукровому діабеті. Серед проявів хвороби також відзначаються швидка втомлюваність і знижена толерантність до навантажень, коли пацієнти відчувають слабкість навіть у разі незначної активності. Атипові симптоми ХКС включають запаморочення, нудоту, пітливість чи відчуття серцебиття.
Антиангінальна терапія відіграє дуже важливу роль при менеджменті хворих на ХКС. Її ключова мета полягає у покращенні якості життя пацієнтів шляхом усунення симптомів, зниження частоти нападів стенокардії та профілактики серцево-судинних подій.
Серед основних завдань антиангінальної терапії варто відзначити:
- зниження ішемії міокарда шляхом оптимізації балансу між потребою серця в кисні та його доставкою;
- запобігання прогресуванню атеросклерозу: контроль рівнів холестерину, артеріального тиску (АТ) та інших чинників ризику;
- поліпшення якості життя хворих: усунення обмежень у повсякденній активності на тлі симптомів стенокардії;
- зменшення ймовірності ускладнень: профілактика ІМ та серцевої недостатності (СН).
Аспекти призначення антиангінального лікування включають: оцінку гемодинамічного профілю пацієнта – АТ і частоти серцевих скорочень (ЧСС), контроль супутніх захворювань (зокрема, СН), аналіз можливих взаємодій ліків, розуміння патофізіологічної основи ішемії міокарда, врахування уподобань хворого та локальної доступності медикаментів.
Адекватна антиангінальна терапія необхідна для контролю симптомів: полегшення стенокардії дозволяє пацієнтам повернутися до активного життя. Крім того, правильно підібране лікування знижує серцево-судинний ризик та ймовірність ускладнень (як-от ІМ). Своєю чергою оптимізація терапії сприяє зменшенню прогресування атеросклерозу та покращенню прогнозу для хворих. При цьому максимальну ефективність антиангінального лікування забезпечує персоналізований підхід до ведення пацієнтів. Отже, антиангінальна терапія є невід’ємною складовою успішного контролю стану осіб з ХКС. Вона допомагає поліпшити якість життя хворих та запобігти виникненню серйозних ускладнень.
Застосування антиангінальної терапії при ХКС відповідно до рекомендацій
Сучасний підхід до вибору антиангінальної терапії ґрунтується на поетапній стратегії, як-то:
- призначення лікарських засобів 1-ї лінії – β-блокаторів та блокаторів кальцієвих каналів (БКК);
- застосування препаратів 2-ї лінії – нітратів тривалої дії, нікорандилу, ранолазину, івабрадину, триметазидину.
Згідно з рекомендаціями ESC (2024), початкове лікування β-блокаторами та/або БКК рекомендоване більшості осіб із ХКС для контролю ЧСС і симптомів. Препарати другої лінії можуть бути додані до базової терапії або бути частиною комбінованого лікування для окремих категорій хворих. Якщо не вдається досягти адекватного контролю стенокардії або ліки погано переносяться, терапію потрібно переглянути та скоригувати. Для негайного полегшення стенокардії слід використовувати нітрати короткої дії.
У пацієнтів із ХКС β-блокатори використовуються для зменшення симптомів стенокардії та поліпшення прогнозу. Мета терапії, зокрема, полягає в досягненні ЧСС у стані спокою 55‑60 уд./хв. На додаток, значну користь β-блокаторів підтверджено для хворих на гострий коронарний синдром зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ). Однак варто зауважити, що у пацієнтів з ІХС та нормальною ФВ ЛШ без попереднього ІМ користь β-блокаторів у рандомізованих клінічних випробуваннях не доведено. Також β-блокатори не призначають за синдрому слабкості синусового вузла чи порушень атріовентрикулярної провідності та використовують з обережністю при ураженнях периферичних артерій і хронічному обструктивному захворюванні легень. Тривале застосування β-блокаторів досі є темою для дискусій, особливо в осіб із перенесеним ІМ та збереженою ФВ ЛШ.
Доцільно зауважити, що ранолазин і триметазидин слід призначати пацієнтам із низькою ЧСС та/або АТ як частину комбінованої терапії. Нітрати не варто застосовувати особам із гіпертрофічною кардіоміопатією чи одночасно з інгібіторами фосфодіестерази. Івабрадин не рекомендований як засіб додаткової терапії у пацієнтів із ХКС, ФВ ЛШ >40% та без клінічної картини СН. Також не слід призначати івабрадин разом із недигідропіридиновими БКК або іншими потужними інгібіторами CYP3A4. Своєю чергою БКК варто обережно застосовувати у пацієнтів із СН зі зниженою ФВ.
Зазначений підхід до вибору антиангінальної терапії забезпечує персоналізоване лікування пацієнтів, спрямоване на досягнення оптимального контролю симптомів і поліпшення якості життя.
Оптимальне комбіноване лікування
Ініціація антиангінальної терапії з одного препарату із додаванням, за потреби, інших є виправданим підходом. Підбирати комбінацію ліків слід індивідуально, враховуючи гемодинамічний профіль, коморбідні патології та переносимість терапії.
Рекомендовані комбінації препаратів включають:
- β-блокатор + дигідропіридиновий БКК, що підходять для більшості хворих;
- додаткові лікарські засоби (нітрати тривалої дії, ранолазин, нікорандил, триметазидин, івабрадин) – можна застосовувати, якщо базова терапія β-блокатором та/або БКК протипоказана, погано переноситься або не забезпечує належного контролю симптомів.
В європейських та американських рекомендаціях наголошено на необхідності застосування комбінованих засобів у лікуванні серцево-судинних захворювань (ESC, 2018; AHA, 2020). У новітній настанові ESC (2024) щодо ведення пацієнтів із підвищеним АТ та АГ також підкреслюється доцільність поєднання β-блокаторів із препаратом будь-якого іншого основного класу для зниження АТ. При цьому пацієнт повинен мати інші переконливі показання для їх призначення, що включають стенокардію, перенесений ІМ в анамнезі, СН, або для контролю ЧСС (McEvoy et al., 2024).
На підставі доказової бази можна стверджувати, що комбінація бісопрололу та амлодипіну демонструє адитивну дію, оскільки препарати мають одночасно різні й комплементарні механізми зниження АТ. Завдяки антигіпертензивному та антиішемічному ефектам, її найчастіше призначають хворим на АГ, ХКС, ІХС і стенокардію (Wang et al., 2015). Позитивний досвід застосування комбінації бісопрололу та амлодипіну був отриманий у низці проведених досліджень (Shirure et al., 2012; Hostalek et al., 2017).
Фіксована комбінація бісопрололу та амлодипіну демонструє переваги саме для пацієнтів з ІХС, ХКС та стабільною стенокардією, оскільки ефективно знижує АТ (зокрема, забезпечує його контроль) та частоту/інтенсивність нападів стенокардії. Окрім того, вона сприяє зниженню ризику серцево-судинних подій, адже бісопролол (як β-блокатор) зменшує навантаження на серце шляхом зниження ЧСС та АТ, тоді як амлодипін (як БКК) покращує мікроциркуляцію, що особливо важливо для осіб із ХКС та ІХС. На додаток, застосування фіксованої комбінації бісопрололу та амлодипіну знижує ризик виникнення побічних ефектів, оскільки дозволяє застосовувати кожний препарат у нижчих дозах. Також хворі мають змогу приймати меншу кількість таблеток, що поліпшує прихильність до терапії.
Таким чином, використання фіксованої комбінації амлодипіну та бісопрололу є оптимальним підходом при лікуванні пацієнтів із ХКС.
Переваги комбінації ББ і БКК: огляд результатів дослідження
Наразі досліджень, присвячених застосуванню різних стратегій лікування при стабільній ІХС, досі бракує. J. Belsey et al. (2015) виконали систематичний огляд результатів доступних клінічних випробувань, щоб розширити дані з використання ББ, БКК, НПД, івабрадину, нікорандилу, ранолазину або триметазидину в пацієнтів зі стенокардією.
Матеріали й методи
Критерії пошуку та оцінки даних. Дослідники провели пошук у базах даних MEDLINE, EMBASE та Кокранівському центральному реєстрі клінічних випробувань, щоб визначити рандомізовані контрольовані дослідження, присвячені використанню зазначених вище стратегій лікування при стабільній ІХС.
Публікації мали відповідати таким критеріям включення:
- рандомізоване контрольоване дослідження;
- паралельна група або перехресний дизайн;
- принаймні дві групи монотерапії першої лінії та одна група лікування першої лінії + засіб іншого класу;
- симптомні пацієнти зі стабільною стенокардією;
- кожний метод лікування мав бути оцінений протягом щонайменше двох тижнів із перервою між курсами принаймні один тиждень у випадку досліджень із перехресним дизайном;
- наявність достатньої кількості даних про один або більше з таких результатів, як загальна тривалість навантажувальних проб, час до депресії ST на 1 мм та початку стенокардії, щотижнева частота нападів стенокардії та щотижневе застосування нітратів короткої дії.
Внаслідок пошуку було виявлено 46 досліджень, які відповідали всім критеріям включення та містили 71 порівняльну стратегію лікування. Найбільша кількість досліджень стосувалася вивчення БКК на додаток до ББ (n=2468), дещо менше – ББ як ад’ювантної терапії до БКК (n=1489), НПД, ранолазину чи триметазидину як додаткового лікування до ББ або БКК (n=329, 1388 та 2875 відповідно) і 1 дослідження івабрадину як ад’юванту до ББ (n=889) (Pehrsson et al., 2000; Kosiborod et al., 2013; Danchin et al., 2011).
Тривалість переносимості фізичних навантажень оцінювали наприкінці кожного періоду лікування для окремих кінцевих точок. Також були проаналізовані та скореговані щотижневі дані стосовно частоти нападів стенокардії та кількості використаних додаткових доз нітратів короткої дії.
Статистичний аналіз. Результати для кожної комбінації препаратів першої лінії та додаткових засобів були об’єднані за допомогою моделі випадкових ефектів, щоб отримати загальну оцінку зваженої користі для кожного класу ліків. З метою аналізу даних навантажувальних проб використовували стандартизовану різницю середніх, яку розраховували шляхом об’єднання середньої різниці тривалості навантажень для кожного дослідження, поділеної на стандартне відхилення.
Відносне зниження частоти нападів стенокардії щотижня або використання нітратів короткої дії враховували як клінічні результати. Їх визначали як середню різницю в частоті нападів або застосуванні нітратів між групами моно- та подвійної терапії, поділену на частоту, що спостерігалася у контрольній групі монотерапії. В обох випадках використовували показник ІТТ-популяції (intention-to-treat).
Аналіз підгруп. Для аналізу науковці відбирали дослідження на підставі певних критеріїв. Так, це мали бути випробування, опубліковані до або після 1990 р., та із низькою/високою вихідною частотою нападів стенокардії на основі показника сім випадків на тиждень. Також враховувалися дослідження залежно від стадії хвороби на основі однієї або кількох із наступних характеристик: >75% осіб із багатосудинним ураженням; >10% пацієнтів із СН функціонального класу III або IV за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA); >25% хворих із раніше проведеною реваскуляризацією. Порогові значення встановлювали за допомогою ретроспективного аналізу на підставі оцінки розподілу досліджень за відповідними характеристиками у базі даних.
Оцінка результатів та обговорення
У дослідженнях були оцінені загальновизнані параметри антиангінальної ефективності, такі як:
- загальна тривалість навантаження;
- час до появи болю при проведенні проб із дозованим фізичним навантаженням;
- час до появи депресії сегмента ST при проведенні проб із дозованим фізичним навантаженням;
- частота нападів стенокардії;
- динаміка потреби у нітрогліцерині.
Клінічні результати відповідно до застосованих класів препаратів представлені в таблиці й на рисунку.
|
Таблиця. Результати метааналізів для кожного класу антиангінальних препаратів щодо досліджуваних клінічних наслідків |
||||||
|
Базова терапія (часовий період) |
Додаткова терапія |
Навантажувальна проба (СРС ± 95% ДІ) |
Клінічні результати (ВЗЧ ± 95% ДІ) |
|||
|
загальний час |
час до депресії сегмента ST |
час до початку нападу стенокардії |
частота нападів стенокардії |
використання нітратів |
||
|
ББ (1981‑2000) |
БКК |
0,12 (0,07‑0,17) p<0,0001; n=2571 |
0,20 (0,00‑0,40) p=НЗ; n= 2207 |
0,30 (0,22‑0,38) p<0,0001; n=2210 |
0,21 (0,08‑0,32) p=0,002; n=2149 |
0,23 (0,06‑0,36) р= 0,01; n=1624 |
|
БКК (1983‑2000) |
ББ |
0,09 (0,01‑0,17) p=0,04; n=986 |
0,22 (від -0,01 до -0,45) p=НЗ; n=1075 |
0,20 (0,10‑0,31) p=0,0002; n=1007 |
0,30 (від -0,55 до -0,68) p=НЗ; n=921 |
0,33 (0,21‑0,43) p<0,0001; n=800 |
|
ББ чи БКК (1983‑1991) |
НПД |
0,14 (0,00‑0,28) p=0,04; n=332 |
0,29 (0,13‑0,44) р=0,0004; n=200 |
0,08 (від -0,06 до -0,23) p=НЗ; n=332 |
0,19 (0,11‑0,25) p<0,0001; n=296 |
0,13 (0,04‑0,20) р=0,004; n=332 |
|
ББ чи БКК (2004‑2013) |
Ранолазин |
0,20 (0,19‑0,21) p<0,0001; n=1092 |
0,18 (0,14‑0,23) p<0,0001; n=1092 |
0,23 (0,21‑0,25) p<0,0001; n=1092 |
0,22 (0,10‑0,32) p=0,0006; n=2040 |
0,32 (0,22‑0,40) p<0,0001; n=2040 |
|
ББ чи БКК (1984‑2011) |
Триметазидин |
0,06 (0,02‑0,11) p=0,006; n=3493 |
0,12 (0,05‑0,19) p=0,001; n=3493 |
0,17 (0,10‑0,25) p<0,0001; n=3203 |
0,21 (0,01‑0,36) p=0,04; n=3224 |
0,21 (від -0,02 до -0,38) p=НЗ; n=3238 |
|
ББ (2009) |
Івабрадин |
0,10* (0,09‑0,11) p<0,0001; n=889 |
0,17* (0,16‑0,18) p<0,0001; n=889 |
0,18* (0,17‑0,19) p<0,0001; n=889 |
0,00* (від -0,15 до -0,13) p=НЗ; n=889 |
Немає даних |
|
Примітки: ВЗЧ – відносне зниження частоти, СРС – стандартизована різниця середніх, ДІ – довірчий інтервал, НЗ – дані незначущі. * Для оцінки цього результату використані дані 1 дослідження. |
||||||
При оцінюванні часу до депресії сегмента ST найбільша статистично значуща користь спостерігалася при застосуванні БКК або ББ та ад’ювантної терапії НПД.
Рисунок. Порівняльні результати за різними класами препаратів: (А) оцінка часу до депресії сегмента ST, (Б) оцінка часу до стенокардії
Примітки: СРС – стандартизована різниця середніх, ДІ – довірчий інтервал.
На другому місці за ефективністю було лікування, при якому БКК був доданий до ББ. Комбінації інших препаратів показали дещо гірший результат щодо впливу на час до депресії сегмента ST. Що стосується часу до нападу стенокардії, найбільші статистично значущі переваги мали місце для БКК як ад’ювантної терапії до ББ.
Усі дослідження з вивчення ранолазину та івабрадину включали хворих із низькою початковою частотою нападів (менш ніж сім нападів на тиждень). Випробування з оцінки комбінації ББ або БКК + НПД проводили у популяціях із високою вихідною частотою нападів. Для решти груп лікування (ББ + БКК і БКК + ББ) величина позитивного ефекту була найбільшою в осіб із високою частотою нападів на початку спостереження.
Слід зазначити, що загальна тенденція до більшої користі від антиангінального лікування стосовно аналізованих клінічних показників, а саме загальної тривалості навантаження, часу до депресії сегмента ST та стенокардії, спостерігалася у пацієнтів без тяжких патологій.
Висновки
Таким чином, за результатами оцінки впливу низки класів антиангінальних препаратів на показники навантажувальної проби та клінічні наслідки в межах додаткового лікування у пацієнтів зі стабільною ІХС і залишковою стенокардією, було продемонстровано ефективність загальноприйнятої стратегії початкового призначення БКК і ББ як подвійної терапії. Отже, аналіз значної доказової бази дозволив підтвердити користь комбінованого застосування ББ та БКК у хворих на стабільну ІХС.
Підготувала Олена Коробка
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 1 (98) 2025 р.