6 листопада, 2024
Оптимізація лікування виразкового коліту: роль месалазину як терапії першої лінії
Месалазин посідає провідне місце в терапевтичних рекомендаціях як препарат першої лінії для лікування виразкового коліту (ВК) легкого та помірного ступеня активності. Однак у сучасних клінічних настановах для пацієнтів із помірно активним неспецифічним ВК (НВК) вибір між застосуванням месалазину та ініціацією терапії пероральними кортикостероїдами або інгібіторами фактора некрозу пухлини (іФНП) залишається недостатньо чітко обґрунтованим. У статті представлено комплексний аналіз ефективності, безпеки та економічної доцільності застосування месалазину як терапії першої лінії при помірно активному ВК.
Месалазин вже понад три десятиліття є основним засобом лікування ВК легкого та середнього ступеня тяжкості. Сучасні клінічні настанови, зокрема Європейської організації з вивчення хвороби Крона та колітів (ECCO) і Американської гастроентерологічної асоціації (AGA), рекомендують месалазин як препарат першої лінії для лікування ВК легкого та помірно активного перебігу [1, 2]. Ці ж настанови також надають роз’яснення щодо середньо-тяжкого перебігу ВК, при якому пероральні кортикостероїди та іФНП є стандартною початковою терапією [1, 2].
Під час розгляду цих рекомендацій в сукупності залишається невизначеним питання щодо найбільш прийнятної терапії першої лінії для пацієнтів із помірно активним НВК, особливо з огляду на відсутність загальноприйнятого визначення ступеня тяжкості захворювання.
ВК та визначення помірно активного захворювання
НВК – хронічне запальне захворювання, що вражає слизову оболонку товстої та прямої кишки. Воно характеризується періодами активного перебігу хвороби, що чергуються з періодами ремісії [3]. При активному ВК найпоширенішими симптомами є кров’янисті випорожнення з ургентними позивами, збільшенням частоти та болем у животі. Додаткові симптоми включають втому, втрату ваги. А також можливі позакишкові прояви, такі як анемія, запалення суглобів або виразки в ротовій порожнині [4]. Симптоми ВК можуть призвести до глибокого негативного впливу на різні аспекти якості життя (ЯЖ) пацієнтів включно із функціональними, психологічними, соціальними та професійними [5, 6]. Цей негативний вплив на ЯЖ корелює зі збільшенням тяжкості захворювання [6].
Існує низка клінічних та ендоскопічних інструментів для оцінки ступеня тяжкості ВК, зокрема критерії Truelove & Witts, шкала Мейо, Індекс активності захворювання на ВК (UCDAI), Простий клінічний індекс активності коліту (SCCAI) та Ендоскопічний індекс тяжкості перебігу ВК (UCEIS) [7-11]. Однак немає єдиної думки щодо найбільш прийнятного інструмента для використання в клінічних настановах або клінічній практиці [2, 4, 9, 12]. Помірно активний ВК зазвичай визначається як частота випорожнень (ЧВ) >4 разів на добу з ургентністю та видимою кров’ю, але без системних ознак [8].
Докази та обґрунтування застосування месалазину при помірно активному ВК
Більшість клінічних даних щодо месалазину зосереджені на його застосуванні в спектрі легкого та помірного перебігу ВК, а Кокранівські огляди [13, 14] та інші метааналізи [15, 16] підтверджують його ефективність для індукції та підтримання ремісії у пацієнтів із поширеним, лівобічним або дистальним перебігом захворювання. Кілька досліджень і нещодавній метааналіз оцінювали застосування месалазину саме у пацієнтів із помірно активним НВК [17-20].
У дослідженні Kamm та співавт. [17] під час застосування мультиматричної системи (ММС) месалазину 2,4 г/добу та 4,8 г/добу обидві дози досягали однаково високих показників комбінованої клінічної та ендоскопічної ремісії (оцінка за UCDAI ≤1, ректальна кровотеча [РК]=0, ЧВ=0, зниження на ≥1 бал від вихідного рівня за результатами сигмоїдоскопії на восьмому тижні) порівняно із плацебо (38,9% та 36,0% порівняно з 22,8% відповідно; р-значення не повідомляється) у пацієнтів із помірно активним ВК (модифікований показник UCDAI 6-10 балів). Дослідження також включало месалазин (2,4 г/добу), вкритий оболонкою Eudragit-S, для референтної групи, в якій комбінований показник ремісії становив 30,2% [17].
На противагу цьому дослідженню, результати ASCEND II і III свідчать про перевагу застосування вищих доз месалазину [18, 19]. У пацієнтів із помірно активним ВК (Глобальна оцінка лікаря [ГОЛ] = 2 бали, ЧВ=1, РК=1, ≥2 бали за результатами сигмоїдоскопії з позитивною оцінкою рихлості) вищі показники успішності лікування (загальне покращення на шостому тижні) були досягнуті під час застосування месалазину, вкритого оболонкою Eudragit-S, у дозі 4,8 г/добу, ніж у дозі 2,4 г/добу (ASCEND II: 71,8% порівняно з 59,2% відповідно, p=0,036; ASCEND III: 70,2% порівняно з 65,5%, p=0,17). Частота клінічної (ЧВ=0 і РК=0) і повної ремісії (відсутність клінічних ознак захворювання і нормальна ендоскопія) також була вищою для дози 4,8 г/добу, хоча статистичної значущості досягала лише для першої (клінічна: 43% проти 35% для 2,4 г/добу, р=0,04; повна: 20,2% проти 17,7% для 2,4 г/добу, р-значення не повідомляється) [18, 19]. Клінічне значення має той факт, що час до припинення РК був значно коротшим у пацієнтів, які отримували 4,8 г/добу, порівняно з тими, хто отримував 2,4 г/добу (9 проти 16 днів відповідно; р=0,035) [18]. Клінічне значення цього полягає в тому, що якщо РК не зупинилася протягом 10 днів на тлі прийому високих доз (>4 г) месалазину, то пацієнт буде повільно або неповністю реагувати, тому на цьому етапі лікування може бути ескалацією.
Нещодавно було проведено мережевий метааналіз лише у пацієнтів із помірно активним ВК, де використовували дані досліджень Kamm та ін. [17] і ASCEND II та III [18, 19]. В них повідомляється, що пероральний месалазин пролонгованої дії 4 г/добу має загалом подібну ефективність у досягненні комбінованої клініко-ендоскопічної ремісії, як і месалазин ММС 4,8 г/добу та месалазин, вкритий оболонкою Eudragit-S, 4,8 г/добу [20]. Хоча статистичної різниці між пероральним пролонгованим вивільненням месалазину 4 г/добу та ММС 4,8 г/добу не виявлено, різниця між пероральним пролонгованим вивільненням месалазину 4 г/добу та месалазином, вкритим оболонкою Eudragit-S, 4,8 г/добу становила приблизно 5% на користь першого [20].
Усі ці дослідження включали пацієнтів із лівобічним або поширеним захворюванням. Що стосується помірно активної дистальної форми захворювання, згідно з результатами реального дослідження QUARTZ, 75,6% та 82,4% пацієнтів, які отримували пероральний та/або ректальний месалазин пролонгованої дії, перебували в стані клінічної ремісії (клінічний суббал за шкалою Мейо [без урахування ендоскопії] ≤2 без жодного пункту >1) через 8 тижнів та 12 місяців відповідно [21]. Відповідні результати для нормального або неактивного захворювання при ендоскопії (ендоскопічний бал за шкалою Мейо <1) становили 57,1% через 8 тижнів і 61,5% через 12 місяців [21]. У дослідженні також оцінювали важливий показник ЯЖ, пов’язаний зі здоров’ям (Короткий опитувальник запальних захворювань кишечника). Було виявлено, що він значно покращився у пацієнтів із помірно активним захворюванням, які отримували месалазин пролонгованої дії (загальний бал 43,3 на восьмому тижні проти 35,9 на початковому рівні; p<0,001) [21]. Ця різниця в 7,4 бала не зовсім досягла того, що зазвичай вважається клінічно значущою зміною на 9 балів, але вона була досягнута в популяції пацієнтів із дистальним ураженням і порівняно низьким вихідним рівнем ЯЖ (35,9 порівняно, наприклад, із 44,9 у когорті EpiCom) [21, 22].
Окрім доведеної ефективності, вагомим аргументом на користь застосування месалазину є його відмінний профіль переносимості. Різні метааналізи повідомляють про подібні результати щодо небажаних явищ (НЯ) для месалазину та плацебо [13, 15]. Найчастіше йшлося про побічні ефекти, пов’язані з месалазином, що включають головний біль, нудоту, біль у животі, назофарингіт, висип, втрату апетиту, метеоризм і лихоманку [13]. Проте ці явища так само часто траплються у пацієнтів, які отримували плацебо в рандомізованих контрольованих дослідженнях. Відсутність помітних НЯ, ймовірно, значною мірою пов’язана з місцевою дією месалазину на слизову оболонку кишечника, оскільки месалазин діє на епітеліальні клітини кишечника, метаболізується ними та виводиться з них. Це незвично для препаратів із задокументованою ефективністю, але дослідження не виявили клінічно значущої різниці у профілі або частоті НЯ під час застосування вищих (>2 г) та нижчих (<2 г) доз месалазину [15, 17-19].
Альтернативні методи лікування помірно активного ВК включно із пероральними системними кортикостероїдами та сучасними методами лікування (наприклад, адалімумабом, філготинібом, голімумабом, інфліксимабом, тофацитинібом, устекінумабом і ведолізумабом) є ефективними і загалом добре переносяться [23-26]. Однак суттєвим обмеженням є їхній потенціал до виснажливих і серйозних НЯ, особливо під час тривалого застосування. Побічні ефекти системних кортикостероїдів добре відомі, зокрема це інфекції, психологічні розлади, збільшення ваги, шлунково-кишкові (ШК) НЯ, гірсутизм, алопеція, запаморочення, венозна тромбоемболія (ВТЕ), серцево-судинні захворювання, міопатія та остеопороз [27-30]. Попри те що жодна настанова не рекомендує тривале застосування кортикостероїдів, визнано, що приблизно 5-15% пацієнтів із ВК можуть перебувати на тривалій терапії кортикостероїдами (визначена як терапія тривалістю понад три або шість місяців) у клінічній практиці [31, 32], хоча можна було б очікувати, що більшість із них матимуть важчий перебіг захворювання. Сучасні методи лікування також мають потенціал викликати НЯ, такі як реакції в місці ін’єкції (РМІ)/реакції, пов’язані з інфузією, серйозні інфекції, поведінкові розлади, артеріальна гіпертензія, анемія та порушення опорно-рухового апарату, тоді як деякі з них підвищують ризик розвитку злоякісних новоутворень (наприклад, лімфоми), серцево-судинних подій, ВТЕ та серйозних шкірних захворювань [23, 25, 26]. Під час розгляду тяжкого перебігу ВК (≥6 кров’янистих випорожнень на добу з додатковими ознаками токсичності [8]) баланс буде схилятися на користь ефективності сучасних методів лікування, що перевищує потенційні ризики токсичності. Однак для пацієнтів із помірно активним перебігом захворювання потенціал серйозних НЯ набуває чимраз більшого значення, особливо коли є можливість розпочати лікування месалазином з його ефективністю та безпечністю в цій популяції. З погляду постачальника медичних послуг, вартість лікування месалазином також є вигідною, оскільки нижча, ніж вартість сучасних методів лікування [33].
Кількісна оцінка переваг месалазину при помірно активному ВК
Щоб проілюструвати потенційні клінічні та економічні переваги месалазину для пацієнтів із помірно активним НВК, було проведено моделювання. Для цього використовували модифіковану версію опублікованої моделі, яка кількісно оцінювала переваги оптимізованої стратегії лікування месалазином у всьому спектрі захворювання – від легкого до помірного ступеня активності [34]. Моделювання було зосереджене на індукції ремісії у пацієнтів із помірно активним перебігом захворювання і порівнювало дві стратегії лікування:
- високі дози месалазину (≥4 г/добу перорально, плюс будесонід MMС при лівобічному або поширеному захворюванні, як у попередній моделі [34]) як лікування першої лінії перед пероральними системними стероїдами та іФНП;
- пероральні системні стероїди як лікування першої лінії перед іФНП.
Модель порівнювала результати для гіпотетичної популяції з 10 000 пацієнтів, за якими спостерігали до досягнення ремісії або потреби в іФНП (тобто підтримувальну терапію не моделювали). Показники ефективності були отримані з доступних літературних джерел і, наскільки це дозволяли дані, зосереджені на комбінованій клінічній та ендоскопічній ремісії [20, 35, 36, 43]. Припускається, що пацієнти однаково прихильні до лікування в обох модельних групах і що їхня прихильність до лікування є еквівалентною прихильності, яка спостерігається в клінічних даних.
Показники ремісії для месалазину були отримані з останнього метааналізу при ВК середнього ступеня тяжкості [20]. Ефективність будесоніду MMС була отримана з об’єднаного аналізу досліджень CORE I і CORE II [44, 45], який включав аналіз підгруп пацієнтів із помірним перебігом НВК [35]. Для системних стероїдів було використано метааналіз, який включав беклометазону дипропіонат, і преднізолон [36], хоча дані для останнього були отримані з одного дослідження [23].
Вважалося, що месалазин і будесонід ММС не спричиняють серйозних НЯ (як зазначено вище) [15, 35], тоді як для системних кортикостероїдів та іФНП було оцінено кілька помітних НЯ [27, 39-42]. Витрати на придбання лікування були взяті з Британського національного формуляра (жовтень 2023 р.) [33], а витрати на адміністрування – із референтних витрат за 2021-2022 рр. Національної служби охорони здоров’я Великої Британії (NHS) [37] або даних Дослідницького підрозділу персональних соціальних послуг (2022) [38].
Переваги месалазину як препарату першої лінії лікування виражалися у кількості пацієнтів, які уникнули системної терапії кортикостероїдами та іФНП завдяки досягненню ремісії без необхідності переходу на ці препарати. Крім того, були розраховані потенційні НЯ, яких вдалося уникнути, та економія коштів, пов’язана зі скороченням використання цих препаратів.
Модель спрогнозувала, що застосування месалазину в якості терапії першої лінії асоціюється зі зменшенням на 3 311 пацієнтів (33,1% змодельованої популяції пацієнтів) потреби в системних кортикостероїдах (відносне зменшення на 33,1%) та на 2 381 пацієнта (23,8%), що потребує іФНП (відносне зменшення на 33,1%).
Згідно з підрахунками, таке зниження експозиції до системних кортикостероїдів призвело до потенційного уникнення до 430 ШК НЯ, 357 неврологічних НЯ, 273 дерматологічних НЯ, 166 психологічних НЯ, 148 інфекцій та 12 ВТЕ. За умови зменшення застосування іФНП потенційно можна було б уникнути до 150 РМІ або 276 реакцій, пов’язаних з інфузією, 14 серйозних інфекцій, 64 випадків анемії та 43 випадків пірексії. Хоча в цей аналіз не було включено жодного НЯ для месалазину (або будесоніду MMС), токсичність, висвітлена для системних кортикостероїдів та іФНП, аж ніяк не є вичерпною через обмеженість наявних даних.
У фінансовому плані застосування месалазину дало змогу заощадити 6 565 382 фунти стерлінгів порівняно з початком лікування системними кортикостероїдами і переходом на іФНП (економія 9 736 138 фунтів стерлінгів при витратах на лікування месалазином/будесонідом ММС у 3 170 756 фунтів стерлінгів). Це еквівалентно економії близько 656 фунтів стерлінгів на одного пацієнта. Додаткова розбивка за формами месалазину виявила економію коштів у розмірі 688 фунтів стерлінгів на пацієнта для месалазину пролонгованої дії, 648 фунтів стерлінгів для месалазину ММС і 610 фунтів стерлінгів для месалазину, вкритого оболонкою Eudragit S, що ґрунтується на ефективності, про яку повідомлялося в метааналізі (частота ремісії: 34,1%, 32,9% та 31,6% відповідно) [20].
Обговорення
Представлені докази свідчать про те, що месалазин зарекомендував себе як ефективний і добре переносимий препарат першої лінії для лікування пацієнтів із помірно активним перебігом ВК. Застосування месалазину слід розглядати для всіх пацієнтів із помірно активним ВК, особливо із вперше діагностованим захворюванням або рецидивом після тривалого періоду ремісії. Наполегливо рекомендують оптимізовану пероральну дозу месалазину ≥4 г/добу (± 1 г/добу ректального месалазину при проктиті) для максимізації шансів на успіх лікування. Для пацієнтів, які не реагують на терапію месалазином, слід розглянути можливість ескалації до пероральних кортикостероїдів або розширеної терапії. Однак для тих, хто реагує на месалазин, згідно із результатами дослідження IMPACT, більш тривала терапія протягом щонайменше шести місяців месалазином 4 г/добу призводить до значного зниження ризику рецидиву [46]. Якщо зменшення дози розглядається після тривалого періоду ремісії, згідно з настановами, рекомендовано підтримувати пероральну дозу месалазину щонайменше 2 г/добу [1, 2].
Переваги використання месалазину як терапії першої лінії включають уникнення потенційно серйозних НЯ, пов’язаних із системними стероїдами та сучасними методами лікування, а також економію коштів для системи охорони здоров’я, що підтверджується моделюванням. Крім того, уникнення застосування іФНП означає, що якщо вони знадобляться в подальшому перебігу захворювання, потенційна проблема імуногенності (антитіла), що ставить під загрозу ефективність, буде відтермінована [42, 47]. Аналогічно кумулятивний вплив стероїдів на, наприклад, щільність кісткової тканини буде зведений до мінімуму, оскільки потрібно буде призначати меншу кількість курсів [27].
Зважаючи на дедалі більше поширення ВК у світі, зокрема у менш індустріально розвинених країнах [48-50], де обмеження бюджетів на охорону здоров'я значніші, ніж у Західній Європі чи Північній Америці, важливо ефективно використовувати терапевтичний арсенал для лікування ВК. Оптимальна терапія месалазином залишається початковим етапом лікування пацієнтів із помірно активним ВК.
ДОВІДКА ЗУ
На фармацевтичному ринку України месалазин доступний у вигляді препарату Месакол (ТОВ «Ранбаксі Фармасьютікалс Україна» група компаній «Сан Фарма»). Месакол є ефективним засобом для лікування виразкового коліту та хвороби Крона, що підтверджується і міжнародними дослідженнями, і локальним клінічним досвідом.
Реферативний огляд Paridaens K., Freddi M.J., Travis S.P.L. (2024) The continuing value of mesalazine as first-line therapy for patients with moderately active ulcerative colitis. Front. Gastroenterol. 3:1335380. doi: 10.3389/fgstr.2024.1335380
Підготувала Олена Речмедіна
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (73) 2024 р.