16 березня, 2023
Застосування ведолізумабу для лікування пацієнтів із хворобою Крона: молекулярні основи та практичні аспекти
Стівен Б. Ханауер, професор медицини Кліффорд Джозеф Барборка, медичний директор Північно-західної медичної школи Фейнберга, співробітник Центру здоров’я органів травлення Чикаго, Іллінойс (США) дав інтерв’ю журналу Gastroenterology & Hepatology. Пропонуємо до вашої уваги його переклад.
? Яким є поточне показання до застосування ведолізумабу в пацієнтів із хворобою Крона?
– Ведолізумаб наразі показаний для лікування хвороби Крона від помірного до тяжкого ступеня в дорослих пацієнтів. Відсутність відповіді на традиційну терапію не вимагають як умову для призначення препарату.
? Як правильно визначати ступінь тяжкості хвороби Крона від помірного до тяжкого?
– Концепція хвороби Крона від помірного та тяжкого ступенів виникла під час початкових клінічних досліджень перебігу захворювання. Наприклад, у Національному кооперативному дослідженні хвороби Крона, що проводилося в 1970-х роках, було вперше використано індекс активності хвороби Крона (CDAI). Цей зведений індекс обчислюють за результатами оцінки низки симптомів, про які повідомляють пацієнти, як-от діарея та біль у животі, а також низки лабораторних показників і вимірювань, як-от гемоглобін, маса тіла, наявність абдомінальної маси й позакишкових проявів захворювання. На основі цих чинників було розроблено діапазон оцінок: менш ніж 150 вважали станом клінічної ремісії, від 150 до 250 – легким захворюванням, від 250 до 400 – від помірного до тяжкого захворювання, при оцінці понад 400 захворювання вважали тяжким. Для участі в клінічних випробуваннях інфліксимабу при хворобі Крона було обрано пацієнтів із помірним і тяжким захворюванням, оскільки регуляторні органи ще не мали досвіду роботи з препаратами для біологічної терапії, тому не готові були призначати нові, потенційно ризиковані засоби пацієнтам із легким захворюванням.
Натомість прийняте в клінічній практиці визначення помірного та тяжкого захворювання не ґрунтується на CDAI. Експертні групи, наприклад Міжнародна організація з вивчення запальних захворювань кишечнику, при розробленні рекомендацій із лікування хвороби Крона розподілили пацієнтів не за активністю їхнього захворювання (тобто наскільки пацієнт хворий сьогодні), а відповідно до тяжкості захворювання (тобто прогнозу розвитку ускладнень або потреби в операції). Тому чинники для визначення помірного та тяжкого ступенів хвороби Крона є переважно клінічними й узгоджені гастроентерологічними товариствами. Ці чинники включають захворювання в молодому віці, поширене захворювання, розвиток позакишкових проявів, наявність періанальних уражень, глибоких виразок і потреби в кортикостероїдах. Будь-який випадок, що потребує кортикостероїдів, розглядають як захворювання від помірного до тяжкого ступеня, оскільки 80% пацієнтів, які почали приймати кортикостероїди, стають залежними від них або набувають рефрактерності. Неефективність попередньої терапії не є обов’язковою умовою для встановлення середнього та тяжкого ступенів захворювання, тому пацієнту можна встановити діагноз під час звернення. Отже, визначення хвороби Крона середнього та тяжкого ступенів еволюціонували від початкових клінічних досліджень до практичних підходів, які використовуються в сучасній клінічній практиці.
? Чим вирізняється механізм дії ведолізумабу поміж інших препаратів, які блокують міграцію лімфоцитів?
– Натепер існує кілька механізмів, за допомогою яких можна вплинути на міграцію лімфоцитів і таким чином змінити перебіг хвороби Крона. Першим препаратом лімфоцитарної дії, схваленим для лікування хвороби Крона, був наталізумаб. Понад 10 років тому наталізумаб показав свою ефективність у лікуванні хвороби Крона шляхом блокування взаємодії інтегрину α4 з молекулою адгезії судинних клітин і запобігання проникненню запальних клітин у тканини. Однак, оскільки наталізумаб також блокує міграцію лімфоцитів у мозок, це може погіршувати імунний захист мозку від вірусів. Рідкісним, але летальним наслідком є реактивація поліомавірусу людини‑2 (зазвичай його називають вірусом JC або вірусом Джона Каннінгема), що призводить до прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії. Тому сьогодні наталізумаб не використовується широко для лікування хвороби Крона.
Згодом було відкрито взаємодію інтегрин–адресин за участю іншого інтегрину – α4β7, який фіксується на адгезивній молекулі адресині, що присутня лише на тканинах кишечника (MadCAM). Ведолізумаб блокує інтегрин α4β7 на лімфоцитах і запобігає їх прикріпленню до MadCAM, а також їх інфільтрації в слизову оболонку кишечнику. Цей унікальний механізм дії робить препарат селективним для кишечнику. Він ефективний як у разі хвороби Крона, так і при виразковому коліті.
Ще один механізм пастки для лімфоцитів, виявлений нещодавно, полягає в модуляції сфінгозин‑1 фосфату (S1P). Озанімод модулює рецептори до S1P на лімфоцитах і таким чином перешкоджає міграції цих клітин із лімфатичних вузлів у кровообіг, а потім у тканини.
Якщо уявити ці механізми автошляхами, то ведолізумаб перекриває лімфоцитам з’їзди із судинної магістралі в тканини, тоді як озанімод блокує в’їзди лімфоцитів на магістраль, тобто в кров, а отже, й далі, в тканини. Це два основні способи впливу на міграцію лімфоцитами, що нині доступні.
? Які ключові дослідження сприяли схваленню ведолізумабу для лікування хвороби Крона?
– Опорними дослідженнями, після котрих ведолізумаб отримав схвалення від Управління з контролю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA), є дослідження GEMINI. У першому дослідженні GEMINI рандомізували пацієнтів із хворобою Крона помірного та тяжкого ступенів для отримання ведолізумабу 300 мг або плацебо на 0-му, 2-му та 6-му тижнях. Оцінку пацієнтів проводили на 6-му та 10-му тижнях. Учасники, в яких відзначали покращення, були повторно рандомізовані на отримання ведолізумабу або плацебо що 4 тиж або що 8 тиж протягом 1 року. Отже, дослідження індукції тривали 6 і 10 тиж, а дослідження підтримувальної терапії – 52 тиж. Дослідники дійшли висновку, що пацієнти мали підвищення рівня терапевтичної відповіді між 6-м і 10-м тижнями, що продовжувалося до 52-го тижня та продемонструвало перевагу ведолізумабу над плацебо через 1 рік. Потім пацієнти були розподілені на тих, хто попередньо вже отримував терапію препаратами для біологічої терапії, насамперед блокаторами фактора некрозу пухлини (ФНП), та тих, хто раніше їх не приймав. В обох підгрупах відзначалася краща відповідь на ведолізумаб порівняно з плацебо.
? Чи вивчалися разом із клінічними й ендоскопічні відповіді на терапію ведолізумабом за хвороби Крона?
– У дослідженнях GEMINI оцінювали результати терапії за повідомленнями пацієнтів, а ендоскопія не входила в план досліджень. Отже, біль у животі та діарея як маніфестні компоненти CDAI, про які повідомляли пацієнти, покращилися в результаті лікування ведолізумабом. Згодом досвід застосування ведолізумабу в реальній практиці, включаючи порівняння з блокаторами ФНП у рамках Консорціуму VICTORY, підтвердив переваги ведолізумабу при хворобі Крона та розширив дані, продемонструвавши не лише клінічні, а й ендоскопічні відповіді.
? Як швидко можна очікувати ефекти від застосування ведолізумабу в пацієнтів із помірною або тяжкою хворобою Крона?
– Клінічні ефекти з’являються й наростають між 4-м і 10-м тижнями та продовжують наростати з часом, зазвичай щонайменше до 4 міс. Тому важливо не припиняти терапію ведолізумабом принаймні впродовж 4-6 міс. З огляду на це сформувалося помилкове уявлення про те, що ведолізумаб не діє швидко при хворобі Крона, а також у разі виразкового коліту. Проте дослідження VARSITY, в якому порівнювали ведолізумаб з адалімумабом у пацієнтів із виразковим колітом, продемонструвало, що початок дії ведолізумабу був таким же швидким, як у блокаторів ФНП. Згодом у дослідженні Консорціуму VICTORY, що порівнював ведолізумаб із блокаторами ФНП як у разі виразкового коліту, так і при хворобі Крона початок дії знову був однаково швидким для обох препаратів із різними механізмами дії. Отже, сприйняття ведолізумабу як засобу повільної дії або недостатньо ефективного при хворобі Крона є хибним і, ймовірно, походить від раннього досвіду застосування препарату. Конкретно від того факту, що в ранніх дослідженнях найрефрактерніші до терапії пацієнти були саме тими, хто отримував ведолізумаб. Надалі збільшилася частка пацієнтів із хворобою Крона від середнього до тяжкого ступеня й результати лікування ведолізумабом покращилися та прискорилися, особливо в підгрупах пацієнтів, які раніше не отримували біологічної терапії.
? Які довгострокові дані доступні стосовно застосування ведолізумабу при хворобі Крона?
– Ведолізумаб вивчався не лише в оригінальних дослідженнях GEMINI, але також і в довгострокових продовженнях. Переважна більшість пацієнтів, які відповідають на терапію, продовжують це робити до 5 років, що поки є межею довгострокових даних. У нещодавній статті Loftus і співавт. зазначено, що майже 80% пацієнтів, які вступили в довготривале розширене дослідження, все ще перебували в клінічній ремісії після більш ніж 5 років. Окрім того, як оригінальні дослідження GEMINI, так і довгострокові продовження (включаючи вищезгадану статтю), а також реальний досвід продемонстрували, що ризики серйозних інфекцій або злоякісних новоутворень під час терапії ведолізумабом не більші, ніж у групах плацебо (тобто стандартної терапії). Отже, підтвердилася одна з переваг кишкової селективності ведолізумабу – знижений ризик розвитку пневмоній та інших системних інфекцій. Оскільки ведолізумаб впливає на кишечник, можливий розвиток кишкових інфекцій, як-от Clostridioides difficile. Проте такі інфекції виникали не частіше на терапії ведолізумабом і однаково реагували на лікування незалежно від того, чи приймав пацієнт ведолізумаб.
? Якою є імуногенність ведолізумабу порівняно з іншими препаратами для біологічної терапії?
– На відміну від блокаторів ФНП, ведолізумаб характеризується мінімальною імуногенністю. Препарат було розроблено таким чином, щоби бути менш імуногенним, а його довший період напіввиведення зменшує ризик залишкових найнижчих рівнів, які сприяють виробленню антилікарських антитіл. Отже, немає потреби застосовувати імуномодифікатори для зниження імуногенності ведолізумабу, тому що вона малоймовірна, як й інфузійні реакції, котрі трапляються вкрай рідко.
? Як потрібно спостерігати пацієнтів із хворобою Крона під час прийому ведолізумабу?
– Пацієнти, які приймають ведолізумаб, повинні перебувати під наглядом, що стосується й будь-якого іншого препарату для лікування хвороби Крона. Спостереження включає відстеження динаміки симптомів і скорочення обсягів лікування кортикостероїдами в міру потреби. Дійсно, ще один важливий ефект ведолізумабу при хворобі Крона – це збільшення шансів на досягнення ремісії без кортикостероїдів, як і клінічної ремісії. Клініцистам варто продовжувати моніторування біомаркерів, зокрема фекального кальпротектину, впродовж кількох місяців. Я не проводжу ендоскопічний моніторинг у пацієнтів із хворобою Крона зазвичай протягом щонайменше 6 міс, а частіше й протягом року, оскільки для досягнення ендоскопічного загоєння при хворобі Крона треба більше часу, ніж у разі виразкового коліту.
? Чи потрібно проводити терапевтичний моніторинг під час лікування ведолізумабом?
– У розширених клінічних випробуваннях, опублікованих Sands і співавт., щонайменше 30% пацієнтів, які спочатку відповіли на дозування що 8 тиж у разі хвороби Крона, а потім втратили відповідь, змогли відновити відповідь, перейшовши до дозування що 4 тиж. Хоча ми з колегами не використовували регулярно проактивний терапевтичний моніторинг лікарських засобів, ми вимірюємо рівні ведолізумабу й антитіл до ведолізумабу в пацієнтів, які демонструють неадекватну відповідь або втратили відповідь. Ми робимо це, щоб визначити, чи потрібно посилювати дозування або переходити на препарат з іншим механізмом, якщо ми знаходимо антитіла проти препарату, що зазвичай трапляється рідко.
? Чи можна передбачити, які пацієнти з хворобою Крона відповідатимуть на лікування, зокрема ведолізумабом?
– Низка препаратів із різними механізмами дії наразі доступна для лікування помірної та тяжкої форм хвороби Крона. Нині немає золотого стандарту біомаркера, який дав би можливість передбачити реакцію пацієнта на той чи інший механізм дії. Утім, клініцисти можуть ураховувати різноманітні клінічні та лабораторні атрибути пацієнтів, щоб визначити, хто відповість на терапію та яким класом препаратів.
Ці атрибути або характеристики можуть відрізнятися за класами. Доктор Парамбір Дулай, один із моїх колег із Північно-західної медичної школи, розробив серію інструментів для підтримки прийняття рішень, які були відтворені в клінічній практиці.
Ведолізумаб виявляється найефективнішим у пацієнтів із менш вираженим виразкуванням у разі захворювання помірного та тяжкого ступенів. Пацієнти з глибшими або трансмуральними виразками рідше реагують на ведолізумаб, аніж пацієнти, які мають менш серйозні ендоскопічні ознаки захворювання. Я також встановив, що ведолізумаб особливо ефективний для профілактики післяопераційних рецидивів хвороби Крона.
? Що лікарі можуть сказати пацієнтам, які вагаються приймати ведолізумаб або препарати для біологічної терапії взагалі?
– Через селективність ведолізумабу до кишечнику було відносно легко переконати лікарів, а також пацієнтів щодо безпеки препарату.
Багато пацієнтів, які хвилювалися через можливі інфекції або ризик розвитку лімфоми, зокрема при лікуванні блокаторами ФНП, не мають таких сумнівів щодо ведолізумабу.
? Що потребує додаткового дослідження?
– Незважаючи на встановлений інгібіторний механізм дії, що блокує транспортування лімфоцитів із кровоносних судин у тканини, дозування ведолізумабу ґрунтується на насиченні рецепторів інтегрину α4β7. Цікавим є той факт, що, хоча в усіх пацієнтів досягається майже повне насичення, все ще є зв’язок між мінімальними залишковими рівнями ведолізумабу й ендоскопічним загоєнням, і цей зв’язок не залежить від насиченості рецепторів. Із цього випливає можливість існування іншого механізму дії ведолізумабу при запальних захворюваннях кишечнику, який ще належить вивчити.
Hanauer S. B. Reviewing the use of vedolizumab for the treatment
of patients with crohn’s disease. Gastroenterol. Hepatol. (N. Y.). 2022 May; 18 (5): 287-290. Доступ за посиланням: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9666817.
Переклав з англ. Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (539), 2023 р.
