27 липня, 2021
COVID‑19 і тромби: найновіші дані щодо лікування тромбоемболії
На початку пандемії COVID‑19 з’явилося багато повідомлень про велику поширеність тромбоемболії серед госпіталізованих пацієнтів з інфекцією SARS-CoV‑2. Пізніше виявилося, що тромбози не оминають й амбулаторних та нещодавно виписаних пацієнтів і можуть виникати навіть після вакцинації. На вебінарі «COVID‑19 і тромби: найновіші дані щодо лікування тромбоемболії» відомі іноземні спеціалісти представили найбільш актуальні дані щодо профілактики та лікування тромбоемболій у госпіталізованих та негоспіталізованих хворих, а також інформацію про зв’язок вакцинації проти COVID‑19 із тромбозами.
Ключові слова: COVID‑19, тромбоемболія, тромбози, тромбопрофілактика.
Про рекомендовані дозування та тактику тромбопрофілактики у пацієнтів із COVID‑19, госпіталізованих як у терапевтичні, так і реанімаційні відділення, у своїй доповіді «Тромбоз і COVID‑19: стаціонарне лікування» розповів професор Давид Хіменес (Іспанія).
Він наголосив, що на початку пандемії, через повідомлення про велику поширеність тромбоемболій серед госпіталізованих пацієнтів із COVID‑19, лікарі масово почали підвищувати дозування препаратів для тромбопрофілактики, не дочекавшись результатів досліджень.
Аби зрозуміти, чи потрібна тромбопрофілактика взагалі, перше, що потрібно було з’ясувати – це реальну поширеність венозної тромбоемболії (ВТЕ) серед госпіталізованих хворих на коронавірусну пневмонію. Дані систематичного огляду та метааналізу 50 досліджень показали, що загальна поширеність тромбоемболії у пацієнтів, госпіталізованих із COVID‑19, становила 17%. Це досить велика кількість, враховуючи, що частина цих пацієнтів отримували ту чи іншу тромбопрофілактику. Ще однією важливою знахідкою стало те, що поширеність ВТЕ була вищою у критичних хворих, які потрапляли до реанімації (28%), порівняно з некритичними хворими, яких госпіталізували у палати загальної терапії (7%).
Таким чином, оскільки COVID‑19 пов’язаний зі значною поширеністю ВТЕ, тромбопрофілактика необхідна кожному пацієнту, госпіталізованому із цим захворюванням.
Однак є ще один нюанс призначення антикоагулянтної терапії – підвищення ризику кровотеч. У дослідженнях було показано, що у пацієнтів із COVID‑19 загальна поширеність будь-якого виду кровотечі становила 7,8%. При цьому використання середньої або повної дози антикоагулянтів збільшувало ризик кровотечі у 6 разів порівняно із застосуванням тромбопрофілактики стандартними дозами.
Первинні результати дослідження INSPIRATION, яке включало 562 критично хворих пацієнта, показали, що хоч не було різниці в ефективності профілактики ВТЕ середніми і стандартними дозами низькомолекулярних гепаринів, однак у групі профілактики середніми дозами відзначалася більша кількість масивних кровотеч (2,5%) та тяжкої тромбоцитопенії (6%) порівняно із групою, у якій призначалися стандартні дози (1,4 та 0% відповідно).
Мультиплатформні дослідження (ATTACC, REMAP-CAP, ACTIV‑4a) тромбопрофілактики при COVID‑19 низькомолекулярними гепаринами також показали безперспективність у групах повнодозової профілактики антикоагулянтами порівняно зі стандартними дозами.
Таким чином, дослідження підтверджують рекомендації міжнародних клінічних настанов – застосовувати у критичних хворих на COVID‑19 стандартні дози тромбопрофілактики, не збільшуючи їх.
Що стосується некритичних хворих, то результати мультиплатформних досліджень показали переваги використання стандартних доз. Тромбопрофілактика давала 11% зниження ризику смертності від усіх причин: 8,2% – при прийомі стандартних доз, 7,3% – у групі терапевтичних доз. У дослідженні ACTION використання стандартних доз перорального антикоагулянту ривароксабану в некритичних хворих мало перевагу над терапевтичними дозами. Хоча частота ВТЕ майже не відрізнялася в обох групах: 7,4% – у групі терапевтичних доз і 9,9% – у групі стандартних, однак прийом терапевтичних супроводжувався значним ризиком кровотеч: 8,4% проти 2,3% при стандартних дозах. Таким чином, стандартні та низькі дози краще підходять пацієнтам із COVID‑19, госпіталізованим у терапевтичні відділення та реанімацію. А подальші дослідження покажуть, чи доцільна у якості тромбопрофілактики повнодозова терапія антикоагулянтами і які пацієнти отримають від неї найбільшу користь.
Професор Жан Коннорс (США) у своїй доповіді «Тромбоз і COVID‑19: амбулаторне лікування» повідомила про дослідження, які ведуться стосовно використання антитромботичних препаратів до та після госпіталізації. Доповідач наголосила, що багато досліджень щодо тромбопрофілактики стосувалися саме госпіталізованих пацієнтів. В установах, які використовували скринінг, ВТЕ спостерігалося у 40% хворих, там де скринінг був відсутній, повідомляли про частоту ВТЕ, що становила 9,5%. Сьогодні дедалі більше даних з’являється щодо запобігання тромбозам в амбулаторних пацієнтів. Адже COVID‑19, незважаючи на те, госпіталізований пацієнт чи ні, є гіперкоагуляційним станом, який супроводжується макро- і мікросудинним тромбозами. До того ж результати клінічних досліджень показують, що пацієнти, які не були госпіталізовані або нещодавно були виписані, також мають високий ризик тромбозу. Однак даних щодо тромбопрофілактики у цієї групи пацієнтів недостатньо, оскільки більшість досліджень все ще тривають. Серед них весь світ особливо очікує на результати дослідження ACTIV‑4b, що включає 7 тис. пацієнтів і вивчає дієвість та безпеку антитромботичних стратегій в амбулаторних пацієнтів із COVID‑19, які не потребують госпіталізації. Усі учасники цього дослідження рандомізовані на 4 групи: перша – отримує плацебо, друга – аспірин 81 мг, третя – апіксабан 2,5 мг, четверта – апіксабан – 5 мг.
Також очікуються результати дослідження використання різних антитромботичних стратегій у виписаних зі стаціонару пацієнтів – ACTIV‑4с, оскільки є сподівання, що раннє втручання за допомогою антикоагулянтів може запобігти тромбозам після виписки. Первинні результати обох досліджень мають показати, як зміниться частота симптоматичного тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), артерільного тромбоемболізму, інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, госпіталізації з легеневими й серцево-судинними подіями та загальна смертність у пацієнтів, які отримують різну антитромботичну терапію.
Крім того, триває дослідження PREVENT-HD, метою якого є вивчення впливу ривароксабану на зменшення масивних венозних та артеріальних тромботичних подій. Пацієнти отримують протягом 35 днів 40 мг ривароксабану 1 раз на день або плацебо. Дослідження має оцінити тривалість госпіталізації, рівень смертності та ризик настання масивних кровотеч при лікуванні цим препаратом. У Швейцарії N.Сucher (2021) також досліджує тромбопрофілактику еноксапарином в амбулаторних пацієнтів із COVID‑19.
Що стосується часу початку тромбопрофілактики, то більшість експертів схильні вважати, що оптимальною є друга стадія запалення, оскільки на третій стадії гіперзапалення стандартні дози антикоагулянтів не запобігають тромбозам, а даних щодо доцільності використання терапевтичних доз недостатньо. Не існує єдиної думки щодо того, чи варто проводити тромбопрофілактику на першій стадії запалення при COVID‑19, коли відбувається наростання запального процесу. Тому майбутні дослідження мають показати, чи дозволить застосування антикоагулянтів на цьому етапі зменшити симптоми та запобігти тромбозу.
Проблему виникнення тромбозів після вакцинації від COVID‑19 окреслила у своїй доповіді «Тромбоз і COVID‑19: вакцини» професор Саскія Міддельдорп (Нідерланди).
Спікер наголосила, що побічні явища від вакцинації мають розглядатися дуже ретельно, оскільки неправдива інформація може зменшити охоплення щепленням і збільшити поширення вірусу. Професор нагадала, що через 2 місяці після початку щеплення векторною вакциною AstraZeneca у Великобританії та Європейському Союзі з’явилися повідомлення про нетипові тромбози, які виникали після вакцинації. Це призвело до посилення фармаконагляду, а в деяких країнах – до тимчасового припинення вакцинації.
Тромбози, що виникали після введення цієї вакцини, стали відомі як ТСТ – «тромбоцитопенія і синдром тромбозу». Вони виникають упродовж 4 тижнів після вакцинації, проявляються кровотечами й мають високий рівень смертності. Ці тромбози вважають атиповими, оскільки вони супроводжуються тромбоцитопенією, яка загалом може мати два механізми. Перший, класичний, механізм – це імунна тромбоцитопенія, яка спричинена утворенням антитіл до тромбоцитів. Внаслідок цього відбувається інактивація тромбоцитів і збільшується ризик кровотеч. У випадку індукованої вакцинами тромботичної тромбоцитопенії (ІВТТ) антитіла утворюються не до самих тромбоцитів, а до гепарин-тромбоцитарного фактора 4-го типу (PF4). Схожий механізм виникнення має гепарин-індукована тромбоцитопенія, при якій замість інактивації, як при імунній тромбоцитопенії, відбувається масивна активація тромбоцитів, що призводить до утворення тромбіну. Наслідком цього процесу є використання усіх тромбоцитів, кількість яких зменшується більш ніж на 50%, що пояснює поєднання тромбозів і тромбоцитопенії.
Після появи перших повідомлень про ІВТТ за тиждень було виявлено три серії випадків цього ускладнення вакцинації у різних країнах, а саме 5 випадків у Норвегії, 11 – у Німеччині й Австрії та 23 випадки – у Великобританії. Як правило, ІВТТ розвивалася протягом двох тижнів після вакцинації й супроводжувалася кровотечею. При цьому частіше відзначався тромбоз церебральних і поверхневих вен, ніж зазвичай поширені тромбози глибоких вен та ТЕЛА.
Рівень тромбоцитів у цих серіях випадків був дуже мінливим – від дуже низьких значень до 113×109/л. D-димер незмінно значно зростав в усіх випадках, натомість рівень фібриногену часто був низьким. Смертність була дуже високою в усіх країнах – близько 60%.
З метою виявлення антитіл до комплексу гепарин-PF4 застосовується імуноферментний аналіз. Цей метод чутливий, але не специфічний, оскільки не всі антитіла до PF4 активують тромбоцити. Також цей тест, навіть при типовій клінічній картині, може бути негативним.
Чи варто припиняти вакцинацію через імовірність розвитку індукованої вакцинами тромботичної тромбоцитопенії? Ні. Сам по собі COVID‑19 підвищує ризик тромбозів, а зупинення вакцинації лише прискорить поширення вірусу, а отже, призведе до збільшення частоти тромбоемболій.
Звичайно, 1 на 100 000 щеплень ускладнюється тромбозами, однак тромбози і ТЕЛА без вакцинації зустрічаються у 2 на 1000 осіб/рік. Багато жінок згодні миритися з ризиком тромбозів при прийомі оральних контрацептивів, який складає 5 випадків на 10 000 жінок/рік. Такий фізіологічний стан, як вагітність, у 1-2 на 1000 випадків теж супроводжується тромбозами. Кожен із 4600 перельотів, які тривають більше 4 год, також ускладнюється утворенням тромбів. Саме тому варто об’єктивно оцінювати ризики, аби не погіршити ситуацію, зменшивши охоплення населення вакцинацією від COVID‑19.
Лікування при підозрі на ІВТТ має бути негайним і включає:
- внутрішньовенне введення імуноглобуліну та стероїдів, якщо кількість тромбоцитів становить <50×109/л;
- уникнення переливання тромбоцитів, гепарину, низькомолекулярного гепарину та антагоністів вітаміну К;
- призначення альтернативних антикоагулянтів (фондапаринукс, аргатробан, бівалірудин) або прямих пероральних антикоагулянтів (апіксабан, ривароксабан), якщо кількість тромбоцитів перевищує 50×109/л і немає серйозних ризиків кровотеч.
Таким чином, тромбопрофілактика рекомендована всім госпіталізованим пацієнтам із COVID‑19 у стандартних дозах. Клінічні дослідження щодо тромбопрофілактики в амбулаторних та виписаних пацієнтів тривають. Що стосується вакцинації, то вона дійсно може призводити до виникнення атипових тромбозів, однак користь від неї значно перевищує ці ризики. Тому лікарям важливо вміти розпізнавати й обирати правильну тактику ведення пацієнтів із цим ускладненням.
Підготувала Анастасія Романова
Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 3 (46), 2021 р.