8 листопада, 2024
Кліренс захворювання як основна мета лікування виразкового коліту: систематичний огляд і консенсус експертів
Оптимальний контроль виразкового коліту (ВК) тісно пов’язаний із розумінням патофізіологічних механізмів, що лежать в основі цього захворювання. Результати досліджень останніх років призвели до розробки нових молекул і змін у веденні пацієнтів із ВК. Мова про ретельний моніторинг симптомів і біохімічних показників (наприклад, фекальний кальпротектин і С-реактивний білок), а також точну ендоскопічну оцінку для підтвердження ефективності обраної терапевтичної стратегії. Також з'явилися дослідження, які вказують на важливість досягнення одночасно клінічної, ендоскопічної та гістологічної ремісії ВК, що дало змогу сформолювати нову концепцію кліренсу захворювання.
До цього систематичного огляду включені дослідження, що містять дані про пацієнтів із ВК з одночасною клінічною, ендоскопічною та гістологічною ремісією захворювання, які зареєстровані в Pubmed, Embase та Web of Science до червня 2022 р. На основі проведеного аналізу автори дослідження провели опитування експертів, за результатами якого сформулювали дев’ять положень стосовно кліренсу захворювання у хворих на ВК.
ВК все частіше визнається прогресуючою хворобою з ризиком розвитку небезпечних ускладнень. Загальновідомо, що пацієнти з неконтрольованим ВК мають підвищений ризик розвитку функціональних і структурних аномалій: стенозу, аноректальної дисфункції, позакишкових проявів, розвитку дисплазії або злоякісного новоутворення [1]. Для кращих результатів лікування необхідне розуміння коротко- та довгострокових цілей. На сьогодні цілями лікування ВК є ендоскопічна ремісія та контроль над симптомами, а гістологічна ремісія розглядається як важкодосяжна та перспективна. Клінічна ремісія визначається за нормалізацією частоти випорожнень та зникненням ректальних кровотеч. Необхідно зауважити, що, незважаючи на окремі розбіжності (коли ураження слизової є у безсимптомних пацієнтів, або, навпаки, коли у пацієнтів із нормальною ендоскопічною картиною є клінічні симптоми), при ВК, на відміну від ХК, клініка зазвичай корелює із ендоскопічною картиною. Важливість досягнення ендоскопічної ремісії на додачу до клінічної пов’язана із тим, що ендоскопічна ремісія асоціюється із покращенням довгострокових результатів лікування [2]. Водночас все більше даних, що досягнення гістологічного заживлення додатково зменшує ризики ускладнень і також асоціюється із покращенням прогнозу. Це призводить до можливості формулюванняя нової концепції – кліренсу хвороби, який можна визначити як глибоку, всеохопну ремісію, що включає одночасну клінічну, ендоскопічну та гістологічну ремісії [2].
В цьому клінічному огляді було введено та вивчено нову концепцію ведення пацієнтів із ВК, що визначалася як глибока та всебічна ремісія, що включає одночасну відсутність клінічних, ендоскопічних та гістологічних ознак захворювання. Основними інструментами досягнення цієї цілі були проведення систематичного огляду, опитування пацієнтів та міжнародних експертів, на основі яких було сформульовано дев’ять положень щодо кліренсу хвороби.
Положення 1
Кліренс захворювання є комплексною оцінкою результатів лікування, що включає одночасну клінічну, ендоскопічну та гістологічну ремісію захворювання [7]. Перевага комбінованої кінцевої точки ведення пацієнтів із ВК полягає в тому, що вона дає змогу комплексно оцінити всі фактори, що визначають активність захворювання. Недоліком комплексного менеджменту ВК є те, що кожен компонент терапевтичних цілей має однакову важливість для пацієнта. Згідно з рекомендаціями STRIDE II, клінічна та ендоскопічна ремісія є основними терапевтичними цілями. Досягнення обох цілей пов’язане з меншим ризиком рецидиву захворювання, госпіталізації або операції в майбутньому [8-10]. Водночас пацієнти з ендоскопічною ремісією, але із збереженою гістологічною активністю мають гірші результати захворювання порівняно із пацієнтами з ендоскопічною та гістологічною ремісіями одночасно [11]. Ідея кліренсу хвороби базується на гіпотезі, що ремісія, яка враховує клінічні, ендоскопічні та гістологічні результати, може бути пов’язана із кращим контролем над активністю ВК.
Положення 2
При визначені кліренсу хвороби клінічну ремісію ВК слід визначати за загальною сумою балів 0 за частковою шкалою Мейо (Mayo score).
Клінічна ремісія є основним короткостроковим результатом лікування ВК [2]. Такі клінічні симптоми, як збільшення кількості випорожнень і ректальна кровотеча, корелюють з ендоскопічною активністю захворювання, суттєво впливаючи на прогноз [3, 12]. Пацієнти з ендоскопічною (бал за шкалою Мейо або ендоскопічний індекс тяжкості перебігу ВК UCEIS 0) та гістологічною ремісією (індекс Ненсі [Nancy index] 0) мають значно нижчий рівень непрацездатності та клінічної активності, ніж пацієнти з ендоскопічною та гістологічною активністю, що засвідчує, що клінічні симптоми ВК добре корелюють з індексом Ненсі [13]. Часткова шкала Мейо є одним із найбільш широко використовуваних методів оцінки активності ВК і у клінічній практиці, і в клінічних дослідженнях [2]. До недоліків можна віднести суб’єктивність оцінки лікаря, водночас це дуже простий і швидкий спосіб визначення активності захворювання [14]. Основні параметри шкали Мейо включають наявність ректальної кровотечі та кількість випорожнень. Більшість досліджень визначають ремісію сумою балів ≤2 часткової шкали Мейо, але відомо, що комбінована оцінка ректальних кровотеч та частоти випорожнень, що дорівнює 0 балів, є предиктором ендоскопічної ремісії. Через це клінічну ремісію в контексті кліренсу хвороби слід визначати як повну відсутність будь-яких симптомів.
Положення 3
При визначені кліренсу хвороби ендоскопічна ремісія має визначатися за загальною сумою балів 0 за ендоскопічною шкалою Мейо.
Ендоскопічна шкала Мейо (MES) є найбільш поширеним показником для оцінки ендоскопічної активності захворювання не лише у клінічній практиці, а і в рандомізованих клінічних дослідженнях [2]. Як і відповідна клінічна шкала Мейо, ця ендоскопічна шкала є надзвичайно простою і зручною для використання. Ендоскопічна ремісія є основною довгостроковою ціллю лікування ВК, оскільки асоціюється з меншою частотою використання стероїдів, випадків госпіталізацій та хірургічного втручання [15, 16]. Традиційно ендоскопічна ремісія захворювання визначалася як MES ≤1 бала. Однак є докази, що MES, що дорівнює 0, асоціюється зі зниженим ризиком рецидиву. У проспективному обсерваційному дослідженні оцінювали частоту клінічних рецидивів серед 187 пацієнтів із ВК в ендоскопічній ремісії шляхом стратифікації результатів відповідно до ступеня ендоскопічної ремісії (MES = 0 проти MES = 1) [9]. Пацієнти із MES 0 балів мали значно нижчий рівень частоти клінічних рецидивів через шість місяців, ніж пацієнти із MES 1 бал (9,4% проти 36,6%). Це свідчить про те, що MES = 0 є найбільш прийнятним результатом лікування для оцінки ендоскопічної активності ВК [17].
Положення 4
При визначені кліренсу хвороби гістологічна ремісія ВК має визначатися як сума балів 0 за шкалою Ненсі (Nancy histologic score).
Хоча гістологічна ремісія не є загальноприйнятою метою лікування, вона набуває ключового значення в лікуванні пацієнтів із ВК, адже досягнення мікроскопічного загоєння слизової оболонки пов’язане з кращим перебігом захворювання. Систематичний огляд і метааналіз Yoon et al. вивчали роль гістологічного заживлення в прогнозуванні клінічного рецидиву у пацієнтів із ВК у клінічній ремісії [11]. Було охоплено 17 досліджень, до участі в яких було залучено понад 2 500 пацієнтів. Цікаво, що серед пацієнтів із MES 0 балів ті, хто досяг гістологічної ремісії, мали значно нижчий ризик клінічного рецидиву, ніж ті пацієнти, які мали певну мікроскопічну активність захворювання. Існують рекомендації міжнародних експертів з вивчення хвороби Крона та ВК щодо стандартизації гістологічної оцінки ВК і використання гістологічного індексу Ненсі в клінічній практиці ведення пацієнтів із ВК [18]. Ретроспективне дослідження D’Amico F. et al. 2021 р. оцінювало зв’язок між гістологічною активністю захворювання, виміряною за індексом Ненсі, та віддаленими результатами у пацієнтів із ВК. Після спостереження в середньому протягом 30 місяців пацієнти, які при включенні в дослідження перебували в стані гістологічної ремісії (визначений як індекс Ненсі 0), мали значно нижчий ризик госпіталізації (7,1% проти 36,0%) та хірургічного втручання (0,0% проти 14,0%), ніж ті, які мали >1 бал за шкалою Ненсі, що підтверджує значущість гістологічної ремісії як мети лікування ВК.
Положення 5
Згідно з багатьма клінічними дослідженнями в реальній клінічній практиці, досягнення кліренсу хвороби у пацієнтів із ВК пов’язане з покращенням перебігу захворювання та зменшенням частоти ускладнень, таких як госпіталізації і хірургічні втручання.
У багатоцентровому ретроспективному когортному дослідженні вивчався вплив кліренсу хвороби на віддалені результати у дорослих пацієнтів із ВК [19]. Кліренс хвороби визначався як одночасні клінічна (часткова шкала Мейо ≤2), ендоскопічна (ендоскопічна шкала Мейо = 0) та гістологічна (індекс Ненсі = 0) ремісії. Загалом було зареєстровано близько 500 пацієнтів. Кліренсу хвороби досягли 109 із них (22,1%). У підсумку пацієнти, що досягли кліренсу хвороби, мали значно нижчий рівень госпіталізацій (5,5% проти 23,1%) і хірургічних втручань (1,8% проти 10,9%), ніж пацієнти, що не досягли кліренсу хвороби. Так само ретроспективне дослідження, що охоплювало 56 пацієнтів із ВК, які отримували лікування месалазином, показало, що жоден пацієнт із досягнутим кліренсом хвороби не потребував хірургічного втручання і лише один пацієнт був госпіталізований протягом періоду спостереження, що становив близько трьох років [20]. Ці дані свідчать, що досягнення більш суворої терапевтичної цілі може бути пов’язане із кращим прогнозом для пацієнтів із ВК в майбутньому.
Положення 6
Досягти кліренсу хвороби можливо за допомогою існуючих лікарських засобів, за даними і клінічних досліджень, і досліджень в реальній клінічній практиці.Ретроспективне когортне дослідження оцінювало відсоток стійкої клінічної ремісії та негативних результатів захворювання (потреба в системних стероїдах, ескалація терапії, госпіталізація, пов’язана з ВК, або хірургічне втручання) серед пацієнтів із ВК, які отримували лікування месалазином (5-ASA) [20]. Загалом було виявлено 56 хворих із кліренсом захворювання. В довгостроковому аналізі пацієнти із кліренсом захворювання зберегли ремісію у 76% протягом трьох років спостережень. Протягом середнього періоду спостереження, що становив 34 місяці, жоден пацієнт не переніс хірургічного втручання, і лише невелика частина (14,3%) мала негативні наслідки, такі як потреба в стероїдах (n = 6), імунодепресантах/біологічних препаратах (n = 6), госпіталізації (n = 1). Аналіз VARSITY, першого прямого рандомізованого клінічного дослідження, що порівняло ефективність адалімумабу та ведолізумабу при ВК, розглядав частку пацієнтів із досягнутим кліренсом захворювання [21]. Через 52 тижні лікування частота досягнутого кліренсу захворювання була вищою серед пацієнтів, які отримували ведолізумаб, порівняно із тими, хто отримував адалімумаб (29,2% проти 16,3%).
Положення 7
У майбутніх рандомізованих клінічних дослідженнях кліренс хвороби слід розглядати як вторинну кінцеву точку. ВК є хронічним прогресуючим захворюванням, яке суттєво впливає на якість життя пацієнтів. Як зазначено в ініціативі «Вибір кінцевих точок для випробувань модифікації захворювання» (SPIRIT), наразі в клінічних дослідженнях використовуються переважно короткострокові кінцеві точки, такі як клінічна ремісія та ендоскопічна ремісія [22]. Існує потреба у дослідженні можливостей у модифікації перебігу захворювання для запобігання втраті працездатності та ускладненням, пов’язаним із прогресуванням активного захворювання. Тому важливо визначити та використовувати віддалені цілі, які дозволяють зменшити рівень госпіталізації, хірургічного втручання, дисплазії чи злоякісних новоутворень. Пацієнти із кліренсом хвороби мають знижений ризик негативних наслідків, таких як госпіталізація та хірургічне втручання. Однак необхідно провести рандомізовані дослідження з більшим розміром вибірки та тривалішим спостереженням, щоб оцінити вплив на такі ускладнення ВК, як дисплазія та злоякісні пухлини. Відповідно до цих положень було проведено міждисциплінарну міжнародну консенсусну ініціативу для розробки основного набору цілей для рандомізованих контрольованих досліджень. До цього проєкту були залучені пацієнти із запальним захворюванням кишечника та експерти-науковці. Важливо, що вперше комбіновані кінцеві точки (клінічні + ендоскопічні) були рекомендовані для оцінки активності захворювання в клінічних дослідженнях [23].
Положення 8
Залишається нез’ясованим, чи дає досягнення кліренсу захворювання додаткові довгострокові переваги порівняно із досягненням окремо гістологічної ремісії.
Найкраща ціль для лікування ВК ще не визначена. Хоча гістологічна ремісія не є загальновизнаною терапевтичною ціллю, чимраз більше доказів, що вона має великий вплив на результат лікування пацієнтів із ВК [2]. Відомо, що значна частка пацієнтів з ендоскопічною ремісією має мікроскопічне запалення. Однак пацієнти з ендоскопічною ремісією (ендоскопічна шкала Мейо 0 балів) і одночасною гістологічною ремісією мають нижчий ризик клінічного рецидиву, ніж пацієнти з ендоскопічною ремісією та збереженою гістологічною активністю, що свідчить на користь важливості гістологічної ремісії як цілі лікування [11]. Однак немає жодних досліджень, які б порівнювали результати пацієнтів із кліренсом хвороби та тих, які мають лише гістологічну ремісію. VERDICT – це рандомізоване клінічне випробування, яке досі триває і має на меті визначити, чи лікування, націлене на досягнення кліренсу захворювання, надає довгострокові переваги порівняно з лікуванням, спрямованим на інші цілі (в цьому дослідженні це або клінічна безстероїдна ремісія, або її комбінація із ендоскопічною ремісією). Пацієнтів рандомізували на три групи лікування відповідно до цілі: клінічна безстероїдна ремісія (оцінка ректальної кровотечі Mейо = 0; група 1); ендоскопічна безстероїдна ремісія (ендоскопічна шкала Мейо ≤1 бала) і клінічна ремісія (група 2) або гістологічна безстероїдна ремісія (оцінка за шкалою Geboes <2B,0) вкупі із ендоскопічною та клінічною ремісіями (група 3). Пацієнтів лікують згідно з клінічними настановами, і якщо визначена терапевтична ціль не досягнута, починають або оптимізують ранню біологічну терапію ведолізумабом. Згідно із попередніми даними цього дослідження, яке включало 331 пацієнта (половина оціненої популяції), 28 (65%), 25 (39%) і 42 (37%) пацієнти досягли цілі на 16-му тижні лікування відповідно. Проте необхідні подальші дослідження, щоб визначити, що має бути кінцевою ціллю лікування ВК [24].
Положення 9
Визначення кліренсу захворювання може змінюватися залежно від результатів наукових досліджень. На сьогодні не існує методів лікування ВК, які б могли забезпечити виліковування цієї хвороби. Усі доступні методи спрямовані на досягнення оптимального контролю над захворюванням та комплексної тривалої ремісії. Знання про патофізіологічні та етіопатогенетичні механізми розвитку ВК постійно накопичуються, і це може сприяти ідентифікації нових молекулярних та генетичних мішеней.
Загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів із ВК можна представити як таблицю (на основі експертної зустрічі).
|
Таблиця. Загальні положення менеджменту ВК |
||
|
№ |
Положення |
Погодження |
|
1 |
Кліренс захворювання є комплексною оцінкою результатів лікування, що включає одночасну клінічну, ендоскопічну та гістологічну ремісію захворювання |
91,3% |
|
2 |
При визначенні кліренсу хвороби клінічну ремісію ВК слід визначати загальною сумою балів 0 за частковою шкалою Мейо (Mayo score) |
82% |
|
3 |
При визначенні кліренсу хвороби ендоскопічна ремісія має визначатися загальною сумою балів 0 за ендоскопічною шкалою Мейо |
93,5% |
|
4 |
При визначенні кліренсу хвороби гістологічна ремісія ВК має визначатися як сума балів 0 за шкалою Ненсіі |
80,4% |
|
5 |
Згідно з багатьма клінічними дослідженнями в реальній клінічній практиці, досягнення кліренсу хвороби у пацієнтів із ВК пов’язане з покращенням перебігу захворювання та зменшенням частоти ускладнень, таких як госпіталізації і хірургічні втручання |
91,3% |
|
6 |
Досягти кліренсу хвороби можливо за допомогою існуючих лікарських засобів, за даними і клінічних досліджень, і досліджень в реальній клінічній практиці |
93,5% |
|
7 |
У майбутніх рандомізованих клінічних дослідженнях кліренс хвороби слід розглядати як вторинну кінцеву точку |
82,6% |
|
8 |
Залишається нез’ясованим, чи дає досягнення кліренсу захворювання додаткові довгострокові переваги порівняно із досягненням окремо гістологічної ремісії |
95,7% |
|
9 |
Визначення кліренсу захворювання може змінюватися залежно від результатів наукових досліджень |
100,0% |
Висновок
На сьогодні пріоритетним напрямком у вивченні ВК є визначення цілей, які потрібно досягти, щоб обмежити прогресування захворювання. Згідно з консенсусом SPIRIT, кінцевою терапевтичною метою при ВК є запобігання впливу захворювання на життя пацієнта, уникнення середньострокових ускладнень (хірургічних втручань та госпіталізації), а також зниження частоти виникнення віддалених ускладнень (дисплазії, раку або смерті). Концепція кліренсу захворювання об’єднує ці завдання і, отже, може стати частиною стратегії ведення ВК, спрямованої на отримання повної та тривалої ремісії захворювання, для зменшення ризику рецидивів та покращення якості життя пацієнтів.
Ця стаття представляє сучасні огляди та рекомендації щодо настанов і протоколів ведення пацієнтів із ВК. Систематичний аналіз узагальнює результати найактуальніших клінічних досліджень щодо лікування запальних захворювань кишечника.
За матеріалами: D’Amico F. et al. Inflamm Bowel Dis. Disease Clearance as a New Outcome in Ulcerative Colitis: a Systematic Review and Expert Consensus; 2024.
Список літератури є в редакції.
Підготувала Катерина Пашинська
VV-Medmat-111868
На правах реклами.
Цей матеріал був створений за підтримки компанії «Такеда». «Такеда» та 
є зареєстрованою торговельною маркою компанії Takeda Pharmaceutical Company Limited.
КОМЕНТАР ЕКСПЕРТА
.jpg)
Професор кафедри терапії НУОЗ України імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук Андрій Едуардович Дорофєєв
Основною метою лікування запальних захворювань кишечника (ЗЗК), зокрема виразкового коліту (ВК), є досягнення тривалої стабільної ремісії. Термін «глибока ремісія», що об’єднав клінічну, ендоскопічну і гістологічну ремісію, був запроваджений на початку цього сторіччя. Це суттєво спростило концепцію стабільної ремісії при лікуванні ЗЗК загалом і ВК зокрема. Водночас у клінічних наукових дослідженнях гістологічна ремісія досі не розглядалась як кінцева точка лікування ВК, тому цей консенсус поширює можливості клініцистів-гастроентерологів, колопроктологів, що працюють із хворими на ЗЗК. Досягнення глибокої, зокрема і гістологічної, ремісії при лікуванні ВК має бути стратегічною метою терапії, а її підтримання не тільки мінімізує необхідність госпіталізації, ризики розвитку ускладнень, але і суттєво покращить якість життя пацієнтів із ВК.
Слід зазначити, що новий термін «кліренс захворювання», на нашу думку, є не надто вдалим, особливо з погляду повсякденного використання українською медичною спільнотою, враховуючи, що цей термін відображає позитивну динаміку клінічного перебігу клінічних, ендоскопічних і морфологічних симптомів ВК. Українським лікарям, що займаються діагностикою і лікуванням хворих із ВК, дуже важливо домовитися щодо використання єдиного терміна, який міг би демонструвати не тільки досягнення глибокої ремісії, але і повну відсутність будь яких симптомів захворювання у пацієнта. Це непросте завдання зараз стоїть перед Українською гастроентерологічною асоціацією, Асоціацією колопроктологів України, Всеукраїнською асоціацією ендоскопістів при залученні Асоціації патологоанатомів України. Одним із можливих варіантів терміна на позначення відсутності симптомів може бути «елімінація симптомів» ВК, але це потребує додаткового обговорення, тому що у закордонних колег термін «кліренс ВК» відображає не тільки відсутність симптомів, а і потенційну відсутність хвороби в цей період часу.
Отже, новий консенсус стосовно кліренсу ВК пропонує лікареві нові перспективні та вкрай амбітні цілі щодо лікування пацієнтів, надає нові можливості покращення перебігу хвороби і підвищення якості життя хворого. Українській медичній спільноті необхідно адаптувати й імплементувати концепцію «кліренсу ВК» у практику охорони здоров’я під час корекції або модифікації термінології, але без втрати основної мети стратегії лікування.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (73) 2024 р.