27 липня, 2021
Порівняння терапії цефоперазоном/сульбактамом та тайгецикліном при інфекціях кровотоку, зумовлених карбапенем-резистентними штамами Acinetobacter baumannii
Автори цього дослідження проаналізували клінічні дані пацієнтів із інфекціями кровотоку, викликаними стійкою до карбапенемів Acinetobacter baumanni, та порівняли прогноз перебігу захворювання при лікуванні цефоперазоном/сульбактамом і тайгецикліном. Також проведено порівняльний аналіз призначення цефоперазону/сульбактаму у якості моно- і комбінованої терапії у таких пацієнтів з метою визначення оптимальної схеми лікування для досягнення максимального клінічного ефекту.
Ключові слова: Acinetobacter baumanni, стійкість до карбапенемів, цефоперазон/сульбактам, тайгециклін.
Acinetobacter baumanni (AB) – один із найбільш клінічно значущих патогенних мікроорганізмів, що викликає внутрішньолікарняні інфекції у всьому світі. Він є збудником багатьох інфекцій, зокрема інфекції дихальних шляхів, крові, черевної порожнини, сечовивідних шляхів, травматичної інфекції, інфекції центральної нервової системи, шкірних інфекцій, що супроводжуються ризиком тяжких ускладнень [1, 2]. Оскільки АВ дуже стійкий до багатьох антибіотиків та дезінфікуючих препаратів, його важко ерадикувати, і, як наслідок, він нерідко стає частиною лікарняної флори [3]. Препаратами першої лінії для лікування АВ-інфекцій є антибіотики класу карбапенемів [4]. Однак часте їх застосування викликало швидке підвищення стійкості АВ до карбапенемових антибіотиків, особливо штамів, виділених у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ) [5]. У США захворюваність на інфекції, викликані стійкою до карбапенемів АВ (carbapenems-resistant Acinetobacter baumanni – CRAB), зросла із 20,6% у 2002 році до 49,2% у 2008 році [6]. У Китаї вона підвищилась із 31% у 2005 році до 66,7% у 2014 році [7]. На сьогодні відомо дуже мало препаратів для лікування інфекцій, викликаних CRAB.
Оптимального препарату для лікування інфекції, викликаної CRAB, досі не визначено. У Китаї для ерадикації мультирезистентних (МР) грамнегативних паличок рекомендована комбінована терапія, де основним препаратом є сульбактам, тайгециклін або поліміксин [8].
Матеріали та методи
Дизайн дослідження та добір пацієнтів
Це дослідження було проведене у Першій афілійованій лікарні Медичного коледжу Університету провінції Чжецзян. Пацієнти з інфекціями, викликаними CRAB, брали участь у дослідженні із січня 2012 року по грудень 2017 року. Пацієнтів включали у дослідження, якщо вони мали принаймні одну АВ-позитивну культуру крові та симптомне захворювання (лихоманку [>38 °C або <36 °C], озноб, гіпотонію або інші симптоми); якщо в учасників було більше однієї інфекції кровотоку, викликаної АB, у дослідження включали дані лише першого випадку. Під терапією тайгецикліном розуміли монотерапію або поєднання тайгецикліну з іншими антибіотиками (зокрема, із цефоперазоном/сульбактамом), при цьому тайгециклін призначали в дозах 50 мг і вище з інтервалом 12 год (кожні 12 год) протягом більш ніж 48 год [17]. Під терапією цефоперазоном/сульбактамом розуміли призначення його у якості монотерапії або поєднання цефоперазону/сульбактаму з іншими антибіотиками (не тайгецикліном), де доза цефоперазону/сульбактаму (цефоперазон: сульбактам – 2:1) становила 1 г кожні 6 чи 8 год або 2 г кожні 6 чи 8 год протягом більш ніж 48 год.
Критерії виключення були такими: смерть пацієнта з інфекцією, викликаною CRAB, протягом перших 48 год лікування або введення учаснику антибіотика протягом менш ніж 48 год; відсутність клінічно значущих даних про пацієнта та призначення йому іншої схеми лікування (що не передбачала терапію тайгецикліном або цефоперазоном/сульбактамом). Пацієнтів включали в дослідження, розподіляючи у групу, що отримувала тайгециклін або цефоперазон/сульбактам, незалежно від результатів дослідження на чутливість до цих препаратів. Прогноз перебігу захворювання у пацієнтів, у яких було виділено CRAB, визначали на підставі 28-денної смертності.
Опис дослідження
Під час дослідження автори проводили двоступінчатий аналіз. Спочатку вони порівняли вплив терапії тайгецикліном та цефоперазоном/сульбактамом на прогноз перебігу захворювання пацієнтів і розподілили учасників на групи низького (APACHE II [шкала оцінювання гострих фізіологічних порушень та перебігу хронічних захворювань] <20) та високого ризику (APACHE II ≥20). Було проаналізовано 28-денну смертність пацієнтів, які отримували терапію тайгецикліном та цефоперазоном/сульбактамом у різних групах ризику. Для оцінювання впливу терапії тайгецикліном та цефоперазоном/сульбактамом на прогноз перебігу захворювання використали багатофакторний регресійний аналіз Кокса. Згодом автори проаналізували 28-денну смертність в осіб, які отримували монотерапію цефоперазоном/сульбактамом і комбіновану терапію із цефоперазоном/сульбактамом. Цей показник також вивчали в осіб із різних груп ризику, що отримували монотерапію цефоперазоном/сульбактамом і комбіновану терапію із цефоперазоном/сульбактамом.
Із лікарняної інформаційної системи були отримані такі відомості: демографічні характеристики, дані про основне захворювання, ускладнення пацієнта, показники життєво важливих функцій, дані лабораторних досліджень, виконаних у зв’язку з інфекцією, оцінка пацієнта за APACHE II, оцінка пацієнта за шкалою бактеріємії Пітта (PBS), оцінка за шкалою клінічного оцінювання легеневої інфекції (CPIS), результати бактеріологічних досліджень та дані про використання антибіотиків при діагностиці інфекцій кровотоку.
Результати
Демографічні характеристики та дослідження на чутливість до медичних препаратів
У цьому дослідженні взяли участь 348 пацієнтів із інфекцією, викликаною CRAB. Після застосування критеріїв виключення до дослідження було залучено 210 (60,3%) пацієнтів. Із них 135 (64,3%) учасників отримували терапію тайгецикліном, а 75 (35,7%) пацієнтів – терапію, де основним препаратом був цефоперазон/сульбактам. Медіанний вік пацієнтів, які отримували терапію тайгецикліном, становив 62 роки (21-95 років), натомість медіанний вік осіб, яких лікували цефоперазоном/сульбактамом, – 60 років (3-85 років). В обох групах близько 70% пацієнтів були чоловіками, і більш ніж 70% осіб надійшли відразу до ВІТ. Медіанна оцінка за APACHE II у групі, що отримувала тайгециклін, була вищою, ніж у групі, якій призначили цефоперазон/сульбактам (20 [9-33] проти 18 [7-31]), але різниця між групами не була статистично значущою. Медіанна оцінка за CPIS була вищою у групі, що отримувала тайгециклін, ніж у групі, яку лікували цефоперазоном/сульбактамом (7 [2-12] проти 6 [2-10]). Із 210 пацієнтів у 119 виявили вторинну інфекцію нижніх дихальних шляхів, 35 пацієнтів мали катетер-асоційовану інфекцію, а 26 осіб – інфекцію черевної порожнини. Спільними для обох груп основними захворюваннями були гіпертонічна хвороба, гепатит В/цироз. Однаковими для груп ускладненнями під час перебування в лікарні були легенева інфекція, септичний шок та дихальна недостатність.
За даними дослідження на чутливість до медичних препаратів, понад 90% АВ, виділених у пацієнтів, були резистентними до цефепіму, цефтазидиму, іміпенему, меропенему та ампіциліну/сульбактаму; 88,8% ізолятів АВ у групі, що отримувала тайгециклін та 72,7% ізолятів АВ у групі, якій було призначено цефоперазон/сульбактам, мали резистентність до цефоперазону/сульбактаму. Стійкість ізолятів АВ до тайгецикліну виявилася не такою високою: 14,7% ізолятів у групі, що отримувала тайгециклін, та 14,3% ізолятів у групі, яку лікували цефоперазоном/сульбактамом, були стійкими до цього антибіотика.
Порівняння 28-денної смертності у різних терапевтичних групах
Терапію тайгецикліном отримували 135 пацієнтів, з яких 70 (51,9%) осіб померли протягом перших 28 днів; терапію цефоперазоном/сульбактамом отримували 75 пацієнтів, з яких 31 (41,3%) особа померла протягом перших 28 днів. Крім того, крива виживаності Каплана – Меєра засвідчила значне зниження показника 28-денної смертності (р=0,002) серед пацієнтів, які отримували цефоперазон/сульбактам, на відміну від осіб, яким було призначено тайгециклін. У пацієнтів, які отримували тайгециклін, був значно вищий ризик виникнення септичного шоку (р=0,000) та поліорганної недостатності (р=0,017), що відповідає твердженню про вищу смертність серед осіб, які отримували тайгециклін.
Пацієнтів розподілили на групи низького та високого ризику відповідно до отриманих ними балів за APACHE II (<20 проти ≥20). У групі низького ризику 66 (48,9%) пацієнтів отримували терапію тайгецикліном, а 28-денна смертність становила 30,3% (20/66); інші 48 (64,0%) пацієнтів отримували цефоперазон/сульбактам, що супроводжувалось показником 28-денної смертності 18,8% (9/48). У групі високого ризику 69 (51,1%) осіб лікували тайгецикліном, 28-денна смертність при цьому становила 72,5% (50/69); інші 27 (36,0%) пацієнтів отримували цефоперазон/сульбактам, а 28-денна смертність у них становила 48,1% (13/27). За результатами аналізу кривої виживаності Каплана – Меєра, 28-денна смертність у групі високого ризику була значно нижчою серед пацієнтів, які отримували терапію цефоперазоном/сульбактамом (р=0,042), ніж в осіб, які отримували тайгециклін.
Терапія цефоперазоном/сульбактамом як захисний фактор при прогнозуванні перебігу захворювання
Дослідники побудували багатофакторну модель логістичної регресії Кокса. За даними однофакторного аналізу було виявлено наступні змінні, для яких р<0,1: оцінка за APACHE II ≥20, оцінка за CPIS >7, терапія цефоперазоном/сульбактамом, гіпертонія, поліорганна недостатність (ПОН) та інсульт. За даними багатофакторного регресійного аналізу Кокса, оцінка під час госпіталізації за APACHE II ≥20 (відношення ризику [ВР] 2,530, 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,571-4,075; р=0,000, за CPIS >7 (ВР 2,277, 95% ДІ 1,424-3,640; р=0,001) і ПОН (ВР 2,268, 95% ДІ 1,283-4,007; р=0,005) мали значущий зв’язок із 28-денною смертністю пацієнтів. Терапія цефоперазоном/сульбактамом (ВР 0,566, 95% ДІ 0,342-0,940; р=0,028) мала сприятливий вплив на перебіг захворювання пацієнтів.
Вплив монотерапії цефоперазоном/сульбактамом і комбінованої терапії із цефоперазоном/сульбактамом на прогноз перебігу захворювання у пацієнта
Терапію цефоперазоном/сульбактамом отримували 75 пацієнтів, з яких 30 осіб (40%) отримували монотерапію, а 45 (60%) учасників – комбіновану терапію. Медіанна оцінка за APACHE II у групі, що отримувала монотерапію цефоперазоном/сульбактамом, була вищою, ніж серед осіб, яким було призначено комбіновану терапію із цефоперазоном/сульбактамом (19 [11-31] проти 18 [12-31] відповідно), але різниця між групами не була статистично значущою. Показник 28-денної смертності пацієнтів, які отримували монотерапію цефоперазоном/сульбактамом, становив 40% (12/30), натомість як у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, цей показник склав 22,2% (10/45) (р=0,082). Крім того, за результатами аналізу кривої виживаності Каплана – Меєра, 28-денна смертність у групі, якій було призначено комбіновану терапію цефоперазоном/сульбактамом, була нижчою, ніж у групі, що отримувала монотерапію цефоперазоном/сульбактамом, але ця різниця не була статистично значущою (р=0,074).
У групі низького ризику 18 пацієнтів отримували монотерапію цефоперазоном/сульбактамом, 28-денна смертність при цьому становила 27,8% (5/18); інші 30 пацієнтів отримували комбіновану терапію із цефоперазоном/сульбактамом, що супроводжувалося показником 28-денної смертності 13,3% (4/30). У групі високого ризику 12 пацієнтів отримували монотерапію цефоперазоном/сульбактамом, із показником 28-денної смертності 58,3% (7/12); решта 15 осіб отримували комбіновану терапію із цефоперазоном/сульбактамом, а показник 28-денної смертності серед них становив 40,0% (6/15). За даними аналізу кривої виживаності Каплана – Меєра, 28-денна смертність була нижчою серед пацієнтів, які отримували терапію цефоперазоном/сульбактамом, ніж в осіб, яким було призначено монотерапію цефоперазоном/сульбактамом. Однак різниця між групами не була статистично значущою.
У групі, яка отримувала комбіновану терапію із цефоперазоном/сульбактамом, найчастішими поєднаними схемами лікування було призначення цефоперазону/сульбактаму з іміпенемом/циластатином (55,6%, 25/45) та цефоперазону/сульбактаму з біапенемом або меропенемом (22,2%, 10/45). Показник 28-денної смертності виявився нижчим у пацієнтів, які отримували цефоперазон/сульбактам у поєднанні з іміпенемом/циластатином, ніж в осіб, які отримували монотерапію цефоперазоном/сульбактамом (16% проти 40% відповідно) (р=0,048).
Обговорення
Протягом цього дослідження автори детально порівняли клінічну ефективність схеми, що містила тайгециклін, зі схемою, де основним препаратом був цефоперазон/сульбактам. Дослідники наголосили, що 64,3% пацієнтів отримували схему із тайгецикліном і лише 35,7% осіб уводили цефоперазон/сульбактам, але 28-денна смертність в останній групі (35,7%) була нижчою, ніж у першій (51,9%; р=0,001). Автори також засвідчили, що у групі високого ризику (оцінка за APACHE II ≥20) 69 (51,1%) пацієнтів отримували терапію тайгецикліном, а 27 (36,0%) осіб – терапію цефоперазоном/сульбактамом. Однак 28-денна смертність у групі, яка отримувала сульбактам, була нижчою, ніж у групі тайгецикліну (48,1% проти 72,5% відповідно; р=0,042). За даними багатофакторного регресійного аналізу Кокса, застосування схеми із цефоперазоном/сульбактамом покращує прогноз перебігу захворювання пацієнта (ВР 0,566, 95% ДІ 0,342-0,940; р=0,028). Тому, незважаючи на зростання стійкості АВ до сульбактаму, дослідники визнали, що сульбактамова терапевтична схема досі ефективна при інфекціях кровотоку, викликаних CRAB. Хоча встановлено, що тайгециклін має виражену антибактеріальну активність in vitro і розподіляється в більшості тканин організму, концентрація цього антибіотика у сироватці крові дуже низька. Перша доза тайгецикліну становить 100 мг, а потім його призначають у дозі 50 мг кожні 12 год. Доведено, що пікова концентрація тайгецикліну у плазмі (Cmax) становить лише 0,87 мкг/мл, а мінімальна концентрація (Cmin) – усього 0,13 мкг/мл [36]. Це визначає ступінь антибактеріальної дії тайгецикліну в організмі. Антибактеріальний ефект тайгецикліну in vivo є недостатнім, у пацієнтів, яким його вводять, є висока ймовірність виникнення септичного шоку, що призводить до поліорганної недостатності та смерті, тому при застосуванні тайгецикліну реєструють порівняно вищу смертність. Крім того, застосувавши багатофакторний аналіз, дослідники встановили, що оцінка за CPIS у групах була різною, і ця різниця виявилася статистично значущою; за даними попереднього дослідження, пацієнти з інфекціями респіраторного походження можуть погано переносити терапію тайгецикліном, оскільки ці інфекції часто супроводжуються високою концентрацією бактерій в організмі, що, ймовірно, підвищує смертність в осіб, які приймають тайгециклін [37]. Водночас у попередніх дослідженнях, де автори використали однофакторний аналіз, доведено, що застосування тайгецикліну в осіб із АВ викликає у них стійкість до карбапенемів [38].
Учасники цього дослідження, які отримували тайгециклін із цефоперазоном/сульбактамом, вважалися групою, що отримувала терапію тайгецикліном. Тайгециклін рідко застосовують окремо, переважно його комбінують із цефоперазоном/сульбактамом або іншими антибіотиками. Дослідники встановили, що 28-денна смертність була вищою в осіб, які отримували тайгециклін із цефоперазоном/сульбактамом, ніж серед пацієнтів, яким уводили цефоперазон/сульбактам (50% проти 29,3% відповідно; р=0,06). Крім того, доведено, що пацієнти, які отримували комбіновану терапію з тайгецикліном та антибіотиком (не цефоперазоном/сульбактамом або карбапенемом), мали найвищу загальну смертність серед усіх пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, де основним препаратом був тайгециклін (53,3%). Утім, обсяг досліджуваної вибірки був недостатнім.
Дані, представлені у цьому дослідженні, засвідчують, що смертність серед пацієнтів, які отримували комбіновану терапію із цефоперазоном/сульбактамом, була нижчою, ніж в осіб, яким було призначено монотерапію цефоперазоном/сульбактамом. Такий результат встановлено у групі низького (13,3% проти 27,8% відповідно) та високого ризику (40,0% проти 58,3% відповідно), але відмінності між групами не були статистично значущими. Причиною статистично незначущої різниці може бути невеликий розмір вибірки пацієнтів, яким уводили цефоперазон/сульбактам, у групах низького та високого ризику.
Показник 28-денної смертності серед пацієнтів, які отримували цефоперазон/сульбактам із іміпенемом/циластатином, був значно нижчим, ніж в осіб, які отримували монотерапію цефоперазоном/сульбактамом (р=0,048). Дослідники вважають, що, незважаючи на високу стійкість АВ до сульбактаму та карбапенемових антибіотиків, комбінацію цефоперазону/сульбактаму з іміпенемом/циластатином доцільно застосовувати у якості стандартної терапевтичної схеми, оскільки вона має достатню клінічну ефективність. Тому автори рекомендують комбіновану терапію цефоперазоном/сульбактамом та іміпенемом/циластатином навіть в осіб, інфікованих АВ, стійкою до карбапенемів або до цефоперазону/сульбактаму. Ця рекомендація обґрунтована тим, що поєднання іміпенему/циластатину та цефоперазону/сульбактаму має виражений синергетичний ефект, достатню фармакокінетичну активність і швидкість кліренсу для лікування тяжких бактеріальних інфекцій [41-43].
Висновки
Підсумовуючи вищевикладене, за даними детального порівняння терапії цефоперазоном/сульбактамом і тайгецикліном в осіб із інфекціями, викликаними CRAB, смертність серед пацієнтів, які отримували цефоперазон/сульбактам, була нижчою. Такий результат виявлено і в групі низького, і в когорті високого ризику, однак розмір досліджуваної вибірки був недостатнім. За даними аналізу Кокса, терапія цефоперазоном/сульбактамом має сприятливий вплив на прогноз перебігу захворювання пацієнта. Крім того, дослідники виявили, що смертність в осіб, які отримували цефоперазон/сульбактам з іміпенемом/циластатином, була нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували монотерапію цефоперазоном/сульбактамом, і ця різниця була статистично значущою. Наведені результати мають значну наукову цінність і є основою для подальшого клінічного застосування.
Підготувала Анна Сакалош
За матеріалами: Niu T., Luo Q., Li Y. et al. Comparison of Tigecycline or Cefoperazone/Sulbactam therapy for bloodstream infection due to Carbapenem-resistant. Acinetobacter baumannii. Antimicrob Resist Infect Control 8, 52 (2019). https://doi.org/10.1186/s13756-019-0502-x.
Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 3 (46), 2021 р.
