4 січня, 2024
Серцево-судинні захворювання, дисліпідемія і цукровий діабет – реалізація рекомендацій ESC, 2023
За матеріалами Третього національного конгресу «Серце та судини» (1‑4 листопада 2023 р.)
У межах Третього національного конгресу «Серце та судини», що відбувся на початку листопада поточного року у Львові, було традиційно приділено увагу проблемі серцево-судинних захворювань (ССЗ) атеросклеротичного ґенезу. Як відомо, важливою групою ризику щодо цієї патології є хворі на цукровий діабет (ЦД). Про особливості ведення таких пацієнтів розповіла завідувачка відділу ендокринної кардіології та дисліпідемій ДУ ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України», співголова Українського товариства з атеросклерозу, д.мед.н., професорка Олена Іванівна Мітченко. Зокрема, у своїй доповіді вона проаналізувала основні новації нещодавно опублікованої Настанови Європейського товариства кардіологів (ESC, 2023) щодо лікування ССЗ у пацієнтів із ЦД [1].
Як зазначила пані Мітченко, поширеність ЦД зростає серед пацієнтів із ССЗ. Зокрема, 23‑37% осіб із гострим коронарним синдромом (ГКС) і 10‑47% – із серцевою недостатністю (СН) мають ЦД [2-5]. Висновок очевидний: кожен пацієнт із ССЗ має бути протестований щодо наявності ЦД. Тобто пацієнта із ЦД слід обстежити щодо наявності ССЗ і хронічної хвороби нирок (ХХН).
Усім пацієнтам із ССЗ рекомендовано виконати скринінг на ЦД, а саме визначити рівень глюкози натще і/або рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c), або в разі виникнення сумнівів – у пероральному глюкозотолерантному тесті (клас рекомендації I, рівень доказовості А).
Своєю чергою, пацієнтам із ЦД рекомендовано виконати скринінг щодо наявності тяжких уражень органів-мішеней (клас рекомендації І, рівень доказовості А) та симптомів ССЗ атеросклеротичного генезу (АСССЗ), зокрема у минулому (клас рекомендації І, рівень доказовості В). У пацієнтів із ЦД 2-го типу (ЦД‑2), у яких немає симптомів АСССЗ або тяжких уражень органів-мішеней, рекомендовано оцінити 10-річний ризик ССЗ за допомогою шкали для оцінювання кардіоваскулярного ризику у пацієнтів із ЦД‑2 (SCORE2-Diabetes) (клас рекомендації I, рівень доказовості B) [1].
Наявність ССЗ або ураження органів-мішеней свідчить про дуже високий СС ризик (≥20%). Із застосуванням шкали SCORE2-Diabetes також можна визначити у пацієнта високий (від 10 до <20%), помірний (від 5 до <10%) або низький (<5%) 10-річний СС ризик [1]. Україна належить до кластера країн, де превалює дуже високий СС ризик.
Усім пацієнтам із ЦД рекомендовано підвищення фізичної активності та відмову від куріння (клас рекомендації IIa, рівень доказовості B). Пацієнтам із ЦД, що мають надмірну вагу або страждають на ожиріння, рекомендовано зменшувати вагу та підвищувати фізичну активність для поліпшення метаболічного контролю та загального профілю ризику ССЗ (клас рекомендації І, рівень доказовості А).
Для зменшення ваги також слід розглянути можливість приймання цукрознижувальних препаратів, які можуть сприяти втраті ваги (клас рекомендації ІІа, рівень доказовості В), як-от препарати групи агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду‑1 (GLP‑1RA) [1].
За рекомендаціями ESC 2023, діагноз ЦД встановлюють за таких лабораторних показників: рівень глюкози натще ≥7 ммоль/л або HbA1c ≥6,5%, або глюкози в пероральному глюкозотолерантному тесті (ПГТТ), 2 год, ≥11,1 ммоль/л. Зокрема, про предіабет (або порушення толерантності до глюкози) свідчать: рівень глюкози натще 5,6‑6,9 ммоль/л або HbA1c 5,7‑6,4% або глюкози в ПГТТ, 2 год, 7,8‑11,0 ммоль/л [1].
Пацієнтам із ЦД 2 для зниження ризику мікросудинних ускладнень рекомендовано ретельний глікемічний контроль (HbA1c<7%) (клас рекомендації I, рівень доказовості A), але гіпоглікемія також є небажаною, особливо у пацієнтів із ССЗ (клас рекомендації І, рівень доказовості В). Задля зниження ризику АСССЗ у пацієнтів із ЦД слід надавати перевагу використанню гіпоглікемічних препаратів із доведеною користю для ССС, а потім – препаратів із доведеною СС безпекою порівняно із засобами без доведеної СС користі або СС безпеки (клас рекомендації І, рівень доказовості С) [1].
Зважаючи на це, у терапії пацієнтів із ЦД 2 та АСССЗ на першій лінії терапії метформін поступився місцем інгібіторам натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (SGLT2) та агоністам рецептора глюкагоноподібного пептиду‑1 (GLP‑1 RA). Інгібітори SGLT2 і GLP‑1 RA мають доведену користь для ССЗ і рекомендовані пацієнтам із ЦД 2 і АСССЗ для зниження ризику СС подій незалежно від початкового та цільового рівня HbA1c і супутньої цукрознижувальної терапії (клас рекомендації І, рівень доказовості А).
Якщо потрібен додатковий контроль рівня глюкози, слід розглянути призначення метформіну (клас рекомендації ІІа, рівень доказовості С) або піоглітазону (клас рекомендації ІІb, рівень доказовості B) у пацієнтів із ЦД 2 та АСССЗ [1].
Отже, інгібітори SGLT2 рекомендовано для зниження ризику госпіталізації з приводу СН у пацієнтів із ЦД 2 із ризиком розвитку СН або з ХХН. У пацієнтів з уперше встановленим ЦД 2 без ССЗ або інших основних чинників ризику ССЗ, які мають низький або помірний ризик ССЗ, під час вибору цукрознижувальних препаратів суттєву роль можуть відігравати інші складові, окрім зниження ризику ССЗ і ХХН, як-от вартість, доступність, побічні ефекти, користь для зниження ваги, переносимість і простота застосування засобу [1].
Глікемічні цілі у пацієнта із ЦД 2 і ССЗ залежать від його очікуваної тривалості життя. Якщо вона нетривала, то ціль менш жорстка – рівень HbA1c <8,5%. Якщо очікувана тривалість життя пацієнта значна, то ціль жорсткіша – <7,0%, але з уникненням гіпоглікемічних станів.
Особливу увагу пані Мітченко також приділила проблемі корекції дисліпідемії у пацієнтів із ЦД. За настановою ESC (2023), пацієнтам дуже високого СС ризику з високим рівнем холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) – вище за цільове значення, попри лікування максимальною переносимою дозою статину в комбінації з езетимібом, або пацієнтам із непереносимістю статинів – рекомендовано інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9 (PCSK9) (клас рекомендації ІІа, рівень доказовості В).
Білок PCSK9 зв’язується з рецепторами ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів і призводить до їх деградації, вторинно підвищуючи концентрацію ХС ЛПНЩ. В Україні препарати, що чинять вплив на PCSK9 зареєстровано, але в аптечній мережі досі не представлено. Винятком є інклісіран – мала інтерферуюча РНК, що пригнічує синтез PCSK9. Якщо у пацієнта є непереносимість статинів у будь-яких дозах, слід розглянути призначення езитимібу (клас рекомендації ІІа, рівень доказовості С) або інгібітора PCSK9 у комбінації з езетимібом (клас рекомендації ІІа, рівень доказовості В) [1].
Також Олена Іванівна нагадала про те, який рівень ЛПНЩ у крові, згідно з настановою ESC (2023), рекомендовано мати пацієнтам із ЦД залежно від СС ризику. Зокрема, за помірного СС ризику рівень ЛПНЩ не має перевищувати 2,6 ммоль/л, за високого – 1,8 ммоль/л, за дуже високого – 1,4 ммоль/л [1].
Отже, як зазначила спікерка, маємо трикроковий алгоритм фармакологічного зниження рівня ЛПНЩ: 1 – статин, 2 – езетиміб, 3 – інгібітор PCSK9 / інклісіран.
До речі, за вітчизняними Рекомендаціями з діагностики та лікування дисліпідемій (2020), цільовий рівень ЛПНЩ для пацієнтів із ЦД і дуже високим СС ризиком становить <1,8 ммоль/л, але з появою інклісірану стає можливим перехід до нижчих показників цільового рівня ЛПНЩ [6].
Варто зауважити, що дисліпідемія в разі ЦД (атерогенна дисліпідемія) має певні особливості, зокрема, характеризується підвищенням рівня тригліцеридів (ТГ), низьким рівнем холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), нормальним або злегка підвищеним рівнем ЛПНЩ і апоВ, а також накопиченням найбільш атерогенних дрібних щільних частинок ЛПНЩ. Концентрація останніх часто зростає у пацієнтів із гіпертригліцеридемією.
У хворих на ЦД високий рівень ТГ і низький рівень ЛПВЩ фіксують значно частіше, ніж в осіб без порушень вуглеводного обміну, і призводять до розвитку атеросклерозу незалежно від підвищення рівня загального холестерину. Атерогенна дисліпідемія – один із основних чинників розвитку та прогресування АСССЗ у пацієнтів із ЦД 2 [7].
Завдяки малим розмірам дрібні щільні частинки ЛПНЩ агресивно проникають у судинну стінку, легко там затримуються та, будучи чутливими до перекисного окислення, спричинюють дисфункцію ендотелію. Через посилення синтезу тромбоксану дрібні щільні частинки ЛПНЩ підвищують активність тромбоцитів. До того ж вони не зв’язуються з рецепторами печінки, тож не виводяться з кровотоку, що призводить до атерогенезу. Для запобігання зазначеним механізмам розвитку та прогресування атеросклеротичних уражень доцільно до статинів додавати фібрати, насамперед фенофібрат. За результатами дослідження ACCORD-Lipid Study (2010), у якому вивчали вплив комбінації статину і фенофібрату на пацієнтів з атерогенною дисліпідемією та ЦД 2, у підгрупі пацієнтів із підвищеним рівнем ТГ (>2,3 ммоль/л) і зниженим рівнем ЛПВЩ (<0,9 ммоль/л) спостерігалося зниження ризику СС-подій на 31% [8].
Професорка також зауважила на тому, що у разі значного підвищення рівня ТГ більш інформативним може бути лабораторне визначення рівня холестерину не-ЛПВЩ, замість ЛПНЩ. Цільові рівні ХС не-ЛПВЩ на 0,8 ммоль/л вищі за цільові рівні ЛПНЩ.
Для пацієнтів із ЦД притаманне значне прогресування атеросклеротичного ураження, зокрема коронарної системи та відповідно – ішемічної хвороби серця (ІХС). Гіперглікемія, інсулінорезистентність або дефіцит інсуліну, а також метаболічні порушення у пацієнтів із ЦД зумовлюють розвиток запалення та дисфункції ендотелію, утворення активних форм кисню, посилення неферментативної глікації білків, зниження синтезу NO в судинах, прискорення обігу тромбоцитів та інших наслідків, які, своєю чергою, спричинюють активацію тромбоцитів, утворення тромбіну та тромбінових згустків та, відповідно, атеротромбозу. Отже, пацієнтам із ЦД, які мають АСССЗ та/або підлягають реваскуляризації (черезшкірне втручання або аорто-коронарне шунтування) рекомендовано антитромботичну терапію [1].
Для пацієнтів із ЦД 2 та серцевою недостатністю (СН) – зі зниженою, помірно зниженою або збереженою фракцією викиду лівого шлуночка – для зниження ризику госпіталізації з приводу СН та смерті рекомендовано цукрознижувальні препарати єдиного класу – інгібітори SGLT2 (клас рекомендації I) [1].
Гліфлозини інгібують реабсорбцію глюкози в нирках через пригнічення натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу і їх рекомендовано пацієнтам із ЦД 2 також для уповільнення прогресування ХХН.
Серед позитивних ефектів інгібіторів SGLT2 на ССС: нирки – діуретичний ефект, глюкозурія, нефропротекція, підвищення синтезу еритропоетину; серце – зменшення гіперторофії лівого шлуночка, поліпшення діастолічної функції; судини – зменшення жорсткості судинної стінки, поліпшення функції ендотелію; клітинний рівень (мітохондрії) – збільшується утилізація кетонових тіл, поліпшується енергетичний обмін [9].
Низка інших цукрознижувальних препаратів – GLP‑1 RA, ситагліптин, лінагліптин, метформін, інсулін гларгін та інсулін деглюдек – чинять нейтральний вплив на перебіг СН (клас рекомендації ІІа). Водночас такі цукрознижувальні препарати, як піоглітазон та саксагліптин не рекомендовано пацієнтам із СН через підвищення ризику госпіталізації з приводу СН (клас рекомендації ІІІ) [1].
Власне, такі цукрознижувальні препарати, як піоглітазон та саксагліптин не рекомендовано пацієнтам із СН через підвищення ризику госпіталізації з приводу СН (клас рекомендації ІІІ) [1].
Для зниження рівня ЛПНЩ першим кроком є статини, другим – езетиміб, третім – інгібітори PCSK9 / інклісіран (рис. 1). Альтернативою статину може бути бемпедоєва кислота, нещодавно схвалена в Європі та США, але поки не зареєстрована в Україні.
Рис. 1. Можливі комбінації окремих препаратів, які застосовують для терапії дисліпідемій
Адаптовано за M. Banach et al., 2021.
Щодо зниження рівня ТГ, то першим кроком є статини, другим – фібрати, третім – омега‑3 поліненасичені жирні кислоти (ейкозопентаєнова кислота в моноваріанті без докозогексаєнової). У пацієнтів, у яких монотерапія статином не забезпечує корекцію рівня ТГ і ЛПНЩ, комбіноване лікування фенофібратом і статином ефективніше, ніж монотерапія статином, знижує ТГ і ЛПНЩ, підвищує ЛПВЩ та сприяє досягненню цільових рівнів усіх ліпідних показників для максимального зниження СС ризику. Ліпідомодифікуючі ефекти фенофібрату опосередковані активацією рецептора, що стимулюється проліфератором пероксисом типу альфа (PPARα).
Через активацію PPARα фенофібрат посилює ліполіз та виведення з плазми крові атерогенних частинок, багатих на ТГ, завдяки активації ліпопротеїнліпази та зменшення утворення апопротеїну CIII. Активація PPARα також спричинює зменшення синтезу апопротеїнів AI та AII.
Зазначені ефекти призводять до:
- збільшення фракції ЛПВЩ на 10‑30%;
- зниження рівня ТГ на 40‑55%;
- зниження рівня загального холестерину на 20‑25%;
- зниження фракції ЛПНЩ на 20‑35%;
- зниження кількості високоатерогенних дрібних щільних частинок ЛПНЩ на 51% [10, 11].
Підсумовуючи, Олена Іванівна представила також алгоритм корекції гіпертригліцеридемії (рис. 2).
Рис. 2. Алгоритм корекції гіпертригліцеридемії
Адаптовано за C.B. Newman et al., 2020.
У разі, якщо дієта та/або терапія статинами не допомагає знизити рівень ТГ у крові <1,7 ммоль/л, доцільно додавати фенофібрат.
Якщо у пацієнта наявний моноваріант гіпертригліцеридемії, то фенофібрат слід запропонувати відразу.
Фенофібрат призначають по 1 таблетці 145 мг раз/добу в комбінації зі статинами пацієнтам із підвищеним рівнем ТГ та зниженим рівнем ЛПВЩ у крові.
В Україні на фармацевтичному ринку представлено оригінальний препарат фенофібрату Трайкор® (145 мг) від Абботт Лабораторіз ГмбХ, перевагою якого є форма наночастинок, що робить можливим приймати його незалежно від вживання їжі [12].
Підготувала Тетяна Ткаченко
Список літератури знаходиться в редакції