28 жовтня, 2024
Гіпотиреоз: труднощі визначення зв’язку симптомів із першопричиною
Поширеність гіпотиреозу (ГТ) у світовій популяції становить 0,3-3,7% у США та 0,2-5,3% у Європі [1]. Приблизно 12% дорослого населення страждають на субклінічний ГТ (СГТ) [2, 3]. Діагностика та лікування СГТ традиційно вважалися доволі простими, проте при більш детальному розгляді залишається низка невирішених питань, і задоволеність пацієнтів від лікування часто не є оптимальною. [4].
Труднощі визначення зв’язку симптомів із першопричиною можуть бути зумовлені декількома факторами. По-перше, загальні симптоми явного ГТ, у тому числі збільшення ваги і втома, є неспецифічними і можуть бути наслідком чинників, відмінних від дефіциту гормонів щитоподібної залози (ЩЗ). У цьому разі можна очікувати, що замісна терапія гормонами ЩЗ буде менш ефективною.
По-друге, як показало нещодавно проведене дослідження, пацієнти із СГТ відчувають симптоми захворювання ЩЗ так само часто, як і особи з еутиреозом. Це може пояснити, чому після замісної терапії левотироксином (LT4) у цій групі пацієнтів часто не вдається досягти бажаного полегшення симптомів [5].
По-третє, упродовж останніх десятиліть стало зрозуміло, що вплив захворювання ЩЗ на якість життя є важливим аспектом хвороби, який найліпше досліджувати за результатами, про які повідомляють пацієнти (patient-reported outcomes; PRO): це якість життя, пов’язана з ЩЗ, про яку повідомляють пацієнти (ThyPRO), тоді як «класичні» симптоми ГТ можуть бути менш надійними для оцінки статусу функції ЩЗ [6]. Вплив первинного ГТ на якість життя був нещодавно розглянутий Hegedüs та співавт. [7].
Отже, не дивно, що метод PRO все частіше використовують у клінічній практиці з метою поліпшення клінічної допомоги. Систематичне застосування PRO може посприяти поліпшенню комплаєнсу і підвищенню ефективності лікування та якості життя. Вирішальним фактором, який сприяє оптимальному веденню пацієнта та оцінці симптомів ГТ, є рівень гормонів ЩЗ в плазмі крові, зокрема ключова роль як у діагностиці, так і в лікуванні належить тиреотропному гормону (ТТГ) та вільному тироксину (вТ4). Лікарі покладаються виключно на підвищений рівень ТТГ у плазмі крові та зниження концентрації вТ4 як ключові біохімічні критерії для діагностики явного первинного ГТ, тоді як встановлення діагнозу СГТ базується на підвищеному рівні ТТГ з концентрацією вТ4 у межах контрольного інтервалу.
Іншим складним аспектом біохімічного моніторингу є невизначеність щодо оптимального цільового діапазону рівня ТТГ і вТ4 під час замісної терапії гормонами ЩЗ. Крім того, залишається сумнівним питання щодо достовірності відображення статусу гормонів ЩЗ в тканинах на основі концентрації ТТГ і вТ4 в плазмі крові. Зрештою, біохімічна складова діагностики може становити труднощі в конкретних ситуаціях, таких як вагітність, нетиреоїдні захворювання, похилий вік і ГТ центрального ґенезу. У цьому короткому огляді висвітлено зазначені вище питання з посиланням на останні публікації.
Інтерпретація симптомів у діагностиці та лікуванні явного ГТ
Явний ГТ визначається за умови високого рівня ТТГ у поєднанні з низькою концентрацією вТ4. Загальними симптомами ГТ в дорослих є втома, млявість, непереносимість холоду, збільшення ваги, закрепи і сухість шкіри, при цьому клінічні прояви можуть значно варіювати залежно від віку, статі та часового інтервалу між появою симптомів захворювання та встановленням діагнозу [9]. Важливим є факт, що ці симптоми для діагностики ГТ є неспецифічними. У популяційному дослідженні типу «випадок-контроль» пацієнти з ГТ страждали переважно від втоми (81%), сухості шкіри (63%) і задишки (51%). Серед 34 досліджених симптомів лише 13 виявилися статистично значуще переважаючими при ГТ. Жоден із 34 симптомів, пов’язаних із ГТ, не може бути використаний для виявлення пацієнтів із цим захворюванням [10]. Загалом, такі висновки ускладнюють визначення першопричини симптомів.
Однак якщо явний ГТ не лікувати, він може мати наслідки для більшості органів та систем організму, у тому числі для серцево-судинної системи: підвищення судинного опору, зниження серцевого викиду та функції лівого шлуночка, а також до змін низки показників серцево-судинної скоротливості [1]. Детально проведене дослідження продемонструвало, що дифузне ураження міокарда є доволі поширеним явищем у хворих на ГТ [11]. Ураховуючи неспецифічність симптомів ГТ, потенційно шкідливі наслідки явного ГТ для функції життєво важливих органів і доступність дешевого та надійного діагностичного тесту на ТТГ, було прийнято рішення навіть за незначної підозри на ГТ проводити дослідження рівнів гормонів ЩЗ. Імовірно, це сприяло нинішній ситуації, коли LT4 є одним із найпопулярніших препаратів, який призначають навіть за нормальних результатів дослідження функції ЩЗ [12]. У гайдлайнах наполегливо рекомендують призначати лікування всім пацієнтам із поєднанням високих концентрацій ТТГ і низьких концентрацій вТ4, незалежно від наявності/відсутності симптомів.
Хоча зазвичай замісна терапія вважається пожиттєвою, є випадки її успішного припинення. Burgos та співавт. провели систематичний огляд і метааналіз клінічних результатів після припинення замісної терапії ТГ за участю 1103 пацієнтів [13]. Несподіванкою був той факт, що приблизно в третини пацієнтів, які припиняли лікування гормонами ЩЗ, залишався еутиреоїдний стан під час подальшого спостереження. Пацієнти з попереднім діагнозом явного ГТ мали менше шансів на збереження еутиреоїдного стану (11,8%), ніж пацієнти з попереднім діагнозом СГТ (35,6%). Таким чином, для запобігання надмірному лікуванню може бути виправданою раціонально організована методика ведення пацієнтів, щоб допомогти клініцистам переглянути потребу в призначенні левотироксину.
Інтерпретація симптомів при діагностиці та лікуванні СГТ
У чималої кількості пацієнтів СГТ розвивається безсимптомно, але решта повідомляє про симптоми явного ГТ частіше, ніж контрольна група з еутиреозом; ці симптоми зазвичай виражені слабше, ніж у пацієнтів з явним ГТ [5, 14, 15]. У певній кількості досліджень було продемонстровано підвищену частоту симптомів депресії, зниження якості життя, когнітивних функцій і пам’яті в пацієнтів із СГТ, в інших дослідженнях повідомляли про втому, м’язову слабкість, збільшення ваги, непереносимість холоду та закрепи [16-19]. Оскільки рівень ТТГ у плазмі нормалізується без лікування в майже 46% пацієнтів із СГТ і помірним його підвищенням, треба виключати транзиторне підвищення ТТГ шляхом повторного дослідження через 2-3 міс [20]. Окрім СГТ внаслідок легкого захворювання ЩЗ рівень ТТГ може бути дещо підвищений у результаті циркадного ритму, ожиріння або рідкісних мутацій рецептора ТТГ, що не завжди потребує лікування левотироксином [21, 22].
У масштабному популяційному датському дослідженні спектра симптомів при СГТ пацієнти, в яких результати дослідження функції ЩЗ свідчили про СГТ, не відчували симптомів захворювання ЩЗ частіше, ніж особи з еутиреозом. Необхідно зазначити, що визначена концентрація ТТГ не впливала на оцінку симптомів. Найбільша різниця в симптомах була між пацієнтами із супутніми захворюваннями та без них. Автори дійшли висновку, що клініцистам потрібно зосередитися на супутніх захворюваннях у хворих на СГТ, а не очікувати полегшення симптомів після призначення замісної терапії LT4 [5].
Узгоджуючись із цими спостереженнями, у проспективно спланованому аналізі даних двох клінічних випробувань за участю пацієнтів віком старше 80 років із СГТ лікування LT4 не було суттєво пов’язане з поліпшенням симптомів ГТ або втоми, якщо порівнювати з плацебо.
Результати цих спостережень свідчать проти рутинного використання LT4 для лікування СГТ в зазначеній віковій групі [23]. З іншого боку, нещодавно проведене дослідження Shao та співавт. показало, що метаболічний профіль пацієнтів із явним ГТ був подібним до такого пацієнтів із СГТ [24]. Це свідчить про те, що деякі пацієнти із СГТ за відсутності лікування можуть демонструвати профіль ризику ураження органів і систем, подібний до такого в пацієнтів з явним ГТ, і можуть мати користь від лікування LT4. Однак поки не встановлено, як цей метаболічний профіль реагує на лікування LT4.
На підставі згаданих вище клінічних досліджень виникли деякі суперечки щодо лікування СГТ. У керівних настановах Європейської тиреоїдної асоціації (ETA) й Американської тиреоїдної асоціації (ATA) йдеться про лікування СГТ за допомогою LT4 за рівня ТТГ ≥10 мМО/л або ТТГ ≥4-4,5 мМО/л у поєднанні із симптомами і/або супутніми захворюваннями, з урахуванням віку [25, 26].
Концентрація ТТГ ≥10 мМО/л, імовірно, була пов’язана з несприятливими серцево-судинними наслідками та підвищенням смертності [27].
У своїй дискусійній статті Peeters і Brito зазначили, що ведення пацієнтів із СГТ і легкими симптомами залишається дилемою [29]. З одного боку, бездіяльність і відсутність дій щодо корекції відхилень лабораторних показників може бути сприйнята пацієнтом як недбалість, але, з іншого боку, те саме можна сказати і про дії за результатами лабораторних досліджень без надання належної допомоги пацієнту і полегшення симптомів. Для того щоб зупинити подальше зростання частоти непотрібних призначень LT4, ті самі автори виступають за більш сумлінне дотримання поточних рекомендацій наукових товариств і наголошують на необхідності того, щоб клініцисти ставали кращими експертами в лікуванні симптомів без чіткого патологічного кореляту, особливо в разі незначного підвищення рівня ТТГ [29].
За відсутності повного розуміння патофізіології та значення легких симптомів в осіб із СГТ пацієнт і клініцист можуть обрати проведення 6-місячного пробного лікування LT4. Потрібно періодично проводити повторну оцінку симптомів і припиняти лікування, коли користь стає неочевидною [26].
Стійкі симптоми в пацієнтів, які приймають левотироксин
Незважаючи на концентрації ТТГ в межах контрольного діапазону, 5-10% пацієнтів із ГТ, які отримують LT4, повідомляють про погіршення психологічного стану, депресію або тривогу [30]. Крім того, наявність так званого мозкового туману у хворих на ГТ, які отримували LT4, є добре відомим явищем [31]. В основі невідповідності між нормальними результатами лабораторних досліджень і постійними симптомами можуть лежати декілька механізмів.
Упродовж останніх десятиліть низка досліджень зосереджувалися на з’ясуванні ролі низького рівня трийодтироніну (T3) під час лікування за допомогою LT4. Припущення полягає в тому, що лише замісної терапії LT4 недостатньо, оскільки це призводить до низьких/низько-нормальних рівнів вT3 і високих концентрацій вT4 за концентрацій ТТГ у референтному діапазоні [32]. Крім того, нещодавно проведене дослідження, в основі якого лежав аналіз співвідношення концентрацій FT4, T3 і TТГ у пацієнтів, що отримували LT4, продемонструвало таке – дози LT4, які сильно модифікували концентрації вT4 і TТГ у сироватці крові, лише мінімально впливали на концентрацію T3 у сироватці [33]. Після проведення декількох досліджень додаткових переваг комбінованого лікування LT4 і LT3 так і не було виявлено чіткої користі LT3 [34]. Проте необхідно зазначити, що в цих дослідженнях використовували різні співвідношення LT4/T3, які в деяких випадках були недостатньо ефективними та мали різні первинні кінцеві точки. Нещодавно було опубліковано консенсусну заяву для керівництва розробкою майбутніх клінічних випробувань комбінованої терапії LT4/T3. Сподіваємося, що результати таких досліджень зі зміненим дизайном будуть корисними для пацієнтів і допоможуть розробити майбутні рекомендації стосовно замісного лікування гормонами ЩЗ [34].
У нещодавно опублікованій оглядовій статті, присвяченій стійким симптомам у пацієнтів, які отримували LT4, наголошується на важливості і недостатньому висвітленні інших пояснень, окрім теорії низького рівня Т3 [35]. Наприклад, стійкі симптоми можуть бути наслідком випадкового поєднання пролікованого ГТ з діагнозом «Соматичні симптоми та пов’язані з ними розлади» (Somatic Symptom and Related Disorders, SSRD). Терміном SSRD позначають стійкість фізичних симптомів разом із фізіологічними проблемами, вагомими функціональними порушеннями та високими витратами на медичне обслуговування. До того ж певну роль можуть відігравати додаткові ефекти аутоімунітету. На перший погляд, ця теорія була підтверджена дослідженням, де було показано, що пацієнти, які отримували LT4 і в яких були постійно високі рівні антитіл до тиреоїдної пероксидази (АТ-TПO), частіше мали стійкі симптоми, що значуще поліпшилися після тиреоїдектомії. Проте контрольної групи для хірургічного втручання не було [36]. Нещодавно проведений метааналіз не зміг виявити зв’язок між наявністю АТ-ТПО і стійких симптомів, хоча було зроблено припущення про взаємозв’язок між наявністю АТ-ТПО і зниженням якості життя [37]. Ба більше, (невиявлені) супутні аутоімунні захворювання, постійне вживання ліків, спосіб життя і завищені очікування також можуть відігравати певну роль у персистуванні симптомів.
Урешті-решт, під час лікування рівні ТТГ і вT4 у плазмі крові можуть не повністю відображати концентрацію гормонів ЩЗ в тканинах, оскільки їх біодоступність може дещо відрізнятися для кожного органа-мішені, що, своєю чергою, може призвести до невідповідності концентрацій гормонів ЩЗ у плазмі і симптомів у пацієнтів, які отримують LT4.
У збірці статей на тему «Оновлене визначення гіпотиреозу: ключ до лікування, орієнтованого на пацієнта» Salas і Bianco виступають за використання рівня (вільного) трийодтироніну вT3 під час лікування, оскільки результати кінетичних досліджень показали, що рівні вТ3 в плазмі дають змогу точно передбачити вміст Т3 у тканинах і Т3-сигналювання в більшості тканин, за винятком мозку [38]. Беручи до уваги прямий зв’язок між умістом Т3 у плазмі і тканинах і передаванням Т3-сигналу більшості тканин, автори припускають, що клініцистам, які займаються лікуванням пацієнтів із ГТ, треба зосередити увагу на моніторингу рівнів вT3 у плазмі на додачу до ТТГ. Незважаючи на те що низка симптомів ГТ, у тому числі стійкі до лікування, мають мозкове походження, оцінка статусу ТГ у мозку все ще залишається важким завданням. В одному дослідженні з використанням функціональної МРТ у групі пацієнтів, які тривалий час отримували LT4, і в пацієнтів з еутиреозом не було виявлено жодних когнітивних або нервових змін, за умови, що на поточний стан настрою не впливають нейронні мережі, пов’язані з депресією [39].
Однак, оскільки було виявлено зв’язок між аутоімунною активністю і тривалістю лікування з одного боку і депресією та зумовленими ГТ змінами структури та функції мозку з іншого, автори дійшли висновку, що необхідні додаткові дослідження з використанням функціональних візуалізаційних методів дослідження мозку для відтворення і розширення дослідних робіт, присвячених залишковим скаргам, попри біохімічно адекватне лікування в пацієнтів із тиреоїдитом Хашимото. Бракує більших і масштабніших досліджень, і тому попит на них зростає.
Симптоми після зміни виробника препарату левотироксину
Крім персистуючих симптомів захворювання ЩЗ під час терапії LT4 значуща кількість пацієнтів повідомляють про подібні симптоми після зміни виробника LT4. Зміна препарату одного виробника LT4 на інший в еквівалентній дозі в багатьох пацієнтів може потребувати корекції дози. У поточних гайдлайнах не рекомендовано змінювати виробника LT4, при цьому наголошується, що в разі такої необхідності варто оцінювати концентрацію ТТГ через 6 тиж [41, 42]. Потрібно зазначити, що результати нещодавнього дослідження Brito та співавт. різнилися, оскільки не продемонстрували зміни концентрації ТТГ у сироватці крові після зміни виробника LT4 [43]. Таким чином, імовірно, що вплив зміни виробника LT4 на рівень ТТГ залежить від зміни конкретної торгової марки.
Підводні камені при визначенні біохімічних показників у разі первинного СГТ
Як обговорювалося, лабораторні дослідження рівнів ТТГ і вT4 наразі відіграють ключову роль для діагностики первинного ГТ та моніторингу застосування LT4. За підозри на первинний ГТ достатньо оцінити рівень ТТГ у плазмі, який, як вважають, забезпечує певне уявлення про функціональний статус ЩЗ. Щоб відрізнити явний первинний ГТ від СГТ, необхідним є додаткове визначення концентрації вT4 у плазмі, яка, для підтвердження діагнозу явного ГТ, має бути нижчою за нижнє референтне значення.
Як вже зазаначалося вище, у поточних гайдлайнах ATA й ETA рекомендовано лікувати СГТ за допомогою LT4, якщо рівень ТТГ становить ≥10 мМО/л або ≥4-4,5 мМО/л у поєднанні із симптомами і/або супутніми захворюваннями, з урахуванням віку [25, 26].
Як уже зазначалось, оцінка та інтерпретація симптомів можуть бути пов’язані з певними труднощами. Таким чином, лабораторні дослідження мають бути надійними, а контрольні діапазони – правильно інтерпретовані, оскільки це є основою для прийняття рішень щодо призначення лікування. Концентрації ТТГ і вT4 здебільшого визначають у клінічних лабораторіях із застосуванням автоматизованих імунологічних аналізів (ІА). Важливо розуміти, що рівні гормонів вимірюють за допомогою IA різних виробників. IA не є стандартизованими і мають різні референтні діапазони, тому результати, отримані за допомогою IA одного виробника, не можна безпосередньо порівнювати з результатами, отриманими за допомогою IA іншого виробника [44, 45]. Доволі незвичним є той факт, що в багатьох рекомендаціях згадують абсолютні порогові значення ТТГ без уточнення IA, адже концентрація ТТГ може варіювати залежно від методу визначення. Хоча Комітет IFCC зі стандартизації досліджень функції ЩЗ зробив крок до стандартизації вимірювань рівнів ТТГ, його ще не було впроваджено, і потрібна обережність при екстраполяції граничних значень, отриманих із різних лабораторій із різними ІА [44].
Те саме стосується інтерпретації рівня вT4. Незважаючи на те що відмінностям у референтних значеннях рівнів вT4 за різних IA приділяють більше уваги, обізнаність у будь-якому випадку є необхідною. Крім того, більшість ІА для визначення рівня вT4 добре працюють у масштабних здорових когортах, проте виникали труднощі в декількох групах, що характеризуються іншим складом крові, таких як вагітні жінки та пацієнти з прогресуючою нирковою недостатністю [46, 47].
Існує інша серйозна проблема, яка полягає в тому, що не завжди є об’єктивними показники однакових референтних діапазонів рівнів ТТГ і вT4. Результати клінічних досліджень за участю пацієнтів з еутиреоїдним станом, які приймали LT4, показали, що концентрації вT4 у цій групі значно вищі та частіше перевищують верхній референтний показник, ніж в осіб, які не отримували LT4; це свідчить, що в описаній групі може бути встановлений вищий верхній референтний діапазон [32, 48, 49]. Крім того, концентрація вT3 і співвідношення вT3/вT4 в цій групі нижчі за такі в пацієнтів, які не приймають LT4. Така тенденція, імовірно, більш виражена в пацієнтів з еутиреозом через відсутність будь-якого ендогенного продукування Т3. Тому виправданим є питання, чи достатні поточні референтні діапазони для осіб, які застосовують LT4. Як згадувалося раніше, Salas і Bianco припустили, що концентрації вT3 можуть відображати функціональний статус ЩЗ у пацієнтів, які отримували LT4, навіть краще, ніж рівні вT4 [38]. З іншого боку, аналіз зв’язку між психологічним благополуччям і рівнями вT4, вT3 і ТТГ у великій групі пацієнтів, що отримували LT4, показав, що психологічне благополуччя корелює з рівнем вT4, але не вT3 [50]. Отже, оптимальний біохімічний моніторинг під час застосування гормонів ЩЗ все ще є предметом дискусій, а спеціалісти лабораторій та клініцисти мають визнати і взяти до уваги підводні камені щодо визначення та інтерпретації рівнів ТТГ і вT4.
Первинний ГТ в окремих групах
Діагностику і моніторинг первинного СГТ в окремих групах (пацієнтів) ускладнює та обставина, що ці групи не можна безпосередньо порівнювати зі здоровими когортами. І симптоми, і лабораторні показники можуть відрізнятися. Деякі з цих груп розглянуто нижче.
Особи похилого віку
Симптоми ГТ і інтерпретація результатів лабораторних досліджень у людей похилого віку відрізняються. По-перше, літні пацієнти із СГТ мають менше симптомів, ніж пацієнти молодого віку з таким самим діагнозом [51-54]. Крім того, лікування СГТ за допомогою LT4 у літніх людей, імовірно, не виявляє позитивний вплив на якість життя та вторинні результати [55-58]. Обидва аспекти ускладнюють діагностику й лікування СГТ у цій групі. По-друге, референтні діапазони рівнів ТТГ в літніх людей дещо відрізняються, оскільки вміст ТТГ з віком зростає [59, 60]. Це може бути фізіологічним проявом старіння, що вказує на потребу в референтних діапазонах з урахуванням віку.
Сучасні рекомендації щодо СГТ, з урахуванням віку пацієнтів, не передбачають призначення LT4 за концентрації ТТГ <10 мМО/л в осіб старше 70 років [26, 62]. На нашу думку, СГТ та його лікування в людей похилого віку, імовірно, мають бути предметом індивідуального підходу та спільного прийняття рішень. З іншого боку, у разі явного первинного ГТ зазвичай рекомендується призначати LT4, оскільки загальна смертність при ГТ в літніх пацієнтів значно вища проти такої при еутиреозі [63]. Однак у людей віком ≥80 років, які не проживають у будинках престарілих, (суб)клінічна дисфункція ЩЗ не була пов’язана із серйозними функціональними наслідками або смертністю і тому може мати обмежене клінічне значення [64]. Інше дослідження показало навіть менший ризик госпіталізації в центри сестринського догляду і нижчий рівень смертності від усіх причин при підвищенні рівня ТТГ у пацієнтів старше 80 років [65]. У рекомендаціях ATA від 2012 року йдеться про застосування скорегованої верхньої межі рівня ТТГ у літніх людей, хоча конкретний вік і показання до лікування не згадуються [25].
Вагітність
Явний і субклінічний ГТ під час вагітності можуть мати складний перебіг із кількох причин. Передусім, клінічна картина ГТ під час вагітності суттєво збігається з ознаками власне вагітності та симптомами, наявними в загальній популяції, що, своєю чергою, не дає можливості повністю на них покладатися [66, 67].
Крім того, симптоми ГТ не були пов’язані з рівнем ТТГ [68]. Оскільки неможливо повністю покладатися на симптоми, доцільно було би брати до уваги рівні ТТГ і вT4, що є наступним викликом, оскільки концентрації ТТГ і вT4 мають тенденцію змінюватися під час вагітності. Як правило, ТТГ дещо знижується впродовж першого триместру і підвищується – до кінця вагітності, тоді як вT4 спочатку підвищується, а з другого триместру знижується. Це зумовлює інші референтні діапазони, аніж у невагітних [69].
Нещодавно проведене дослідження показало, що ІА завищують концентрації FT4 у вагітних, тоді як ступінь завищення між кількома часто використовуваними ІА відрізняється [47]. Тому рекомендується, щоб референтні діапазони рівнів ТТГ і вT4 для вагітних ураховували не лише факт вагітності [69], а й, в ідеалі, триместр вагітності і вид застосованого ІА. Однак це ще не є стандартною ситуацією в клінічних лабораторіях, що ускладнює діагностику й адекватне лікування ГТ у вагітних.
У гайдлайні ATA рекомендовано під час вагітності віднімати 0,5 мМО/л від нижньої контрольної межі рівня ТТГ, ця рекомендація нещодавно увійшла і до голандської настанови [70, 71]. З іншого боку, ETA радить або встановити в кожній лікарні референтні інтервали для кожного триместру, або використовувати такі верхні межі рівня ТТГ: перший триместр – 2,5 мОд/л; ІІ триместр – 3,0 мОд/л; ІІІ триместр – 3,5 мОд/л [72].
Зрештою, оптимальна стратегія лікування вагітних із СГТ поки залишається темою для дискусії. Тому особливо важливим є досягнення міждисциплінарного консенсусу з цього питання [73].
Синдром нетиреоїдного захворювання
Діагностика й лікування дисфункції ЩЗ у тяжкохворих пацієнтів часто є проблемою. Синдром нетиреоїдного захворювання (Non-thyroidal illness syndrome, NTIS) зі зниженням рівня вT3 і парадоксально низьким рівнем ТТГ в пацієнтів без будь-якої патології ЩЗ вперше був виявлений у 1970-х роках як комплекс змін рівнів гормонів ЩЗ у плазмі, що виникає, імовірно, при будь-якій тяжкій хворобі. Відтоді NTIS залишається загадковим явищем не лише через стійкість зниження рівня вT3 у плазмі, а й через його чітку кореляцію із захворюваністю та смертністю [74]. Під час діагностики NTIS є вірогідність стикнутися з труднощами. Особливо важко диференціювати тяжкий первинний ГТ і NTIS [75]. NTIS характеризується зниженням концентрації вT3, а в разі тяжкого захворювання – зниженням концентрації вT4 без супутнього підвищення концентрації ТТГ у плазмі. Замісна терапія LT4 не потрібна. З іншого боку, підвищення рівня ТТГ у тяжкохворих пацієнтів є ознакою первинного ГТ і має спонукати до призначення LT4. На жаль, відсутності вираженого підвищення рівня ТТГ недостатньо для виключення первинного ГТ. У цьому випадку на первинний ГТ вказує поєднання підвищення співвідношення вT3/вT4 і низького рівня реверсивного Т3 (рT3). Сьогодні ці дослідження не є широко доступними, що підтверджує наявність труднощів диференційної діагностики NTIS і первинного ГТ у критично хворих пацієнтів. Насамкінець, рівні ТТГ у тканинах у разі NTIS можуть суттєво відрізнятися між окремими органами в одного пацієнта та між пацієнтами, навіть за однакових рівнів ТТГ, вT4 і вT3 у плазмі [74].
Центральний ГТ
Центральний ГТ (ЦГТ) – рідкісна форма ГТ, спричинена порушеннями на рівні гіпоталамуса або гіпофіза, що призводять до недостатньої стимуляції ЩЗ. Патогенез ЦГТ варіабельний і може бути вродженим або набутим (наприклад, ятрогенним, травматичним або аутоімунним). Крім того, ЦГТ може бути ізольованим або частиною множинного дефіциту гіпофізарних гормонів (Multiple pituitary hormone deficiency; MPHD). Через різну етіологію клінічні прояви ЦГТ неоднорідні та охоплюють не лише класичні симптоми ГТ. Основою лікування ЦГТ у більшості випадків є LT4, хоча необхідність лікування важливо оцінювати індивідуально. У разі вродженого ЦГТ у дітей потрібно якомога швидше призначати LT4 для забезпечення оптимального розвитку нервової системи. З іншого боку, за легких форм (вродженого) ЦГТ призначення LT4 має бути ретельно обдуманим і може бути непотрібним, наприклад у літніх людей із незначно зниженою концентрацією вT4, в основі чого лежать мутації в гені TBL1X.
Якщо лікування LT4 розпочато, рекомендовано призначати низьку дозу для уникнення надмірної терапії. Рівень ТТГ не можна надійно використовувати для моніторингу ефективності лікування LT4, і більша частина інформації щодо статусу гормонів ЩЗ ґрунтується на визначенні рівня вT4. Треба пам’ятати, що концентрації вT4 залежать від часу прийому LT4, тому для отримання надійних результатів рекомендації ETA з діагностики й лікування ЦГТ наполегливо рекомендують брати кров до або принаймні через 4 год після прийому LT4 [81]. Як зазначалося раніше, рівні вT4 в осіб, які приймають LT4, часто вищі, що спонукає підтримувати рівні вT4 у верхньому діапазоні референтного інтервалу при ЦГТ. Концентрації вT4 у межах нижнього діапазону референтного інтервалу в поєднанні із симптомами ГТ вказують на недостатнє лікування.
Висновки
У рамках цього огляду було висвітлено труднощі зіставлення симптомів із біохімічними показниками при діагностиці й лікуванні СГТ. Симптоми, пов’язані із ЩЗ, – переважно неспецифічні та спостерігаються і в популяції з еутиреозом. Після лікування LT4 значуща кількість пацієнтів повідомляла про недостатнє полегшення симптомів. Існує декілька гіпотетичних причин цього явища. Розбіжність між задоволеністю пацієнта та біохімічним рівнем гормонів ЩЗ може частково пояснюватися ключовою роллю концентрацій ТТГ і вT4 у плазмі, які не завжди відображають тканинний статус гормонів ЩЗ. Крім того, симптоми можуть виникати в результаті впливу додаткових чинників, у тому числі аутоімунної реакції або наявності хронічного захворювання, що потребує окремого лікування. Конкретні ситуації, такі як вагітність, старіння, NTIS і ЦГТ, виступають додатковими проблемами щодо визначення та інтерпретації рівнів ТТГ і вT4, а також моніторингу під час лікування. Є підстави очікувати, що скоординований дизайн майбутніх клінічних випробувань, подальший розвиток інноваційних інструментів моніторингу (у тому числі рT3 та функціональних візуалізаційних досліджень мозку), систематичне використання PRO для вдосконалення комунікації з пацієнтами та більш відповідальне дотримання міжнародних рекомендацій посприяють поліпшенню очікувань і задоволеності пацієнтів із ГТ та їхніх лікарів.
Список літератури – у редакції.
Реферативний огляд статті Heleen I Jansen et. аl. Hypothyroidism: The difficulty in attributing symptoms to their underlying cause, Front. Endocrinol., 06 Feb 2023.
Підготувала Дарина Павленко
Повну версію статті дивіться: https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2023.1130661/full
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 3 (67) 2024 р.