30 жовтня, 2024

Метформін: сучасні показання до застосування, що не пов’язані з цукровим діабетом 2 типу

Метформін (1,1-диметилбігуанід) – це проста та недорога молекула, яку використовують у терапевтичній практиці вже майже 70 років. У сучасних міжнародних клінічних настановах метформін рекомендований як препарат першої лінії для зниження рівня глюкози при цукровому діабеті (ЦД) 2 типу [1, 2]. Механізм зниження концентрації глюкози в крові полягає у пригніченні вироблення глюкози в печінці (переважно за рахунок впливу на глюконеогенез), зменшенні абсорбції глюкози, інгібуванні дії глюкагону та підвищенні чутливості тканин організму до інсуліну. Препарат підвищує чутливість до інсуліну в печінці та знижує кількість жирових відкладень у гепатоцитах, активуючи АМФ-активовану протеїнкіназу (AMPK), яка є сенсором енергії в клітинах і підтримує енергетичний гомеостаз шляхом активації катаболічних шляхів і пригнічення анаболічних. Це призводить до гальмування синтезу жиру та активації окислення жиру в печінці за допомогою прямого фосфорилювання двох ізоформ ацетил-КоА-карбоксилази (ACC1/ACC2). Крім зниження рівня глюкози метформін сприяє помірному зниженню ваги, зменшенню кількості вісцерального жиру та окружності талії, тим самим поліпшуючи одразу кілька метаболічних факторів ризику [3].

На клітинному рівні метформін накопичується в мітохондріях, де пригнічує комплекс 1 дихального ланцюга, інгібуючи вироблення АТФ, підвищуючи співвідношення АМФ/АТФ та (опосередковано) активуючи AMPK [4]. Крім того, він пригнічує мітохондріальну ізоформу гліцерофосфатдегідрогенази, що забезпечує його вплив на глюконеогенез унаслідок зміни співвідношення NAD/NADH [4].

Метформін концентрується в кишечнику, де стимулює вироблення глюкагоноподібного пептиду 1, що призводить до збільшення секреції інсуліну після прийому їжі [5]. Також було виявлено, що він підвищує рівень циркулюючого фактора диференціювання росту 15, що знижує апетит і масу тіла, поліпшуючи енергетичний баланс [6]. Є дані, що свідчать про позитивний вплив метформіну на мікробіом [5].

Існує припущення, що окрім зниження рівня глюкози метформін виявляє інші важливі клінічні ефекти, які реалізуються за допомогою інших механізмів, зокрема препарат чинить прямий і непрямий вплив на численні шляхи, що беруть участь в етіопатогенезі ускладнень діабету, зокрема таких, як запалення, тромбоз і окислювальний стрес (так звані «плейотропні» ефекти) [7, 8].

Метформін має відмінний профіль безпеки при тривалому застосуванні, проте може спричинювати шлунково-кишкові розлади, навіть у разі прийому під час їди (частота таких ефектів є нижчою за використання препаратів пролонгованої дії) [3]. Довготривалий прийом метформіну пов'язаний зі зниженням абсорбції вітаміну B₁₂, але вважають, що це має лише незначне клінічне значення щодо ризику розвитку клінічної нейропатії [3]. Метформін виводиться нирками в незміненому вигляді; отже, існує ризик накопичення препарату в разі порушення функції нирок. З метою безпеки рекомендації щодо призначення метформіну передбачають зниження дози за наявності хронічної хвороби нирок (ХХН) з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <45 мл/хв/1,72 м² та припинення його використання при рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² [9, 10].

Хоча метформін здебільшого відомий своєю роллю в лікуванні ЦД 2 типу, його дедалі частіше використовують і досліджують в інших клінічних контекстах.

Гестаційний діабет / ЦД 2 типу під час вагітності

Оскільки метформін проникає крізь плаценту, рівні препарату в плода є подібними до таких у матері. Стурбованість щодо безпеки використання під час вагітності виникла ще на початку клінічного застосування метформіну, особливо з огляду на те, що кровообіг у плода відносно гіпоксичний (що потенційно підвищує ризик розвитку лактатацидозу). Сфера безпеки ліків при діабеті та вагітності є складною, оскільки відомо, що гіперглікемія в матері підвищує частоту вроджених вад розвитку; тобто існують як ризики, так і переваги в разі відмови від терапії. Використання метформіну під час вагітності уникали у Великій Британії та багатьох інших країнах протягом десятиліть, і було мало систематичних даних про його безпеку [19]. Однак сьогодні препарат широко використовують у цьому контексті в деяких інших країнах [11].

Відносно невелике дослідження «Метформін при гестаційному діабеті» (MiG) у 2008 р. змінило клінічну практику в багатьох країнах, надавши певні підтвердження безпеки метформіну під час вагітності [12]. У Новій Зеландії та Австралії 751 вагітну жінку (20-33 тиж вагітності) з діагностованим гестаційним ЦД (ГЦД) було рандомізовано на 2 групи: одній групі призначили метформін, іншій – звичайне лікування, тобто інсулін (варто зазначити, що 46% у групі метформіну потребували додаткового призначення інсуліну). У результаті було встановлено, що частота первинної кінцевої точки – поєднання в новонародженого гіпоглікемії (<2,6 ммоль/л), респіраторного дистресу, потреби у фототерапії, оцінки за шкалою Апгар на 5-й хв <7 або передчасного народження (до 37 тиж) – була подібною при застосуванні метформіну (32,0%) й інсуліну (32,2%) [відносний ризик (ВР) 0,99 (95% ДI 0,80-1,23)]. Вторинні кінцеві точки, такі як маса тіла при народженні, антропометричні показники новонароджених і частота народження великих для гестаційного віку дітей (>90-го перцентиля), також були еквівалентними між групами.

Важливо, що жінки віддавали перевагу метформіну над інсуліном і його переносимість була прийнятною (відмова через шлунково-кишкові побічні ефекти в 1,9% жінок і зменшення дози у 8,8%). Частота тяжкої неонатальної гіпоглікемії (<1,6 ммоль/л) у групі метформіну була нижчою.

У новішому дослідженні EMERGE вивчали більш раннє (починаючи з моменту встановлення діагнозу) застосування метформіну при ГЦД порівняно з плацебо [13]. У дослідженні не було досягнуто первинної кінцевої точки (зниження частоти комбінованого результату: призначення інсулінотерапії або рівень глюкози натще ≥5,1 ммоль/л на 32-му або 38-му тиж вагітності), але вторинні кінцеві точки, у тому числі час до початку інсулінотерапії та збільшення ваги під час вагітності, були кращими. Крім того, призначення метформіну призвело до меншої кількості новонароджених із вагою >4 кг (хоча при цьому зросла частка немовлят із вагою <2500 г або замалих для свого гестаційного віку).

Крім досліджень MiG і EMERGE клінічний досвід застосування метформіну як складової лікування неплідності при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ) надав більше впевненості щодо його використання в першому триместрі вагітності. Метааналіз 2014 року, в якому 351 жінка із СПКЯ отримувала метформін під час вагітності, не виявив підвищення ризику вроджених вад [ВР серйозних вроджених дефектів 0,86 (95% ДI 0,18-4,08)] [14]. Ця оцінка була заснована на невеликому розмірі вибірки, тому довірчі інтервали були широкими. У новішому метааналізі, до якого увійшли 2 рандомізовані і 5 обсерваційних досліджень, ВР становив 1,05 (95% ДI 0,50-2,18), тобто довірчі інтервали стали дещо вужчими [15].

У подальшому кілька метааналізів свідчили на користь безпеки використання метформіну щодо довгострокових наслідків для нащадків жінок із ГЦД. До найновішого на момент написання статті увійшло 7 високоякісних досліджень з об’єднаною когортною групою з 14 042 дітей (7641 дитина зазнала впливу метформіну внутрішньоутробно), за якими спостерігали до віку 14 років [16].

Метформін не був пов’язаний із затримкою нейророзвитку в дитячому віці або у віці 3-5 років. Використання метформіну під час вагітності не було пов’язане зі зміною моторних або когнітивних показників у дітей, порівняно з однолітками, які не зазнали впливу препарату.

Проте незрозуміло, чи може внутрішньоутробна експозиція до метформіну впливати на інші кінцеві точки: дані 5-10-річного спостереження після рандомізації з клінічного дослідження PregMet у Норвегії свідчать про те, що такі діти мають вищий ІМТ порівняно з дітьми, які не зазнавали впливу метформіну [17], але в подальшому спостереженні за двома рандомізованими дослідженнями метформіну у Фінляндії різниці виявлено не було [18].

Зі зростанням доказів безпеки метформіну під час вагітності група науковців із Великої Британії досліджувала гіпотезу, що лікування метформіном (шляхом поліпшення чутливості до інсуліну) може бути корисним для неонатальних наслідків вагітності у жінок без діабету, але з ожирінням, знижуючи частоту народження дітей із високою вагою [19].

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні (РКД), в якому 449 жінок були розподілені у дві групи: плацебо (n=223) і метформіну (n=226), середня вага дітей при народженні була майже однаковою в обох групах. Діти, народжені учасницями дослідження, наразі перебувають під спостереженням для отримання додаткової інформації про будь-які довгострокові наслідки лікування метформіном матерів для потомства (у тому числі вимірювання ваги, жирової маси та інших аспектів метаболізму).

Утім завжди складно зробити остаточні висновки щодо безпеки використання метформіну в цьому контексті, і відмінності в підходах продовжують існувати між країнами й до сьогодні. Відповідно до наявних даних про застосування метформіну під час вагітності ліцензія на використання метформіну у Великій Британії підтримує «розгляд» його призначення під час вагітності «за клінічної необхідності… під час вагітності та в прегравідарний період як доповнення до інсулінотерапії або його альтернативу» [7, 8]. Однак у стандартах надання медичної допомоги Американської діабетичної асоціації (ADA) 2024 року прямо зазначено, що метформін не рекомендовано використовувати як терапію першої лінії в разі ГЦД, і далі рекомендовано інсулін як терапію вибору [20].

Щодо жінок із наявним до вагітності ЦД 2 типу (а не ГЦД), у рандомізованому дослідженні MiTy (проведеному в Канаді й Австралії) нещодавно було показано, що застосування метформіну призводило до кращого контролю глікемії, зменшенні потреби в інсуліні та меншої кількості кесаревих розтинів порівняно з плацебо.

Подібно до дослідження EMERGE при ГЦД [21], у дітей, матері яких приймали метформін, було менше шансів мати вагу >4 кг при народженні, були меншими показники ожиріння, але більше дітей були замалими для свого гестаційного віку.

У багатьох країнах клінічний консенсус полягає в тому, що лікування метформіном потрібно продовжувати під час вагітності, оскільки припинення терапії в цей момент може призвести до пізніших ускладнень у матері, пов’язаних із поганим контролем глікемії [11].

Предіабет

Предіабет діагностують тоді, коли в людини є ознаки порушення глікемії натще (ПГН), порушення толерантності до глюкози (ПТГ) або рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) перевищує поріг норми, але є нижчим за рівень, необхідний для підтвердження діагнозу діабету [22]. На відміну від діабету предіабет не пов’язаний зі значним ризиком мікросудинних захворювань. Однак він асоційований із підвищеним ризиком переходу в повноцінний діабет (переважно внаслідок ПГН) – із подальшим ризиком мікросудинних ускладнень, що, у довгостроковій перспективі, підвищує ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ) (переважно внаслідок ПТГ).

Понад 20 років тому програма профілактики діабету (Diabetes Prevention Programme) показала, що терапія метформіном може сповільнити прогресування предіабету у формі ПГН до ЦД 2 типу [23]. Загалом 3324 особи з надмірною вагою або ожирінням, які мали ПТГ (переважно ПТГ), були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 до 3 груп: інтенсивної зміни способу життя (фізичні вправи та дієта), метформіну і плацебо (розподіл на групи медикаментозного лікування був подвійно сліпим) на запланований термін тривалістю 3 роки. Порівняно з плацебо інтенсивні зміни способу життя знизили захворюваність на ЦД 2 типу на 58% (95% ДІ 48-66%), тоді як метформін – на 31% (95% ДІ 17-43%); однак при прямому порівнянні інтенсивні зміни способу життя були значно ефективнішими за метформін. Варто зазначити, що у хворих з ІМТ >35 та в молодих учасників дослідження (від 25 до 44 років) метформін був дещо ефективнішим за інтенсивну зміну способу життя, а в жінок із ГЦД в анамнезі ефективність метформіну та інтенсивної зміни способу життя була зіставною і становила практично 50% для обох варіантів. Ефекти зміни способу життя та використання метформіну після рандомізації були стійкими, з такими точковими оцінками запобігання діабету: -18% і -34% через 10 років, -18% і -27% через 15 років та -18% і -25% через 22 роки [24]. Довгострокове зниження ваги та інші переваги спостерігали в обох групах [25], і метааналізи надали об'єднану величину ефекту на основі цих та інших досліджень [26].

З позиції економічної ефективності (тобто нижчої вартості метформіну порівняно з ефективними програмами зміни способу життя) можна стверджувати, що метформін має широко призначатися для запобігання розвитку діабету 2 типу [27]. Саме тому предіабет наразі є ліцензованим показанням для терапії метформіном принаймні в 66 країнах світу [25].

У Сполученому Королівстві метформін пролонгованої дії (але не стандартний) ліцензований для відстрочення початку ЦД 2 типу, зокрема в людей із надмірною вагою з ПТГ і/або ПГН, які мають високий серцево-судинний ризик і перебувають у зоні підвищеного ризику переходу до діабету, незважаючи на зміну способу життя [9, 10]. Метформін не зареєстрований для лікування предіабету в США, але чинні рекомендації ADA щодо лікування передбачають, що метформін «треба розглядати» для запобігання ЦД 2 типу в дорослих віком до 60 років з ІМТ ≥35 кг/м² та вищими рівнями гіперглікемії натще, а також у жінок із ГЦД в анамнезі [29].

У сучасну епоху досліджень серцево-судинних наслідків показання до призначення метформіну в разі предіабету, імовірно, були б ще більш загальноприйнятими, якби існували докази того, що він запобігає довготривалим ускладненням, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, у популяції з предіабетом. Існують досить переконливі дані, що підтверджують ефективність метформіну щодо зниження частоти серцево-судинних подій при діабеті 2 типу, але дослідження, на яких базуються сучасні рекомендації, були відносно невеликими і проводилися за іншими стандартами, ніж ті, що були проведені з більш сучасними препаратами [30].

Ідея проведення дослідження з метою оцінки серцево-судинних наслідків при використанні метформіну в разі предіабету має дві основні цілі:

встановити, чи поширюються переваги метформіну при предіабеті за межі профілактики діабету щодо зниження частоти серцево-судинних наслідків;
опосередковано перевірити в сучасному великомасштабному клінічному дослідженні, чи є обґрунтованою позиція метформіну як терапії першої лінії при ЦД 2 типу, що неможливо оцінити в пацієнтів із наявним ЦД 2 типу, ураховуючи, що метформін є широко визнаним стандартом лікування, тобто рандомізація пацієнтів у групу плацебо в такому разі вважалася б неетичною.

Дослідження GLINT (Glucose Lowering In Non-diabetic hyperglycaemia Trial) мало на меті оцінити наслідки використання метформіну пролонгованої дії (метформін XR до 1500 мг/добу) в порівнянні з плацебо в людей із предіабетом і факторами ризику ССЗ [31]. Дослідження доцільності було розпочато у двох центрах у Великій Британії, але реалізувати дослідження повністю зрештою не вдалося, оскільки системи, що використовували для набору учасників, не забезпечили достатню кількість досліджуваних у реалістичний термін. Розпочате нещодавно з подібною метою дослідження VA-IMPACT (Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular OuTcomes) намагалося залучити 8 тис осіб із будь-якою формою недіабетичної гіперглікемії і підвищеним серцево-судинним ризиком для рандомізації в групи метформіну XR або плацебо (NCT02915198) та подальшим спостереженням за комбінованою серцево-судинною первинною кінцевою точкою [32]. Можна припустити, що позитивний результат підтримав би ліцензування метформіну для лікування предіабету в інших країнах світу.

Тим часом клінічне питання, яке може виникнути, особливо в країнах, де метформін не має ліцензії для використання при предіабеті, – це чи продовжувати прийом метформіну особам, які його добре переносять, але в яких ЦД 2 типу перейшов у ремісію (наприклад, після успішного зниження ваги). Більшість доказів наразі свідчить на користь продовження прийому препарату, але найкраща практика полягатиме в тому, щоб вибір був обґрунтований оцінкою довгострокового серцево-судинного ризику.

Допоміжна терапія при діабеті 1 типу

Ожиріння (ІМТ ≥30 кг/м²) і надмірна маса тіла (ІМТ 25-29,9 кг/м²) стають все більш поширеними серед осіб із ЦД 1 типу [33]. Ключовим механізмом є периферичний гіперінсулінізм через терапевтичну підшкірну (а не фізіологічну системну) доставку інсуліну, що сприяє синтезу жиру та інгібує окислення жиру в печінці [34]. Ще одним важливим фактором є те, що людям із ЦД 1 типу часто потрібно вдаватися до додаткових перекусів (тобто додатково до тих, що необхідні для досягнення ситості), для профілактики або лікування гіпоглікемії. Адаптація профілю дії сучасних інсулінів до щоденних (і щогодинних) змін у вживанні вуглеводів та рівнів фізичної активності завжди є складним завданням.

Надійних даних про абсолютні показники надмірної ваги та ожиріння при діабеті 1 типу в порівнянні із загальною популяцією в різних географічних регіонах і вікових групах на сьогодні опубліковано мало. У дорослих із ЦД 1 типу, які брали участь у дослідженні Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications до 2007 року, рівень ожиріння із середини 1980-х до середини 2000-х років зріс із 4% до 23% [35]. У Шотландії, де щороку публікують загальнонаціональні показники здоров’я населення на основі вимірювань, зроблених під час рутинного медичного огляду (і де ведеться надійний облік пацієнтів із ЦД 1 і 2 типу), загальна поширеність надмірної ваги та ожиріння у >30 тис дорослих із ЦД 1 типу у 2022 р. становила 36% і 31% відповідно [36]. Наявні дані щодо поширеності зазначених розладів серед дітей і підлітків у Сполучених Штатах також указують на тривожні абсолютні рівні та тенденції [37].

Одна зі стратегій досягнення глікемічного контролю без супутнього провокування розвитку або прогресування ожиріння полягає в додаванні, у вигляді допоміжної терапії неінсулінових глюкозознижувальних засобів (у тому числі метформіну). Поширеність такої практики значно варіює серед клініцистів у різних регіонах і навіть усередині країн. У 2016 р. 15% дорослих із діабетом 1 типу отримували принаймні один рецепт на метформін за весь період після встановлення діагнозу, а 8% використовували його на момент опитування [38]. Було проаналізовано 9 невеликих рандомізованих подвійних сліпих досліджень, і одне з них забезпечило більшу частину з 192,8 пацієнто-року, доступних для аналізу [39]. Коли метформін додавали до терапії інсуліном, не спостерігали статистично значущого зменшення рівня HbA1c, однак потреба в дозі інсуліну достовірно знизилася (6,6 Од/добу; p<0,001), при цьому в деяких із проаналізованих досліджень спостерігали зниження маси тіла та рівня ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).

Наприкінці того самого року цей метааналіз провели повторно, після чого Національний інститут охорони здоров'я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) рекомендував метформін дорослим із ЦД 1 типу та ІМТ ≥25 кг/м2, які «хочуть поліпшити контроль глікемії, мінімізуючи дозу ефективного інсуліну» [40]. ADA також підтвердила, що «додавання метформіну до інсулінової терапії може зменшити потребу в інсуліні та поліпшити метаболічний контроль у пацієнтів із надмірною вагою/ожирінням і погано контрольованим ЦД 1 типу» [41].

Зважаючи на дані з постійною невизначеністю, було проведено 2 великі клінічні дослідження метформіну як допоміжної терапії при ЦД 1 типу. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні Type 1 Diabetes Exchange в США взяли участь 140 підлітків із надмірною вагою та ожирінням і поганим контролем глікемії [середній рівень HbA_1c – 8,8% (73 ммоль/моль)] [42]. У результаті рівень HbA_1c через 3 міс терапії метформіном знизився [на 0,3% (3,3 ммоль/моль)], але це зниження не збереглося через 6 місяців. Потреба в дозі інсуліну при терапії метформіном знижувалася на 25% від вихідної (попередньо визначена кінцева точка) у 23% учасників групи метформіну проти 1% учасників із групи плацебо. ІМТ знизився на ≥10% (також попередньо визначена кінцева точка) у 24% учасників групи метформіну проти 7% учасників групи плацебо. Зміни рівнів холестерину не спостерігали.

Міжнародне багатоцентрове дослідження REMOVAL намагалося вирішити проблему відсутності даних про серцево-судинні наслідки використання метформіну при ЦД 1 типу, провівши трирічне подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження використання метформіну (1000 мг двічі на добу) у дорослих віком ≥40 років із трьома або більше факторами ризику ССЗ [43]. Основною первинною кінцевою точкою стала товщина інтима-медіа сонної артерії (cТIM), яка є валідованим сурогатним маркером атеросклеротичних ССЗ [44]. Основний результат показав, що первинна кінцева точка (середня товщина cТІМ задньої стінки) при використанні метформіну достовірно не зменшувалася; проте третинна кінцева точка cТІМ (максимальна товщина cТІМ задньої стінки, також попередньо визначена) зменшувалася, і обидва показники товщини cТІМ були знижені в попередньому підгруповому аналізі, в якому не враховували курців [45]. Вторинними кінцевими точками було стійке зниження ваги у групі метформіну (на 1,2 кг), а також помірне зниження потреби в дозі інсуліну (приблизно 2 Од/добу, починаючи з 6-го міс застосування метформіну) та рівнів ЛПНЩ (на 0,13 ммоль/л), незважаючи на високу частоту використання статинів. Почастішання випадків гіпоглікемії не спостерігали.

У багатьох відношеннях результати цих двох новіших досліджень застосування метформіну при ЦД 1 типу підтвердили дані, отримані в менших попередніх дослідженнях, на користь того, що метформін має низку корисних ефектів при ЦД 1 типу [46].

Висновки

Окрім широкого використання для терапії ЦД 2 типу метформін рутинно застосовують як цукрознижувальний засіб при ГЦД. Використання метформіну в разі предіабету для запобігання його прогресуванню до діабету схвалене і/або підтримується рекомендаціями в багатьох країнах світу, у тому числі в Україні. Використання метформіну як додаткової терапії при ЦД 1 типу менш добре обґрунтоване. Необхідні подальші РКД, проведені відповідно до сучасних стандартів, в усіх цих галузях, і деякі з них уже у процесі реалізації. Незважаючи на тривале використання метформіну, він досі становить значний інтерес для подальшого дослідження можливих показань. Найближчим часом буде завершено низку випробувань, і може з’явитися ще більше надійних доказів на користь його використання в інших клінічних контекстах, окрім ЦД 2 типу.

Список літератури – у редакції.

Реферативний огляд статті «John R. PetrieMetformin beyond type 2 diabetes: Emerging and potential new indications», Diabetes Obes Metab. 2024;26(Suppl. 3):31–41.

Підготувала Ганна Кирпач

Повну версію дивіться: https://dom-pubs.pericles-prod.literatumonline.com/doi/10.1111/dom.15756

Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 3 (67) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 3 (67) 2024 р.