27 березня, 2015
Квадроприл® (спираприл) в лечении артериальной гипертензии
Количество больных с артериальной гипертензией растет из года в год. Это обусловлено, прежде всего, повышенным воздействием неблагоприятных факторов внешней среды на психоэмоциональное состояние человека. В последние годы наблюдается также рост сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии (мозгового инсульта и инфаркта миокарда, а также сердечной недостаточности и кардиальной смерти). Эти факты предполагают поиск новых лекарственных средств для профилактики и лечения артериальной гипертензии и более тщательное изучение имеющихся в арсенале врачей-кардиологов препаратов. На сегодняшний день большой интерес представляют препараты группы ингибиторов АПФ — довольно многогранные средства, влияющие на различные звенья развития артериальной гипертензии. Основным механизмом их действия является блокирование превращения ангиотензина I в ангиотензин II — эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой системы и угнетения распада брадикинина с повышением его содержания в тканях организма человека. Образование ангиотензина II угнетается не только в гемоциркуляции, но и в тканях, где содержатся все компоненты системы ангиотензина II, тем самым устраняется вазоконстрикторный эффект этой субстанции, который в клинике проявляется снижением артериального давления. Назначение ингибиторов АПФ сопровождается обратным развитием ремоделирования сосудов, сформировавшегося вследствие гипертрофии и гиперплазии мышечных клеток и соединительной ткани в ответ на повышение АД, что в дальнейшем «закрепляет» высокое периферическое сосудистое сопротивление. Препараты этой группы благоприятно влияют на регресс гипертрофии миокарда, который является фактором риска застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и фатальных желудочковых аритмий. Немаловажные факторы — способность ингибиторов АПФ повышать чувствительность периферических тканей к инсулину, а также доказанная в исследованиях меньшая частота возникновения сахарного диабета на фоне применения этих препаратов.
Если вернуться к истории открытия ингибиторов АПФ, то в 60-х годах прошлого века при исследовании яда бразильской змеи, который вызывал коллапс у человека, были выделены пептиды, блокирующие АПФ. Эти исследования стали первым этапом на пути целенаправленного синтеза первого ингибитора АПФ — каптоприла. Вскоре был синтезирован другой ингибитор — эналаприла малеат. Сегодня на фармацевтическом рынке Украины существуют десятки различных препаратов этой группы, которые различаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам: липофильности, гидрофильности, пути биотрансформации, длительности антигипертензивного действия и другим. Для практикующего врача наиболее важны такие показатели, как длительность действия фармпрепарата и наличие различных путей его выведения. Зная длительность действия препарата, можно рассчитать кратность его введения для поддержания клинически эффективной концентрации в организме. Назначение лекарственного средства с учетом пути его выведения позволяет избежать нагрузки на пораженный орган и применять его у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, при полиорганной патологии, а также предупреждать кумуляцию препарата в организме человека.
Препаратом с длительностью антигипертензивного действия более 24 часов, имеющим два равноценные пути выведения — через печень и почки, является спираприл (Квадроприл®) производства фармацевтической компании «AWD.pharma», подразделение Pliva (Хорватия). Это — лишенный сульфгидрильной группы предшественник ингибитора АПФ, который под воздействием фермента гидроксилируется с образованием активного соединения — спираприлата, содержащего в качестве лиганда карбоксильную группу для взаимодействия с ангиотензинпревращающим ферментом. Именно медленным высвобождением спираприлата из соединения с АПФ и объясняется длительный (более 24 часов) антигипертензивный эффект препарата.
Достаточная биодоступность Квадроприла (в среднем 50%), достижение максимальной концентрации в плазме крови через 1,8 — 3 часа, подавление активности АПФ на 75-92% обусловливают высокую эффективность препарата. Результатам клинических исследований этого препарата был посвящен доклад доцента кафедры факультетской терапии Винницкого национального медицинского университета им. Н. И. Пирогова Ю. И. Монастырского «Влияние ингибитора АПФ спираприла на показатели АД, вариабельность сердечного ритма и функциональное состояние миокарда у больных с артериальной гипертензией», прозвучавший на конференции в Виннице, посвященной актуальным вопросам терапии, 26-27 марта 2003 года.
В своем сообщении докладчик остановился на опыте применения спираприла в Германии. В частности, в 1997 году в Германии проведено многоцентровое открытое клиническое исследование в амбулаторных условиях, в котором приняли участие 5 тысяч пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией. Целью исследования была оценка эффективности и переносимости препарата спираприл в однократной суточной дозе 6 мг. В результате исследования показано снижение систолического артериального давления на 10 мм рт. ст., диастолического — на 15 мм рт. ст. у 90% пациентов и 85% пациентов соответственно. Максимальный терапевтический эффект (снижение АД) наблюдался через 4-8 часов после приема спираприла, а соотношение Т/Р («пик-корыто») через 24 часа после приема препарата для диастолического АД составило 74-83%, независимо от степени артериальной гипертензии. Этот высокий по сравнению с другими ингибиторами АПФ показатель свидетельствует о достоверности гипотензивного эффекта спираприла при однократном приеме в течение суток. Антигипертензивный эффект препарата зависел от исходного уровня АД — чем оно выше, тем значительнее было снижение АД. При назначении спираприла отмечалось постепенное, в течение нескольких недель, снижение АД, отсутствие артериальной гипотензии после первого приема полной терапевтической дозы препарата (6 мг). При нормальных показаниях АД препарат не оказывал гипотензивного воздействия. После 12-недельного курса лечения большинство пациентов оценили переносимость препарата как «очень хорошую» и «хорошую». Частота возникновения побочных эффектов составила 2,9%.
На базе кафедры факультетской терапии Винницкого национального медицинского университета им. Н. И. Пирогова проведено небольшое клиническое исследование препарата спираприл у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. В исследовании приняли участие 36 мужчин и 12 женщин, средний возраст их — 38-65 лет, длительность основного заболевания — от 2 до 15 лет. У 31 пациента диагностирована мягкая артериальная гипертензия, у 17 — умеренная. Лечение спираприлом проводили в течение 90 дней, доза препарата составила 6 мг в сутки, при недостаточной его эффективности добавляли гидрохлортиазид в дозе 12 мг. Всем больным до и после курса лечения с целью клинической интерпретации результатов проводили суточное мониторирование показателей артериального давления, оценивали временные и частотные характеристики вариабельности сердечного ритма, а также изучали показатели центральной гемодинамики по данным ультразвукового исследования сердца.
Проведение суточного мониторирования АД показало у большинства больных достоверное снижение АД в дневное и ночное время. Было установлено, что в зависимости от степени снижения АД в ночное время большинство пациентов относятся к категории «dipper», затем «non-dipper» и так далее.
У всех больных наблюдали значительную вариабельность суточного профиля АД и высокий подъем его цифр в утреннее время, что является предиктором сердечно-сосудистых катастроф. Использование спираприла в суточной дозе 6 мг позволило снизить АД до целевых уровней у 62% пациентов, а при сочетании препарата с гидрохлортиазидом этот показатель увеличивался до 93%. Кроме того, отмечалось снижение среднесуточного, дневного, ночного систолического и диастолического давления, уменьшалась вариабельность АД и, что самое главное, снижался подъем АД в утреннее время. Представляет интерес и тот факт, что антигипертензивный эффект спираприла проявляется независимо от степени снижения АД в ночное время.
При оценке вариабельности сердечного ритма в обследованной группе больных наблюдалось снижение основных временных показателей, что свидетельствовало о преобладании тонуса симпатической нервной системы и угнетении парасимпатической у таких пациентов.
Терапия спираприлом в течение трех месяцев способствовала положительным сдвигам вариабельности сердечного ритма, что обусловлено повышением тонуса парасимпатической и снижением тонуса симпатической нервной системы и отражается на сердечном ритме. За период наблюдения зарегистрировано незначительное уменьшение конечно-систолического и конечно-диастолического объемов левого желудочка, увеличение ударного индекса, значительное повышение фракции выброса сердца. Наблюдалась тенденция к уменьшению массы миокарда левого желудочка. Значительно изменялись показатели диастолической функции левого желудочка. Повышалась максимальная скорость раннего наполнения левого желудочка, снижалась скорость позднего наполнения левого желудочка, тем самым увеличивалось это соотношение и уменьшалось время изометрической релаксации левого желудочка.
На протяжении всего курса лечения большинство пациентов отмечали хорошую переносимость спираприла, лишь у двух возник кашель.
Проведенные исследования позволили сделать следующие выводы.
- Квадроприл® (спираприл) в дозе 6 мг в сутки в виде монотерапии или в сочетании с гидрохлортиазидом оказывает выраженный антигипертензивный эффект у больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией и при длительном приеме хорошо переносится больными.
- Спираприл существенно влияет на суточный профиль АД, его вариабельность, предупреждает повышение АД в утренние часы.
- Терапия спираприлом способствует положительным изменениям вариабельности сердечного ритма, что обусловлено снижением симпатического и повышением парасимпатического влияния вегетативной нервной системы.
- После 3-месячного курса лечения отмечена положительная динамика систолических и, особенно, диастолических показателей сердечной деятельности.
Исследование эффективности препарата продолжается. Исходя из результатов проведенных исследований, спираприл можно назначать пациентам с сочетанной патологией в амбулаторных условиях, так как для достижения длительного антигипертензивного эффекта не требуется титрирования дозы.