28 лютого, 2025

Міжнародні консенсусні рекомендації щодо застосування пролонгованих інфузій β-лактамних антибіотиків

Автори:

Л.Т. Хонг, К.Дж. Даунс, А. Фахрі-Раварі та співавт.

Схвалено Американським коледжем клінічної фармації, Британським товариством антимікробної хіміотерапії, Фондом муковісцидозу, Європейським товариством клінічної мікробіології та інфекційних хвороб, Американським товариством інфекційних хвороб,
Товариством медицини критичних станів і Товариством фармацевтів, які спеціалізуються на інфекційних хворобах

Внутрішньовенні β-лактамні антибіотики залишаються основою лікування бактеріальних інфекцій завдяки їх широкому спектру дії та відмінній переносимості. Відомо, що β-лактами проявляють бактерицидну активність, яка залежить від часу: зниження бактеріального навантаження безпосередньо пов’язане з часом, протягом якого вільна концентрація препарату залишається вищою за мінімальну інгібуючу концентрацію (MIК) патогена протягом дозувального інтервалу. З метою максимального використання цих бактерицидних характеристик можуть застосовуватися пролонговані (тривалі й безперервні) інфузії (ПI) під час уведення внутрішньовенних β-лактамів для збільшення часу, що забезпечує значення, вище за MIК.

Режими дозування ПI впроваджуються в усьому світі, але їх застосування залишається нерівномірним. Представлені консенсусні терапевтичні рекомендації щодо використання ПI β-лактамів розроблені міжнародною групою експертів, до складу якої увійшли представники клінічної фармації та медицини. Цей консенсусний документ містить рекомендації щодо фармакокінетичних і фармакодинамічних цілей, врахування терапевтичного моніторингу препаратів, а також застосування ПI терапії β-лактамами у таких групах пацієнтів: дорослі пацієнти у тяжкому й нетяжкому стані, діти та пацієнти з ожирінням.

Ці рекомендації є першими консенсусними настановами щодо застосування β-лактамної терапії у вигляді ПI і були переглянуті й схвалені Американським коледжем клінічної фармації (ACCP), Британським товариством антимікробної хіміотерапії (BSAC), Фондом муковісцидозу (CFF), Європейським товариством клінічної мікробіології та інфекційних захворювань (ESCMID), Американським товариством інфекційних захворювань (IDSA), Товариством медицини критичних станів (SCCM) та Товариством фармацевтів, які спеціалізуються на інфекційних хворобах (SIDP).

Ключові слова: β-лактами, консенсус, інфекційні хвороби, пролонгована інфузія.

Бета-лактамні антибіотики є одними з найбільш часто призначуваних антибіотиків у лікарняних умовах завдяки їх високій ефективності та відносно безпечному профілю [1]. Проте зростання MIК β-лактамів через появу резистентності вказує на необхідність оптимізації фармакокінетичних і фармакодинамічних параметрів дозування для покращення результатів лікування [2-4].

Для β-лактамів зменшення бактеріального навантаження найкраще прогнозувати за часом, протягом якого вільна концентрація препарату залишається вищою за МІК протягом інтервалу дозування (fT>МІК) [2, 3]. Багато досліджень показали, що β-лактами часто не досягають оптимального рівня fT>MIК при лікуванні різноманітних захворювань і за різних клінічних умов [5-7].

Рутинне введення більшості внутрішньовенних β-лактамів здійснюється у вигляді короткої інфузії (КІ), що триває 30-60 хвилин. Однак подовження тривалості інфузії до 3-4 год або безперервне введення протягом інтервалу дозування може суттєво збільшити fT>MIК. Режими дозування, де тривалість інфузії дорівнює або перевищує 1 год, включаючи безперервну інфузію, зазвичай визначають як ПI β-лактамів.

ПI β-лактамів упроваджено у клінічну практику лікарень у всьому світі та оцінено як стратегію покращення результатів лікування в різних групах пацієнтів [8-10]. Однак ці режими дозування ще не стали стандартною клінічною практикою. Нерівномірне впровадження свідчить про загальну невизначеність щодо ефективності стратегій ПI, а також про наявність практичних труднощів, зокрема пов’язаних з оптимальним введенням і моніторингом ПІ β-лактамних антибіотиків.

У цьому документі представлено консенсус, заснований на експертних висновках, щодо застосування β-лактамів у вигляді ПІ: у дорослих пацієнтів в тяжкому й нетяжкому стані, дітей та пацієнтів з ожирінням.

Визначення

Для цього документа було визначено інфузії тривалістю не менше 3 год як ПI, при цьому ПI включає як тривалу інфузію (ТI), так і безперервну інфузію (БI). Термін «пролонгована інфузія» буде використовуватися, коли йдеться як про тривалу, так і про безперервну інфузію. Однак в описі даних в узагальненнях доказів і рекомендаціях все ж таки розрізняють ТІ і БІ, залежно від обставин. Інфузії тривалістю до 60 хвилин визначаються як КI, за винятком випадків, коли вони проводилися у вигляді внутрішньовенного струминного або болюсного введення, коли це було чітко зазначено. Інфузії тривалістю від 60 хв до 3 год не класифікуються.

Розробка PICO питань і рекомендацій

Проекти питань, що мають клінічне значення, були розроблені кожною робочою групою за допомогою формату PICO (проект питань «Популяція, Втручання, Порівняння, Результат»). Кожна група визначила від трьох до п’яти запитань для подальшого розгляду. Запропоновані PICO запитання та важливі загальні теми (тобто не-PICO запитання, які були визначені як необхідні для розуміння цілей фармакокінетики/фармакодинаміки та для формування клінічних рекомендацій) були представлені всьому комітету з розробки настанов. Для затвердження PICO запитань була необхідна згода більше ніж 70% членів виборчого кворуму. Питання, що не належать до PICO, мали назву «Загальні консенсусні твердження».

Огляд та класифікація доказів

Для оцінки якості доказів і визначення сили рекомендацій, де це було доцільно, використовувалася система розробки та оцінки рекомендацій (GRADE) [12]. Дані з відібраних статей були отримані незалежно, і для кожної статті, що оцінювалася, була необхідна згода двох авторів. Дослідження in vitro або на тваринах, а також симуляційні дослідження не підпадали під критерії GRADE і тому не оцінювалися за цими критеріями. Рекомендації, що випливають із некласифікованих даних або галузей недостатньої доказовості, були позначені як «Консенсусні рекомендації».

Резюме питань і консенсусних тверджень/рекомендацій щодо застосування ПІ β-лактамних антибіотиків

Загальні питання та консенсусні заяви/рекомендації

l. Чи існують мікробіологічні цільові рівні β-лактамів щодо елімінації бактерій та пригнічення стійкості у доклінічних моделях фармакокінетики/фармакодинаміки інфекцій?

Доклінічні цільові показники для зменшення кількості колонієутворюючих одиниць становлять 40-70% fT>MIК для коротких інфузій і тривалих інфузій до 4 годин, а також 100% fT>MIК при концентраціях, які перевищують вільну концентрацію на сталому рівні (fCss) у 4-8 разів для безперервних інфузій. Жодний абсолютний цільовий рівень не гарантує пригнічення резистентності, але перевищення MIК у 4-6 разів може мінімізувати резистентність.

ll. Чи забезпечує пролонгована інфузія β-лактамів кращу ерадикацію бактерій порівняно із застосуванням короткої інфузії в доклінічних моделях?

Дані досліджень in vitro та на тваринах, переважно із грамнегативними бактеріями, показали однакове або краще знищення бактерій при пролонгованих інфузіях порівняно з короткими інфузіями. Це, ймовірно, пояснюється більшим значенням fT>MIК при пролонгованих інфузіях порівняно з короткими інфузіями.

lll. Чи мінімізує пролонгована інфузія β-лактамів виникнення резистентності порівняно з короткою інфузією в доклінічних моделях фармакокінетики/фармакодинаміки інфекцій?

Пролонгована інфузія призначених β-лактамів може зменшувати виникнення резистентності. Бета-лактамний препарат, вид бактерії, МІК і вихідне середовище є важливими факторами, що впливають на виникнення резистентності.

lV. Чи є необхідним терапевтичний лікарський моніторинг пролонгованої інфузії β-лактамів?

Вважається, що терапевтичний лікарський моніторинг β-лактамів та персоналізоване дозування можуть бути розглянуті в індивідуальному порядку для кожного пацієнта, кожного показання та кожного препарату окремо, доки не буде отримано додаткових доказів. Наразі немає рекомендацій за або проти рутинного терапевтичного лікарського моніторингу для пролонгованих інфузій β-лактамів.

V. На яку концентрацію або експозицію β-лактамів слід орієнтуватися при проведенні терапевтичного лікарського моніторингу?

Недостатньо доказів, щоб рекомендувати якусь єдину цільову концентрацію або експозицію для проведення терапевтичного лікарського моніторингу β-лактамів; однак існують докази щодо мінімальної експозиції. При проведенні терапевтичного лікарського моніторингу рекомендована мінімальна експозиція β-лактамів у плазмі на рівні мінімум 50-70% fT>MIК для коротких і тривалих інфузій. Для β-лактамів, що вводяться методом безперервної інфузії, пропонується цільове значення 100% fT>MIК із концентраціями, що принаймні у чотири рази перевищують МІК.

VI. Чи існують проблеми зі стабільністю при проведенні пролонгованих інфузій β-лактамів?

Існують загальні проблеми щодо стабільності, які слід враховувати для кожного препарату окремо при введенні β-лактамів шляхом пролонгованої інфузії.

Питання та рекомендації PICO

Vll. Чи слід віддавати перевагу пролонгованим інфузіям замість коротких інфузій β-лактамних антибіотиків у важкохворих дорослих пацієнтів для покращення виживаності або клінічного одужання?

Рекомендовані пролонговані інфузії β-лактамних антибіотиків замість коротких інфузій для зниження смертності або збільшення клінічного одужання серед тяжкохворих дорослих пацієнтів, особливо із грамнегативними інфекціями (умовна рекомендація, дуже низька достовірність доказів)

VIII. Чи слід віддавати перевагу пролонгованим інфузіям замість коротких інфузій β-лактамних антибіотиків у дорослих пацієнтів, які не перебувають у тяжкому стані, для покращення виживаності та клінічного одужання?

Немає рекомендацій за або проти пролонгованих інфузій β-лактамних антибіотиків замість коротких інфузій для зниження смертності та збільшення клінічного одужання у дорослих пацієнтів, які не перебувають у тяжкому стані (умовна рекомендація; дуже низька достовірність доказів.

IX. Чи є застосування пролонгованих інфузій β-лактамних антибіотиків безпечнішим, ніж коротких інфузій, у дорослих і дітей?

Немає рекомендацій за або проти використання пролонгованих інфузій замість коротких інфузій для зменшення побічних ефектів та підвищення безпеки при застосуванні β-лактамних антибіотиків (умовна рекомендація, дуже низька достовірність доказів)

X. Чи слід застосовувати навантажувальну дозу замість її відсутності при використанні β-лактамних антибіотиків у вигляді пролонгованої інфузії в дорослих пацієнтів для покращення виживаності або клінічного одужання?

Рекомендовано застосовувати навантажувальну дозу замість її відсутності на початку терапії β-лактамними антибіотиками у вигляді безперервної інфузії для покращення клінічного успіху, а також не може бути рекомендовано ані за, ані проти застосування навантажувальної дози при використанні тривалих інфузій (умовна рекомендація, дуже низький рівень доказовості).

XI. Чи слід використовувати β-лактамні антибіотики у вигляді пролонгованої інфузії замість короткої інфузії в дітей для покращення ефективності?

Немає рекомендацій ані за, ані проти рутинного використання пролонгованих інфузій для конкретних клінічних випадків або певних груп пацієнтів у педіатрії (наприклад, важкохворі, пацієнти з ожирінням, новонароджені) із метою покращення ефективності β-лактамних препаратів (умовна рекомендація, дуже низький рівень доказовості)

XII. Чи слід використовувати β-лактамні антибіотики у вигляді пролонгованої інфузії замість короткої інфузії у пацієнтів з ожирінням для покращення ефективності?

Немає рекомендацій ані за, ані проти рутинного використання пролонгованих інфузій для покращення ефективності β-лактамних антибіотиків у пацієнтів з ожирінням (рекомендація за консенсусом)

Примітка: fT>MIК – час, протягом якого вільна концентрація препарату залишається вищою за МІК протягом інтервалу дозування.

Висновки

Отже, β-лактамні антибіотики застосовувалися як у вигляді коротких інфузій, так і пролонгованих у великій кількості клінічних груп і випробувань. Обидва способи введення демонструють свою ефективність при лікуванні багатьох бактеріальних інфекцій завдяки широкому спектру активності та відносно безпечним профілям. Ефективність обох способів максимізується фармакодинамічно за рахунок оптимізації fT>MIК. Для визначення чітких цільових показників необхідно більше клінічних випробувань; однак наявні дані свідчать про покращену ефективність і зіставну безпеку при застосуванні пролонгованих інфузій (порівняно з короткими інфузіями).

Використання пролонгованих інфузій стало більш поширеним в останні роки, однак існує можливість для ще більшого впровадження, і їх можна рекомендувати в багатьох випадках, що описані в цих настановах.

Багато питань залишаються невирішеними. Необхідно чіткіше визначити потребу в терапевтичному лікарському моніторингу в пацієнтів із відомими порушеннями фармакокінетики через гострі й/або супутні захворювання, а також в інфікованих бактеріями з високим MIК до обраного β-лактаму. Потрібні подальші дослідження для оцінки ролі пролонгованих інфузій β-лактамів у спеціальних популяціях, визначення ролі терапевтичного лікарського моніторингу, оцінки потреби в навантажувальній дозі, визначення оптимальних методів пролонгованих інфузій і розробки стратегій та глобального консенсусу для покращення стабільності цих препаратів у стаціонарних й амбулаторних умовах. Подальші дослідження мають також оцінити показники, орієнтовані на пацієнтів та осіб, які за ними наглядають, такі як сумісність із катетерами, тривалість нагляду, показники якості життя тощо.

Реферативний огляд підготувала Дарія Чорна

За матеріалами: Hong L.T., Downes K.J. et al. International consensus recommendations for the use of prolonged-infusion beta-lactam antibiotics: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy, British Society for Antimicrobial Chemotherapy, Cystic Fibrosis Foundation, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Infectious Diseases Society of America, Society of Critical Care Medicine, and Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy. 2023 Aug;43(8):740-777.

Пролонгована інфузія меропенему: від результатів наукових досліджень до їх впровадження в клінічну практику

Враховуючи неоднозначність сучасних даних щодо ПІ β-лактамних антибіотиків на клінічні результати, S.M. Karaba et al. (2024) було проведено ретроспективне когортне дослідження за участю 4861 пацієнта із грамнегативними інфекціями кровотоку, які проходили лікування у 24 лікарнях США у період із 1 січня по 31 грудня 2019 року [1]. Метою дослідження була оцінка впливу ПІ β-лактамів на показники виживаності, побічні ефекти та розвиток антибіотикорезистентності. Для цього порівнювали результати лікування у двох групах хворих: при терапії β-лактамними антибіотиками у вигляді КІ (введення препарату впродовж ≤1 год) і ПІ (введення препарату ≥3 год).

Як показали результати дослідження, ризик смерті був нижчим у хворих, які отримували ПІ β-лактамних антибіотиків (скориговане відношення шансів 0,71 [95% довірчий інтервал 0,52-0,97]) порівняно з переривчастим введенням. У стратифікованому аналізі перевага щодо виживаності була виявлена лише в пацієнтів із тяжким перебігом захворювання або підвищеними мінімальними інгібуючими концентраціями (тобто в проміжному діапазоні для антибіотика, що застосовувався). У групі ПІ спостерігали підвищений ризик катетерних ускладнень і відміни антибіотика через небажані явища. Виникнення резистентності у групі ПІ становило 2,9% проти 7,2% у групі КІ (р=0,35). Автори дійшли висновку, що ПІ β-лактамних антибіотиків у хворих із грамнегативними інфекціями кровотоку асоціювалася зі зниженням ризику смерті серед пацієнтів із тяжким перебігом хвороби або інфікованих нечутливими мікроорганізмами.

З появою все більшої кількості досліджень стосовно переваги ПІ β-лактамних антибіотиків, включно з меропенемом, щодо зниження ризику смерті ця стратегія впроваджується і стає стандартом лікування в багатьох медичних центрах і громадських лікарнях США. Так, у медичному центрі Монтефіоре (м. Бронкс, США) ще з 2017 року впроваджений метод ПІ таких β-лактамів, як цефепім, піперацилін/тазобактам і меропенем, у пацієнтів ВІТ для оптимізації фармакодинамічного профілю та покращення клінічних результатів лікування [2].

У Медичному центрі Університету Міссісіпі (UMMC) введення меропенему включає варіанти як ПІ (3 год), так і традиційної (30 хв) інфузії [3]. У протоколі, який регламентує призначення антибіотикотерапії, вказано, що ПІ таких β-лактамних антибіотиків, як піперацилін/тазобактам, цефепім і меропенем, оптимізує їхню фармакокінетику та фармакодинаміку. В UMMC перехід на ПІ β-лактамів розпочали з меропенему, оскільки він є антимікробним препаратом з обмеженим доступом. ПІ меропенему застосовується лише в дорослих пацієнтів звичайних відділень і пацієнтів відділення інтенсивної терапії (ВІТ).

За протоколами, яких дотримуються в UMMC, ПІ не проводиться в таких випадках:

пацієнти, госпіталізовані у відділення невідкладної допомоги, операційні, ВІТ та амбулаторні відділення;
конфлікт щодо призначення ліків і/або сумісності препаратів, які не можуть бути вирішені без встановлення додаткових систем для парентерального введення;
пацієнти з обмеженим вживанням рідини, що не дозволяє вводити додатковий об’єм (~150 мл/добу).

Якщо вибрано режим ПІ, можливе введення навантажувальної дози або початок лікування без такої. У протоколах UMMC щодо пацієнтів із сепсисом або септичним шоком рекомендовано розглядати початкову навантажувальну дозу, через 4 год після якої слід починати вводити підтримуючу дозу. В інших хворих, які вже отримали одноразову дозу у відділенні невідкладної допомоги, підтримуючу дозу можна призначати зі звичайним інтервалом дозування (8 год після початкової дози).

У протоколі, що регламентує застосування лікарських засобів у Стенфордському медичному центрі та інших медичних клініках Стенфорда, зазначено, що оптимізація дози антибіотика є важливим компонентом клінічного успіху в лікуванні тяжких інфекцій, а також запобігання виникненню резистентності [4]. ПІ меропенему є доцільною й ефективною щодо патогенів, які продукують β-лактамази розширеного спектра дії та синьогнійної палички (Pseudomonas aeruginosa), оскільки подовження часу інфузії є способом максимізувати залежну від часу бактерицидну активність і підвищити ефективність ерадикації. Таким чином, ця політика спрямована на покращення клінічних та економічних переваг шляхом впровадження інфузій меропенему з альтернативним дозуванням. Слід зазначити, що у Стенфордському медичному центрі практикується як пролонгована (3-4 год), так і стандартна коротка (30-60 хв) інфузія. При цьому перші дози меропенему зазвичай уводять одноразово болюсно впродовж 30 хв, щоб уникнути будь-яких затримок у виконанні призначень для пацієнта, а вже підтримуючі дози – шляхом ПІ.

За матеріалами:

Karaba S.M., Cosgrove S.E., Lee J.H., Fiawoo S., Heil E.L., Quartuccio K.S., Shihadeh K.C., Tamma P.D. Extended-Infusion b-Lactam Therapy, Mortality, and Subsequent Antibiotic Resistance Among Hospitalized Adults With Gram-Negative Bloodstream Infections. JAMA Netw Open. 2024 Jul 1;7(7): e2418234.
https://einsteinmed.edu/uploadedFiles/departments/medicine/Divisions/infectious-diseases/Antimicrobial_Stewardship_Program/Extended%20Infusion%20Zosyn%20Cefepime%20Meropenem.pdf.
https://www.umc.edu/DIS-Newsletters/Newsletters/Articles/2018/december/ppts_extended_infusion_meropenem.html.
https://med.stanford.edu/content/dam/sm/bugsanddrugs/documents/antimicrobial-dosing-protocols/SHC-Extended-Infusion-Meropenem.pdf.

Дозування меропенему при ПІ (3 год) залежно від кліренсу креатиніну, запроваджене в медичних клініках Стенфорда
Кліренс креатиніну
Загальні показання (фебрильна нейтропенія; пневмонія; інфекція Pseudomonas)	>50 мл/хв	26-50 мл/хв	10-25 мл/хв	<10 мл/хв, гемодіаліз	Постійна нирково-замісна терапія
	1 г кожні 8 год	1 г кожні 12 год	500 мг кожні 12 год	500 мг кожні 24 год після гемодіалазу або в день гемодіалазу	1 г кожні 8-12 год
Менінгіт, муковісцидоз	2 г кожні 8 год	2 г кожні 12 год	1 г кожні 12 год	1 г кожні 24 год після гемодіалазу або в день гемодіалазу	2 г кожні 12 год

Довідка від редакції

На вітчизняному фармацевтичному ринку меропенем представлений, зокрема, препаратом Мепенам (порошок для розчину для ін’єкцій 0,5 г та 1,0 г, виробництва АТ «Київмедпрепарат» (фармацевтична корпорація «Артеріум», лідер* роздрібного ринку антибактеріальних препаратів)). В умовах зростаючої резистентності патогенів до карбапенемів одним із шляхів подоланням цієї проблеми є використання пролонгованої інфузії (впродовж 3 год або безперервно) меропенему (Мепенам).

Вища активність меропенему (Мепенам) стосовно грамнегативних мікроорганізмів, особливості його фармакодинаміки й фармакокінетики, сприятливий профіль безпеки є безпосередніми перевагами при призначенні антибіотикотерапії у хворих відповідних категорій.

Предметом досліджень інфекційних процесів за сучасних умов все частіше стають випадки, пов’язані з мультирезистентною флорою. Етіологічні чинники, що представлені грамнегативними патогенами групи ESKAPE, у багатьох випадках корелюють із тяжким перебігом та незадовільними клінічними й мікробіологічними результатами лікування інфекційних хірургічних ускладнень, у тому числі при поширених зараз бойових травмах. Відповідно, емпірична антибіотикотерапія в поєднанні з хірургічним лікуванням складає основу менеджменту зазначеної категорії пацієнтів, а підбір схеми протимікробного лікування слід здійснювати з урахуванням складної бактеріальної етіології хірургічної інфекції, активності та доступності компонентів антибіотикотерапії.

Комбінований антибіотик цефоперазон/сульбактам, представлений на фармацевтичному ринку України препаратом Гепацеф Комбі (порошок для розчину для ін’єкцій 1,0 г/1,0 г, виробництва АТ «Київмедпрепарат» (фармацевтична корпорація «Артеріум», лідер* роздрібного ринку антибактеріальних препаратів)), залишається актуальним препаратом, який характеризується широким спектром протимікробної активності, високою клінічною ефективністю та безпечністю. Це дає підставу рекомендувати цефоперазон/сульбактам як препарат вибору для емпіричної антибіотикотерапії тяжких хірургічних інфекцій, спричинених, у тому числі, мікрофлорою групи ESKAPE, та інфікованих вогнепальних травм.

* Згідно бази даних Pharmxplorer, 2009-2024. Довідка ТОВ «Проксіма Рісерч Інтернешнл» № 430 від 21.03.2024 р., за підсумками 2023 року.

Номер: Збірник клінічних рекомендацій: хірургія 2024 р.