16 жовтня, 2023

Ейкозапентаєнова кислота та цукровий діабет 2 типу

Автори:

В.О. Сергієнко, д.м.н., професор, О.О. Сергієнко, д.м.н., професор, кафедра ендокринології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

Атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АССЗ) є провідною причиною захворюваності та смертності хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу. Відомо, що діабетична дисліпопротеїнемія (ДЛП) залишається значним фактором ризику АССЗ у таких пацієнтів. Однак зростає кількість доказів того, що ліпідознижувальна терапія (використання статинів) пов’язана з довгостроковими патофізіологічними змінами гомеостазу глюкози та розвитком ЦД 2 типу. З огляду на важливість гіполіпідемічної терапії для хворих із діабетичною (атерогенною) ДЛП проводиться інтенсивний пошук нових ліпідомодифікувальних лікарських засобів (ЛЗ).

За останні 20 років поява нестатинових препаратів для зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) значно змінила ландшафт лікування ДЛП. Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) схвалено використання езетимібу, інгібіторів пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9) (еволокумаб, алірокумаб), бемпедоєвої кислоти та її комбінації з езетимібом, евінакумабу, а також інших ЛЗ, зокрема ікосапенту етилу (ІПЕ). Американські та європейські рекомендації щодо лікування ДЛП включають використання інгібіторів PCSK9 для пацієнтів із дуже високим ризиком АССЗ (із або без ЦД), максимально переносимих доз статину й езетимібу для хворих, у яких недостатньо контролюється рівень ХС ЛПНЩ за допомогою статинів. Однак, незважаючи на використання статинів, у пацієнтів із досягнутим цільовим рівнем ХС ЛПНЩ усе ще може спостерігатися залишковий ризик АССЗ, частково пов’язаний із підвищеним рівнем тригліцеридів (ТГ). Окрім того, в хворих зі стійко підвищеним рівнем ТГ натще >200 мг/дл (>2,26 ммоль/л), які отримують максимально переносиму терапію статинами, додавання фібратів або високих доз ω-3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) може бути корисним для подальшого зниження рівня ХС ЛПНЩ. Проте результати дослідження PROMINENT із застосуванням пемафібрату не продемонструвало жодної користі від терапії щодо зниження ризику АССЗ у хворих на ЦД із підвищеним рівнем ТГ і низькими показниками холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), однак продемонструвало зростання концентрації ХС ЛПНЩ у групі лікування.

В американських та інших міжнародних настановах рекомендовано використання статинотерапії високої інтенсивності в усіх дорослих із ЦД, інгібіторів PCSK9 високої інтенсивності для хворих із підвищеним ризиком АССЗ, ІПЕ (високоочищена ейкозапентаєнова кислота, ЕПК) для пацієнтів із високим ризиком АССЗ і підвищеним рівнем ТГ. Зокрема, в 2019 році опубліковано результати випробування REDUCE-IT. Загалом обстежено 8179 пацієнтів із діагностованими АССЗ або ЦД, а також іншими факторами ризику, які отримували терапію статинами, мали рівень ТГ натще 135-499 мг/дл (1,52-5,63 ммоль/л), ХС ЛПНЩ 41-100 мг/дл (1,06-2,59 ммоль/л). Продемонстровано, що серед хворих із гіпертригліцеридемією, незважаючи на застосування статинів, ризик ішемічних подій, включаючи серцево-судинну смерть, був значно нижчим серед пацієнтів, котрі отримували 2 г ІПЕ 2 р/день, ніж у групі плацебо. Нещодавно зареєстроване дослідження RESPECT-EPA має граничне значення для первинної кінцевої точки (ПКТ), однак досягло вторинної кінцевої точки з відносним зниженням ризику завдяки терапії ІПЕ (що відповідає результатам, отриманим у REDUCE-IT). У 2022 році Американською асоціацією клінічних ендокринологів (AACE) опубліковано настанови, де повідомляється, що на сьогодні, крім ІПЕ, не доведено, що терапія риб’ячим жиром запобігає розвитку та/або прогресуванню АССЗ.

Омега-3 поліненасичені жирні кислоти та дієта

Відомо, що існують 3 типи ϖ-3 ПНЖК: α-ліноленова кислота (AЛК), EПК і докозагексаєнова кислота (ДГК). В організмі відбувається поетапне перетворення АЛК на ЕПК, отже, і на ДГК, але ця модифікація становить <15%, що недостатньо ефективно для задоволення потреб здоров’я. Саме тому ДГК та ЕПК вважаються незамінними жирними кислотами (ЖК). Вживання ϖ-3 ПНЖК асоціюється з низьким кардіометаболічним ризиком і зменшенням активності запального процесу. Всесвітня організація охорони здоров’я та Європейське агентство з безпеки продуктів харчування (EFSA) рекомендують для здорових дорослих щоденне вживання 250-500 мг EПК і ДГК. Водночас повідомляється, що рівні циркулювальної ЕПК у жителів західного світу зазвичай низькі. Передбачається, що підвищене споживання EПК та інших ϖ-3 ПНЖК має зменшувати низку факторів ризику, які сприяють кардіометаболічним захворюванням. Однак споживання ϖ-3 ПНЖК зазвичай недостатнє через їхні обмежені джерела. Найкращі джерела ϖ-3 ПНЖК – оселедець, лосось, анчоуси, райдужна форель і сардини.

Дієтичні стратегії є життєво важливими для лікування ЦД 2 типу та факторів ризику розвитку АССЗ. Дієтотерапії слід приділити особливу увагу, оскільки пацієнти із ЦД 2 типу найгірше дотримуються дієтичних рекомендацій. Результати дослідження NHANES показали, що рівень глюкози натще в дорослих з ожирінням є обернено пропорційним споживанню EПК. Моделі харчування, як-от середземноморський стиль, дієтичні підходи згідно з DASH, контрольована вуглеводна дієта, ефективні для зниження факторів ризику АССЗ і контролю глікемії. Згідно з результатами інтервенційних досліджень, різноманітність моделей харчування також може бути доцільною для осіб із переддіабетом, включаючи середземноморську та схеми харчування з низьким умістом вуглеводів.

Рецептурні форми -3 ПНЖК

У США для лікування дорослих із тяжкою гіпертригліцеридемією схвалено 3 рецептурні форми ϖ-3 ПНЖК:

OM3FA етиловий ефір (OM3EE), суміш етилового ефіру ϖ-3 ПНЖК, здебільшого ЕПК і ДГК (Lovaza^®, Omtryg™ і генерики);
ІПЕ, етиловий ефір EПК (Vascepa^®);
ϖ-3 карбонові кислоти (OM3CA), суміш ϖ-3 ПНЖК у формі вільних ЖК (ВЖК), здебільшого EПК, ДГК, докозапентаєнова кислота (ДПК) (Epanova^®).

У затверджених дозах усі препарати суттєво знижують рівень ТГ і холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ). Композиції, що містять ДГК, також можуть підвищувати рівень ХС ЛПНЩ. Однак це не супроводжується зростанням умісту холестерину ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС неЛПВЩ), який, як вважається, є кращим показником ризику АССЗ у цієї групи пацієнтів.

Ікосапент етил

ІПЕ затверджено FDA для таких показань: доповнення до дієти з метою зниження рівня ТГ у дорослих пацієнтів із тяжкою (≥500 мг/дл, ≥5,65 ммоль/л) гіпертригліцеридемією. Американська асоціація серця (АНА) завдяки опрацюванню нових доступних стратегій зниження ризику АССЗ оновила рекомендації щодо лікування пацієнтів зі стабільним хронічним коронарним синдромом (ХКС) і ЦД 2 типу. Зокрема, одним із ЛЗ першої лінії названо ІПЕ – препарат, схвалений для рутинного використання в пацієнтів, зокрема в хворих із ХКС і ЦД 2 типу, за умови, що рівень ТГ у крові становить >150 мг/дл (1,7 ммоль/л). Результати дослідження REDUCE-IT продемонстрували безпечність та ефективність ІПЕ. Своєю чергою, контролером ціноутворення ЛЗ оприлюднено висновки звіту, в якому розглядалася економічна ефективність ІПЕ. Зокрема, на думку фахівців, риб’ячий жир є економічно ефективним доповненням до терапії статинами для пацієнтів із патофізіологічно-високими рівнями ТГ порівняно з монотерапією статинами (Synnott P.G. et al., 2020).

Ікосапент етил: механізм дії

ІПЕ – унікальний ЛЗ, оскільки містить винятково ЕПК, котра, як вважають, здатна забезпечити зниження ризику АССЗ. EПК має хімічну структуру, що дозволяє їй змінювати властивості клітинних мембран, тоді як арахідонова кислота (AК) продукує прозапальні та протромботичні форми, а EПК чинить протилежний ефект. Вважається, що збільшення співвідношення EПК/AК підвищує серцево-судинні переваги, тоді як нижчі показники асоціюються з підвищенням ризику АССЗ. Це пояснюється медіаторами, пов’язаними з EПК і AК. Простагландину E2, лейкотрієну B4 і тромбоксану A2, метаболітам AК належить певна роль у збільшенні проникності судин і вазодилатації, посиленні місцевого кровотоку, індукції вивільнення лізосомальних ферментів, сприянні активації та агрегації тромбоцитів (Nelson J.R., Raskin S., 2019). EПК метаболізується до тромбоксанів, простагландинів і лейкотрієнів, які чинять антикоагулянтну та протизапальну дію. Крім того, продукти метаболізму ω-3 ПНЖК (протектини, резолвіни, марезини) також мають протизапальні властивості, отже, протидіють активації запальної реакції при АССЗ (Serhiyenko V.A., Serhiyenko A.A., 2017). Запалення зазвичай контролюється резолвінами – класом сполук, що «вимикають» запалення, а також стимулюють процеси відновлення тканин. Резолвіни, що утворюються з ω-3 ПНЖК, поєднуються з G-білково-зв’язувальним рецептором 32 (GPR32) та їх активують. Передача сигналів через GPR32 активно зупиняє запальні процеси в атеросклеротичних бляшках (Huston J., 2023). Агонізм GPR120, кодованого геном білка, рецептора ϖ-3 ПНЖК, має потужну протизапальну дію, блокуючи передачу сигналів багатьох прозапальних медіаторів (Secor J.D. et al., 2021). GPR120 функціонує як рецептор/сенсор ω-3 ПНЖК. In vivo продемонстровано, що GPR120 опосередковує потужні інсулін-сенсибілізувальні та протидіабетичні ефекти шляхом пригнічення макрофаго-індукованого запалення тканин (Carullo G. et al., 2021).

Різниця між ефектами EПК і ДГК може бути частково пов’язана із субфракціями ліпопротеїнів, на які вони впливають (Yang Z.H. et al., 2020). Вважається, що ДГК сприяє перенесенню ліпідів до ядра, знижує експресію ЛПНЩ-рецепторів, отже, і кліренс ХС ЛПНЩ, опосередкований ЛПНЩ-рецепторами, а також збільшує перетворення ЛПДНЩ на ЛПНЩ, що зумовлює збільшення рівня ХС ЛПНЩ. Окрім того, вважається, що ЕПК пригнічує етапи шляху атерогенезу, знижує рівні ТГ і ХС неЛПВЩ, активує протизапальні та антитромботичні медіатори, покращує функцію ендотелію (Nelson J.R., Raskin S., 2019). Відомо, що зростання серцево-судинного ризику корелює зі втратою оксиду азоту (NO) та NO-опосередкованою вазодилатацією. EПК продемонструвала підвищення ефективності зв’язування ендотеліальної синтази NO (eNOS) і NO/пероксинітриту (NO/ONOO−), тоді як ДГК не впливає на ONOO−. Метаболітам ϖ-3 ПНЖК належить багатофакторна роль за приєднання / прогресування АССЗ. Оскільки ІПЕ на 99,99% складається з EПК, ЛЗ відрізняється перевагами щодо зниження ризику АССЗ порівняно з іншими ЛЗ, які містять суміш EПК і ДГК (Sherratt S.C.R., 2022; Huston J., 2023).

ЦД 2 типу тісно пов’язаний з ожирінням, а жирова тканина виробляє численні гормоноподібні сполуки, здатні підвищувати резистентність до інсуліну (IР). Жирова тканина бере участь у секреції лептину, адипонектину, вісфатину, а також може стимулювати інсуліновий сигналінг (Wondmkun Y.T., 2020). Адипонектин (разом із клітинами інсулінозалежних тканин) задіяний у модуляції метаболізму ліпідів і глюкози. Повідомляється, що рівень адипонектину є нижчим при ІР-станах, а також у разі ЦД 2 типу. Експериментальні дослідження показали, що ϖ-3 ПНЖК покращують сенсибілізацію до інсуліну за рахунок підвищення рівня адипонектину та зменшення процесів запалення. Підвищення синтезу адипонектину відбувається шляхом інгібування рецептор-керованих катіонних канонічних каналів іонів Са²⁺ родини TRPC, здатних контролювати вироблення адипонектину (Wen X. et al., 2022).

Ікосапент етил і ССЗ

Пропоновані механізми захисної ролі ϖ-3 ПНЖК у разі АССЗ: модулювання активності ліпопротеїнліпази, зміна ліпідного профілю, зниження артеріального тиску (АТ), зменшення схильності до тромбоутворення, протизапальна дія, покращення функції ендотелію судин, зменшення експресії фактора некрозу пухлини, що сприяє порушенням сигналізації c-Jun N-кінцевої кінази (Montecillo-Aguado M. et al., 2023). V. Musazadeh та співавт. (2022) проведено комплексний метааналіз для з’ясування, чи впливають ϖ-3 ПНЖК на показники АТ. Для вивчення впливу ϖ-3 ПНЖК застосовано модель випадкових ефектів, для аналізу чутливості – метод перехресного затверджування з виключенням. Об’єднана оцінка 10 метааналізів виявила значне зниження як систолічного (САТ) (розміри ефекту (ES) -1,19 мм рт. ст.; 95% довірчий інтервал (CI) -1,76, -0,62; p<0,001), так і діастолічного АТ (ДАТ) (ES -0,91 мм рт. ст.; 95% СІ -1,35, -0,47; p<0,001). Загалом цей комплексний метааналіз показує, що ϖ-3 ПНЖК можуть відігравати певну роль у покращенні показників ДАТ і САТ.

Омега-3 ПНЖК можуть проявляти свою гіпотензивну дію за допомогою декількох механізмів (Oppedisano F. et al., 2020; Musazadeh V. et al., 2022):

шляхом контролю складу кавеол, що спричиняє активацію синтази NO;
ϖ-3 ПНЖК стимулюють експресію та активність eNOS;
посилення функції ендотелію та гладкої мускулатури разом зі зниженим системним опором судин;
збільшення синтезу вазодилататорних медіаторів і пригнічення вазоконстрикторних, що сприяє зменшенню периферичного судинного опору й артеріальної жорсткості;
антигіпертензивні властивості ϖ-3 ПНЖК можуть бути результатом їхньої здатності значно знижувати рівні ТГ і ХС ЛПНЩ;
ϖ-3 ПНЖК здатні посилити активність тіоредоксинредуктази-1, гемоксигенази та супероксиддисмутази марганцю, отже, в такий спосіб захищають ендотеліоцити від окислювального стресу (ОС), а також регулюють АТ;
ϖ-3 ПНЖК можуть протидіяти вивільненню прозапальних цитокінів у міокарді та ендотелії судин. Отже, протизапальна дія ϖ-3 ПНЖК може бути ще одним передбачуваним способом проявів антигіпертензивного ефекту.

В таблиці наведено потенційні ефекти ω-3 ПНЖК на серцево-судинну систему (Drenjančević I., Pitha J., 2022).

Таблиця. Потенційні ефекти ω-3 ПНЖК на серцево-судинну систему (Drenjančević I., Pitha J., 2022)
Основні цілі	Механізми	Докази	Клінічні ефекти
*Непрямі ефекти*
Циркулювальні ВЖК Циркулювальні ТГ Тромботичні фактори Фактори запалення	Доступність ВЖК Зменшення субклінічного запалення Антифіброзна активність	Одне успішне рандомізоване дослідження з ІПЕ у вищих дозах Паралельне випробування зі зменшенням коронарних атеросклеротичних бляшок у цих ДГК є менш переконливим Потенційна роль при СНзберФВ (докази обсерваційного дослідження на основі визначення рівнів ДГК у плазмі крові)	Зниження рівня ТГ у плазмі крові Зниження АТ Поліпшення функції ендотелію (переважно експериментальні дослідження в хворих)
*Прямі ефекти*
Клітинні мембрани Іонні канали	Стабілізація мембран Захист мембран від вільних радикалів Модифікація різних типів іонних каналів	У хворих здебільшого непрямі докази, дослідження in vitro Обсерваційні випробування свідчать про зменшення раптової смерті за прийому риб’ячого жиру	Експериментальні дані. Дослідження in vitro Обсерваційні / епідеміологічні клінічні дослідження
Примітки: СНзберФВ – серцева недостатність зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка.

Необхідно зауважити, що існують відмінності між двома основними представниками ϖ-3 ПНЖК (ДГК і ЕПК) щодо ефектів впливу на судини та міокард. ЕПК є ефективнішою в сприятливому пом’якшенні перебігу атеросклеротичного процесу завдяки своїм молекулярним властивостям, які покращують перебіг окисно-відновних процесів на рівні клітинної мембрани.

Омега-3 ПНЖК сприятливо впливають на функціональний стан іонних каналів, а також на перебіг СНзберФВ у хворих з АССЗ, але в цьому випадку не спостерігалося явної переваги ДГК або EПК. Імовірно, різні патофізіологічні механізми можуть бути відповідальними за отримання таких результатів.

Ікосапент етил: вплив на ліпідний обмін

Нещодавній метааналіз 45 рандомізованих клінічних досліджень (РКД) у 2674 пацієнтів із ЦД 2 типу показав таке: щоденне вживання ω-3 ПНЖК протягом 6 міс асоціювалося зі значним зниженням ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ, HbA1c та рівня фактора некрозу пухлини в плазмі крові. Інші ліпідні маркери, показники глікемічного контролю, параметри запального процесу й АТ залишилися без змін (O’Mahoney L.L. et al., 2020). Результати іншого випробування продемонстрували, що використання 1 г/добу ЕПК і аналогічної дози ДГК упродовж 3 міс у пацієнтів із компенсованим ЦД 2 типу й АССЗ не сприяло покращенню показників коагуляції, метаболічного та запального статусу. Відповідно до результатів випробування ORIGIN, яке провело оцінку впливу 0,9 г/добу етилових ефірів ω-3 ПНЖК у пацієнтів із ЦД 2 типу, не виявлено статистично значущого впливу ω-3 ПНЖК на зниження смертності від АССЗ. Окрім того, за даними A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND), продемонстровано, що на початковому етапі проведення РКД у хворих на ЦД без діагностованих АССЗ не спостерігалося істотної різниці в частоті серйозних судинних подій між пацієнтами, котрі отримували ω-3 ПНЖК, та групою плацебо. Проте результати дослідження (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) Prevenzione) показали, що своєчасне призначення низьких доз (1 г/добу) ω-3 ПНЖК знижує загальну смертність та раптову смерть унаслідок ССЗ. За даними The Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), через 5 років спостереження пацієнтів із гіперхолестеринемією, які отримували статини окремо чи в комбінації з високоочищеною ЕПК (1,8 г/добу), встановлено, що в хворих, котрі одержували комбіноване лікування, спостерігалося 19% відносне зниження частоти основних коронарних подій. Крім того, з огляду на результати REDUCE-IT комбінування 4 г/добу ЕПК + статин сприяло значно меншій частоті серцево-судинних подій. Цей висновок надає вагоме обґрунтування для призначення ІПЕ пацієнтам із гіпертригліцеридемією, які приймають статини (Purdel C. et al., 2021).

За результатами РКД, проведеного серед групи високого ризику АССЗ, у пацієнтів, яким призначали IПЕ, спостерігалися нижчий рівень ТГ і зниження ризику АССЗ (Bhatt S. et al., 2019). Крім того, показано, що метаболіти EПК запобігають гіперглікемії та гіперінсулінемії (Pal A. et al., 2021). Результати експериментальних випробувань продемонстрували, що IПЕ захищає від непереносимості глюкози, інсулінової резистентності (ІР) та β-клітинної дисфункції, спричиненої дієтою з високим вмістом жиру (HFD) (Al Rijjal D., 2021; Khankari N.K. et al., 2022). Серед пацієнтів, які застосовували статини в REDUCE-IT, IПЕ знизила рівень ТГ і ризик першої серцево-судинної події на 30% (порівняно із плацебо). Повідомляється, що однією із провідних переваг ІПЕ є зниження ризику ЦД 2 типу на 53% (Khankari N.K. et al., 2022).

D. Al Rijjal і співавт. (2021) протестували потенційні захисні ефекти ω-3 ПНЖК. Тварини перед 6-тижневим годуванням HFD отримували ІПЕ чи суміш етилового ефіру ϖ-3 ПНЖК (46,5% EПК і 37,5% етилового ефіру ДГК) протягом 1 тиж. Продемонстровано, що в мишей, котрі отримували ІПЕ, спостерігається значно знижений уміст ТГ у печінці. Проведення полімеразної ланцюгової реакції підтвердило, що експресія рецепторів, які активують проліферацію пероксисом-α (PPARα), значно зросла в групі ІПЕ-HFD порівняно з контрольною разом зі значним посиленням гена окиснення ЖК Cyp4a31. Отже, ІПЕ посилює експресію PPARα та CYP4А31, що, ймовірно, спричиняє посилення окиснення жирів, зниження рівня ТГ у печінці та покращення стану ІР.

Відомо, що синтез ω-3 ПНЖК, зокрема ω-3, ω-6, ДГК, регулюється десатуразами ЖК (FADS). Мутації гена FADS1 можуть зумовлювати різні запальні захворювання за рахунок зміни рівнів ПНЖК. N. Khankari та співавт. (2022) в багатоетапному аналізі за використання менделівської рандомізації з двома вибірками використали широкомасштабну європейську підсумкову статистику результатів досліджень загальногеномних асоціацій для оцінки змін рівнів ліпідів або ризику розвитку ЦД 2 типу, спричинених тканиноспецифічними прогнозованими експресіями генів. Результати менделівської рандомізації з двома вибірками, зваженої на зворотну дисперсію (IVW-MR), довели, що FADS1-прогнозоване збільшення вмісту циркулювальної EПК пов’язано зі зниженням ризику ЦД 2 типу на 23%. Автори вважають, що IПE через посилення експресії гена FADS1 сприяє зменшенню рівня ТГ, а це асоціюється зі зниженням ризику ЦД 2 типу на 53%.

Ікосапент етил: вплив на гомеостаз глюкози

Омега-3 ПНЖК можуть сприяти зменшенню ІР за допомогою багатьох механізмів, оскільки зниження ТГ пов’язано з покращенням метаболізму глюкози. Метааналіз 45 РКД продемонстрував, що ω-3 ПНЖК покращують регуляцію рівня глюкози (O’Mahoney L.L., 2018). У випробуванні на мишах лінії db/db 1-тижневе призначення ІПЕ зменшило ІР, концентрацію циркулювальних інсуліну та глюкози натще, а також покращило непереносимість глюкози. Водночас ІПЕ поліпшував функцію β-клітин підшлункової залози, знижував рівень ТГ у печінці та змінював склад мікробіоти (Al Rijjal D. et al., 2021). Обсерваційні дослідження показали як позитивний, так і негативний вплив ω-3 ПНЖК на метаболізм глюкози та ризик ЦД 2 типу (Bae J.H. et al., 2023). T.J. Brown і співавт. (2019) провели метааналіз 83 РКД щодо ефективності споживання ω-3 і ω-6 ПНЖК (середня доза 2,0 г/добу, середня тривалість РКД становила 33 міс) у 121 070 дорослих із будь-яким ризиком ЦД 2 типу. Результати систематичного огляду свідчать, що збільшення в раціоні харчування ω-3, ω-6 або загальної кількості ПНЖК незначно чи взагалі не сприяє профілактиці ЦД 2 типу, а також не впливає на деякі показники метаболізму глюкози (HbA1c, препрандіальний вміст глюкози та інсуліну, HOMA-IR). З огляду на результати та кардіометаболічні переваги ω-3 ПНЖК необхідні масштабні РКД для з’ясування впливу на метаболізм глюкози.

В дослідженні REDUCE-IT серед пацієнтів без діагностованого ЦД 2 типу на початковому етапі не спостерігалося жодного ефекту для ІПЕ порівняно із плацебо маніфестації ЦД 2 типу (відношення ризиків (HR) 1,04; 95% СІ 0,73-1,47). Проте оцінити вплив ІПЕ на первинну профілактику ЦД 2 типу в REDUCE-IT складно з огляду на те що ЦД 2 типу діагностовано в 60% учасників РКД на початку дослідження, а ЦД оцінювали лише як третинну кінцеву точку. В дослідженні JELIS також спостерігали переваги етилового ефіру EПК (порівняно із плацебо) для профілактики коронарних подій (HR 0,81; 95% СІ 0,69-0,95). Однак під час дослідження підвищення рівня цукру в крові як побічної події зв’язку між групою втручання етилового ефіру ЕПК порівняно із плацебо не спостерігалося (відносний ризик (RR) 0,12%; 95% СІ від 0,05 до 0,29%). Імовірно, що зниження ризику ЦД 2 типу, пов’язаного з ІПЕ, відбувається лише в контексті HFD, як це спостерігалося в експериментальних дослідженнях (Al Rijjal D. et al., 2021). Незважаючи на повну відсутність асоціацій, повідомлену для ІПЕ в первинній профілактиці ЦД 2 типу, значне зниження ризику АССЗ (RR 0,77, 95% СІ 0,66‑0,88; р=3,0×10^-4) зареєстровано в учасників REDUCE-IT із початковим рівнем ЦД 2 типу, які отримували ІПЕ порівняно із плацебо, що свідчить про потенційну взаємодію (імовірно, синергічний ефект) між статинами й ІПЕ в профілактиці АССЗ (Khankari N.K. et al., 2022).

Ікозапент етил, чутливість до інсуліну та толерантність до глюкози

Під час проведення декількох РКД не змогли встановити переваг збільшення споживання ω-3 ПНЖК для лікування пацієнтів з ІР-станами, що може бути наслідком низки факторів, зокрема незадовільного метаболічного контролю, фокусування уваги на лікуванні, а не на профілактиці, нехтування диверсифікованим генетичним складом людини (Brown T.J., 2019). Крім того, об’єднувальний механізм, за допомогою якого ІПЕ запобігає ІР, залишається незрозумілим. D. Al Rijjal і співавт. (2021) протестували потенційні захисні ефекти ІПЕ на чутливість до інсуліну, толерантність до глюкози, базальну секрецію інсуліну ex vivo та in vitro. Тварини перед 6-тижневою дієтою з HFD отримували ІПЕ чи 46,5% EПК і 37,5% етилового ефіру ДГК протягом 1 тиж. Продемонстровано, що в мишей, котрі отримували ІПЕ, значно знизився рівень глюкози в крові й інсуліну натще, а також покращилася толерантність до глюкози. Крім того, спостерігалися знижена базальна секреція інсуліну ex vivo, поліпшення показників HOMA-IR та чутливості до інсуліну.

Ікозапент етил: гомеостаз глюкози та переддіабет / ЦД 2 типу

Ікозапент етил здатний сприяти зменшенню ІР, покращенню ІР завдяки полегшенню перебігу ОС, протизапальним ефектам, зменшенню накопичення жиру в печінці, модуляції транскрипційних факторів, які беруть участь у метаболізмі ліпідів, окисненні ЖК, а також пригніченню продукції адипоцитокінів. Продемонстровано, що винятково ω-3 ПНЖК сприяють зниженню рівня глюкози та HbA1c у крові натще (Wang G. et al., 2019). Однак систематичні огляди та метааналізи показали, що ω-3 ПНЖК або споживання морепродуктів не впливають на біомаркери гомеостазу глюкози чи інсуліну, зокрема вміст HbA1c, рівень пре- й постпрандіальної глікемії у суб’єктів із ЦД 2 типу. Протилежні результати частково можуть бути наслідком дозування, складу та чистоти використовуваного ЛЗ (Al Rijjal D. et al., 2021).

А. Pal і співавт. (2020) установили, що ІПЕ запобігали спричиненому ожирінням порушенню толерантності до глюкози, гіперінсулінемії та гіперглікемії у мишей лінії C57BL/6J. ІПЕ скасувала зниження концентрації 18-гідроксиейкозапентаєнової кислоти (18-HEPE) в білій жировій тканині та печінці, спричинені ожирінням. Лікування інбредних мишей з ожирінням резолвіном Е1 (RvE1), метаболітом 18-HEPE (але не самим 18-HEPE) скасовувало гіперінсулінемію та гіперглікемію через G-білковий рецептор ERV1/ChemR23. RvE1 належить до сімейства ендогенних метаболітів, отриманих із ПНЖК, відомих як спеціалізовані пророзчинні медіатори, що активно підтримують фізіологічний перебіг запальних реакцій в організмі. Вплив RvE1 на гіперінсулінемію та гіперглікемію відрізнявся в різних видів тварин, які моделюють генетичні варіації людини. Вторинний аналіз однонуклеотидного поліморфізму додатково підтвердив значні генетичні варіації у генах метаболізму RvE1/EПК людини. В сукупності дані свідчать про те, що EПК запобігає гіперінсулінемії та гіперглікемії (частково через активацію RvE1 ERV1/ChemR23). Активація ERV1/ChemR23 RvE1 супроводжується додатковим пригніченням передачі сигналів через хемерин – адипокін, який зв’язує ERV1/ChemR23 (Mariani F., 2021). RvE1 на рівні органів і клітин може зменшити запалення націлюванням на кишкову фракцію лужної фосфатази та специфічні типи клітин, включаючи нейтрофіли, а також шляхом продукції низки метаболітів, зокрема 18-оксо-RvE1.

Ікозапент етил: вплив на мікробіоту кишечнику

Результати РКД із застосуванням сардинової дієти (100 г сардин протягом 5 днів/тиж упродовж 6 міс, що забезпечують ≈3 г ЕПК і ДГК/добу) в хворих на ЦД 2 типу свідчать про значне зниження співвідношення Firmicutes до Bacteroidetes порівняно з контролем (Balfegó M. et al., 2016). 8 тиж прийому ω-3 ПНЖК у здорових добровольців зумовило послідовне та зворотне збільшення мікробіому кишечнику, що продукує коротколанцюгові ЖК (Zhuang P. et al., 2021). Однак слід зазначити, що короткочасні дієтичні втручання не можуть змінити домінувальної міжіндивідуальної варіативності мікробіому кишечнику. Омега-3 ПНЖК, імовірно, послаблюють гіперглікемію та ІР, впливають на мікробіом кишечнику й метаболіти, що зв’язують його із жировою тканиною, печінкою, підшлунковою залозою (Bae J.H. et al., 2023). Отже, ω-3 ПНЖК завдяки сприятливим змінам по осі «кишечник – органи» можуть бути корисними для відновлення гомеостазу глюкози.

Ікозапент етил і ризик ЦД 2 типу

Одним з імовірних механізмів біологічного обґрунтування зменшення ризику ЦД 2 типу за використання ІПЕ може бути зниження гіперглікемії (Pal A. et al., 2020; Al Rijjad D. et al., 2021; Khankari N.K. et al., 2022) завдяки:

ефектам Rv (захист від надмірної експресії прозапальних генів);
тому, що ІПЕ може діяти незалежно від прогнозованих змін у рівнях глюкози та/або інсуліну (результати багатофакторної менделівської рандомізації);
інтеграції ІПЕ до подвійного фосфоліпідного шару, що сприяє збереженню властивостей плинності мембрани клітин;
зв’язуванню GPR, що сприяє покращенню чутливості до інсуліну та захисту змін кишкового мікробіому.

Підвищена плинність мембрани еритроцитів полегшує транспорт глюкози та поліпшує інсуліновий сигналінг. Білок FADS1 підвищує інтеграцію ПНЖК до клітинних мембран печінки в середовищі, збагаченому ω-3 ПНЖК. Імовірно, що ІПЕ діє через схожі біологічні механізми, тобто шляхом підвищення плинності мембрани еритроцитів, що може знизити ризик ЦД 2 типу (Khankari N.K. et al., 2022).

H. Jiang і співавт. (2022) з метою з’ясування можливостей асоціації ϖ-3 ПНЖК, а саме АЛК, ЕПК, ДПК і ДГК, з ризиком розвитку ЦД 2 типу, АССЗ, у т. ч. ХКС, інсульт, онкологічні захворювання, смертність, використали модель випадкових ефектів. Проведено аналіз 67 проспективних досліджень, які охопили 310 955 учасників. Продемонстровано, що значний зворотний зв’язок із ризиком ЦД 2 типу спостерігався між категоріями AЛК (RR 0,89, 95% CI 0,82-0,96), EПК (RR 0,85, 95% СІ 0,72-0,99) та ДПК (RR 0,84, 95% СІ 0,73-0,96). Біомаркери ω-3 ПНЖК морського походження (але не AЛК) були значно пов’язані з нижчими ризиками загальних АССЗ, ХКС, загальної смертності. Крім того, спостерігався зв’язок «доза – реакція» між підвищенням рівня біомаркерів EПК, ДПК або ДГК і зниженням ризику АССЗ. Ці дані підтверджують рекомендації щодо дієти, які висвітлюють роль ω-3 ПНЖК у підтримці загального низького ризику розвитку АССЗ і передчасної смерті.

Висновки

Омега-3 ПНЖК стали актуальною темою після того, як результати першого епохального дослідження JELIS із використанням високоочищеної ЕПК показали, що ЕПК може зменшити частоту серцево-судинних подій. З моменту проведення JELIS минуло >20 років; із того часу стандартне лікування ДЛП при АССЗ, ЦД 2 типу суттєво змінилося.

Результати експериментальних та клінічних досліджень підтверджують, що ω-3 ПНЖК чинять захисну дію на стан серцево-судинної системи через декілька шляхів, а також знижують концентрацію ТГ, полегшують перебіг процесів запалення, впливають безпосередньо на кровоносні судини, покращують функцію ендотеліоцитів, у т. ч. процеси вазодилатації. Крім того, ω-3 ПНЖК впливають на функціональний стан тромбоцитів, зменшують патофізіологічну активацію, слугують компонентом стінки кровоносної судини, мають ангіопротекторну функцію (Bae J.H. et al., 2023). Незважаючи на те що ДГК продемонструвала нейропротекторний ефект, докази користі останньої у лікуванні АССЗ є обмеженими. І навпаки, як повідомлялося в JELIS і REDUCE-IT, тривале застосування лише ЕПК було ефективним у зменшенні серцево-судинних подій, чого не було виявлено в дослідженні STRENGTH (комбінування ЕПК і ДГК).

Існує достатньо доказів для ствердження того, що ω-3 ПНЖК демонструють значні позитивні ефекти в профілактиці й уповільненні прогресування ЦД 2 типу. Доклінічні звіти свідчать про те що спостережувані ефекти пов’язані з протизапальними, антиоксидантними, антиапоптозними шляхами та пригніченням автоімунітету. Результати клінічних та епідеміологічних досліджень є неоднозначними, адже вони свідчать про користь для здоров’я, а також і про її відсутність. Однак, як вважають C. Purdel і співавт. (2021), слід ураховувати значні відмінності між дизайном досліджень та отриманими результатами, складом ω-3 ПНЖК, що використовуються, і когортами досліджень.

Під час метааналізу проспективних обсерваційних досліджень виявлено значне зниження захворюваності на ЦД 2 типу в азіатських популяціях, а також суттєве збільшення захворювання на ЦД 2 типу в популяціях США, пов’язаних із прийомом ω-3 ПНЖК, без суттєвих змін у лінійному метааналізі «доза – відповідь» (Neuenschwander M. et al., 2020). Проте результати популяційного проспективного випробування за участю 392 287 осіб показали, що жирна риба та харчові добавки ПНЖК пов’язані з меншим ризиком ЦД 2 типу (Chen C. et al., 2021). Інший систематичний огляд і метааналіз довели, що заміна вуглеводів або коротколанцюгових ЖК на ПНЖК чинить сприятливіший вплив на глікемію та ІР (Imamura F. et al., 2016). Генетична гетерогенність людської популяції, ЛЗ, що використовуються для лікування ЦД 2 типу, або компенсаторні механізми, які виникають у відповідь на дисметаболізм, – це фактори, котрі можуть вплинути на результати, отримані в РКД, а також на те, як вони зіставляються з експериментальними дослідженнями (Al Rijjal D. et al., 2021). Саме тому потенційна стратегія, яку слід розглянути під час планування майбутніх клінічних випробувань, полягає у використанні лише ЕПК або в комбінуванні EПК і ДГК.

Окрім того, слід ураховувати, що традиційний підхід до вивчення ефекту одного «фармакологічного субстрату» стає застарілим. Щоб визначити захисну дію ω-3 ПНЖК за ЦД 2 типу, особливості їхнього індивідуального / комбінованого з іншим ЛЗ впливу, опрацювати щоденні рекомендації щодо ω-3 ПНЖК для пацієнтів із ЦД 2 типу, необхідно провести великі когортні дослідження з дотриманням принципів метаболоміки, зокрема ліпідоміки, моніторингом рівнів про-/протизапальних молекул і про-/ антиоксидантного балансу (Purdel C. et al., 2021).

Слід пам’ятати, що детальні описи специфічних патофізіологічних властивостей ϖ-3 ПНЖК базуються переважно на результатах, отриманих in vitro, дозозалежних гострих ефектах (часто з використанням генетично модифікованих моделей тварин). Окрім того, безпосередній вплив ϖ-3 ПНЖК на судинну функцію досліджувався переважно в легеневому кровообігу (зокрема, на моделях легеневої гіпертензії), коронарній мікроциркуляції та на моделях тварин із гіпертензією (щурі зі спонтанною гіпертензією, миші з нокаутом тощо) (Drenjančević I., Pitha J., 2022).

Результати випробувань у модельних системах надають переконливі докази того, що вісь EПК – RvE1 відіграє вирішальну роль у контролі гомеостазу інсуліну та глюкози, що може бути профілактичною мішенню для кардіометаболічних захворювань. Отже, необхідні подальші дослідження щодо можливостей профілактики та лікування ЦД 2 типу, які повинні враховувати роль генетичних змін у метаболізмі RvE1 й інших метаболітів, отриманих з ЕПК (Pal A. et al., 2020).

В Японії триває RESPECT-EPA, яке складається із 2 частин: відкритого РКД і випробування біомаркерів (проєкт проспективного когортного дослідження). РКД включає обстеження і лікування пацієнтів із низькими показниками співвідношення EПК/АК. Пацієнтів рандомізовано до групи призначення високоочищеної EПК (1800 мг/добу) або контрольної групи. ПКТ: серцево-судинна смерть, нефатальний гострий коронарний синдром, нефатальний ішемічний інсульт, нестабільна стенокардія та клінічні показання для проведення реваскуляризації коронарних судин (Nishizaki Y. et al., 2023). Після завершення цього РКД отримаємо додаткові докази того, чи буде ефективною високоочищена EПК у зниженні серцево-судинних подій для вторинної профілактики, а також того, чи співвідношення EПК/AК є предиктором майбутніх серцево-судинних подій.

В епоху статинів атерогенна ДЛП не лише є фенотипом МС, ІР, ЦД 2 типу, а й предиктором майбутніх АССЗ і стану здоров’я хворих, тому дослідження й аналіз клінічних ефектів ЛЗ, які безпосередньо впливають на концентрацію ТГ, ХС ЛПВЩ (ніацин, фібрати, ω-3 ПНЖК, інгібітори білка – переносника ефірів холестерину), варто продовжувати.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (553), 2023 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (553), 2023 р