22 січня, 2021

Система гемостазу та роль VII фактора у процесах згортання крові

Однією з найважливіших функцій крові є її здатність до згортання, що в нормі ініціюється при ушкодженні судинної стінки.
Даний процес є складним каскадом реакцій із залученням великої кількості клітин і гуморальних механізмів. Ролі VII фактора
у системі гемостазу була присвячена доповідь завідувача відділення хірургічної гематології ДУ «Інститут гематології і трансфузіології НАМН України», кандидата медичних наук Євгенія Валентиновича Авер’янова, з якою він виступив у рамках онлайн-конференції «Школа гемостазу», що відбулася 26-29 жовтня.

Ключові слова: гемостаз, фактори згортання крові, НовоСевен^®.

Доповідач розпочав із визначення поняття системи гемостазу, що є динамічно врівноваженою біологічною системою клітинних, ензим-субстратних, нейрогуморальних взаємодій, спрямованих, з одного боку, на збереження рідкого стану крові, а з іншого – на запобігання й швидке зупинення кровотечі із кровоносних судин при їх ушкодженні.

Для адекватного вибору препаратів при лікуванні кровотеч необхідно знати механізми первинного й вторинного гемостазу та гемостатичних реакцій.

Першою відповіддю організму на ушкодження є нейрогуморальна реакція (вазоконстрикція), метою якої є зменшення швидкості кровотоку за рахунок звуження ушкоджених судин. Наступним етапом зупинення кровотечі є вивільнення, активація й адгезія тромбоцитів та утворення первинної тромбоцитарної пробки, що має зупиняти кровотечу із дрібних судин. На етапі первинного гемостазу важливу роль відіграють ендотеліальні клітини судин, що є унікальним клітинним компартментом, який у нормі має виражені антикоагулянтні властивості, утім при ушкодженні бере участь у процесі коагуляції. Важливою прокоагулянтною властивістю ендотелію є експресія на поверхні своїх клітин тканинного фактора (ТФ) – основного активатора каскаду коагуляції по «зовнішньому шляху».
Важливу роль у системі гемостазу відіграють тромбоцити, оскільки вони мають унікальну будову й містять практично всі необхідні речовини для зупинення кровотечі, натомість як за їх дефіциту повноцінна коагуляція унеможливлюється.

Гемостатична кінетика тромбоцитів складається з кількох етапів:

контакт із субендотеліальними структурами;
активація, зміна форми та адгезія;
реакція вивільнення агрегатів;
первинна агрегація (зворотна) за участю лейкоцитів та еритроцитів;
реакції вивільнення фібриногену, фібронектину, V і VIII факторів, тромбоцитарного фактора 4, фактора росту, трансформуючого фактора росту β;
вторинна агрегація (незворотна);
утворення тромбу;
ретракція.

Таким чином, тромбоцитарна пробка із фібриногеном зводить краї ушкодженої судини та викликає зупинення кровотечі, а також створює найбільш оптимальні умови для процесу репарації та регенерації ушкодженої ділянки.

У випадку ураження судин великого калібру або підвищеного артеріального тиску первинний гемостаз є неефективним. Виникає потреба в ініціації процесу вторинного гемостазу (коагуляційний, плазматичний). Даний процес включає серію взаємодій між факторами згортання (відбуваються на поверхні клітинних мембран, які є носіями ТФ) та активованими тромбоцитами, що призводить до генерації тромбіну й формування стабільного тромбоцитарного згустку в місці ушкодження судин.

З огляду на сучасну схему каскаду коагуляції, доповідач акцентував увагу на процесі згортання крові, що включає наступні фази.

Ініціація (активація) відбувається після ушкодження стінки судини. Під час цієї фази експресується ТФ, що експонується й взаємодіє із циркулюючим ендогенним фактором VII/VIIа та призводить до утворення комплексу ТФ/фактор VIIа, який ініціаціює коагуляцію. На поверхні даного комплексу активується фактор ІХ до ІХа, а фактор Х – до Ха. Після чого фактор Ха зв’язується з фактором Vа на поверхні клітинних мембран (Hoffman & Monroe, 2001).
Ампліфікація. Комплекс Vа/Ха перетворює невелику кількість протромбіну на тромбін на поверхні субендотеліальних структур та фосфоліпідних мембран активованих тромбоцитів. Крім того, тромбін активує фактори V, VIII, ХІ і тромбоцити. На поверхні останніх відбувається зв’язування факторів Vа, VІІІа та ІХа (Monroe D.M. et al., 2006).
Розповсюдження. У цій фазі комплекс факторів ХІІІа/ІХа приводить у дію фактор Х на поверхні активних тромбоцитів. У свою чергу, комплекс Ха/Va активує значну кількість протромбіну («тромбіновий вибух»), що перетворює фібриноген на фібрин й активує фібрин-стабілізуючий фактор ХІІІ. Кількість та швидкість утворення тромбіну визначають надійність гемостатичної пробки (Wolbara A.S. et al., 2008).
Зупинення. У разі утворення протромбіназного комплексу (Ха-, Vа-, Ca²⁺-фосфоліпіди) фактор ІХ активується фактором ХІа у присутності Са2+, що значно пришвидшує процес у присутності фактора VIII згортання крові, який є ко-фактором фактора ХІа.

Заключним етапом гемостатичних реакцій є фібриноліз, у результаті якого обмежується розвиток тромбу, відбувається його руйнування й відновлення кровотоку в ушкодженій судині.

Отже, при вроджених або набутих патологічних станах, що полягають у недостатності факторів коагуляції VIII чи IX, для зупинення кровотечі важливо знайти прямий механізм активації фактора Х. Препарат НовоСевен^®, що містить у своєму складі активований рекомбінантний VII фактор коагуляції, незалежно від тканинного фактора безпосередньо активує фактор Х, тобто запускає каскад реакцій зовнішнього шляху згортання крові.

НовоСевен^®, відповідно до інструкції для медичного застосування, рекомендовано призначати для лікування кровотеч та їх профілактики при хірургічних втручаннях або при інших інвазивних процедурах у пацієнтів із такими захворюваннями:

уроджена гемофілія А та В із рівнем інгібіторів до факторів коагуляції VIII або IX >5 BU;
уроджена гемофілія з вираженою реакцією на введення фактора VIII або IX в анамнезі;
набута гемофілія;
уроджений дефіцит фактора VII;
тромбастенія Гланцмана з антитілами до GP IIb-IIIa і/або HLA та резистентністю до переливання тромбоцитів у минулому або у даний час;
у разі надання екстремальної медичної допомоги (European Medicines Agency, 2018).

Механізм дії полягає у зв’язуванні фактора VІІа із тканинним фактором. Цей комплекс переводить фактори IX і Х в активну форму – ІХа і Ха, що спричинює перетворення невеликих кількостей протромбіну на тромбін. Тромбін у місці ушкодження активує тромбоцити, фактори V і VIII, що спричиняють перетворення фібриногену на фібрин й зумовлюють утворення гемостатичного згустку. Препарат НовоСевен^®у фармакологічних дозах незалежно від тканинного фактора прямо активує фактор Х безпосередньо на поверхні активованих тромбоцитів, що знаходяться в зоні ушкодження. Це спричинює перетворення великої кількості протромбіну на тромбін без участі тканинного фактора. Відповідно, фармакодинамічна дія фактора VIIа полягає в локальному збільшенні утворення фактора Ха, тромбіну та фібрину.

У випадку лікування масивних травм мозку, легень, акушерських патологій при лікуванні сепсису застосування препарату НовоСевен® є обмеженим, оскільки тканини даних органів значною мірою складаються із ТФ.

Як зазначив доповідач, НовоСевен^® має наступні переваги:

Ступінь клінічної ефективності препарату становить 96,5% за умови надання медичної допомоги в першу годину після початку кровотечі. Частка пацієнтів із зупиненням кровотечі за допомогою разової дози НовоСевен^® 270 мкг/кг була у 4 рази більшою, ніж пацієнтів із гемостазом, досягнутим за допомогою факторів протромбінового комплексу в разовому дозуванні 75 МО/кг (36,4% проти 8,3%, р=0,032) (Demartis E. et al., 2017).
НовоСевен^® – це рекомбінантний препарат фактора FVIIa (rFVII), що не має у складі жодних інших факторів згортання крові, таких як фактори VІІІ, ІХ, ІХа. При використанні у фармакологічних дозах НовоСевен^® безпосередньо активує фактор Х на поверхні активованих тромбоцитів тільки в місці судинного ушкодження, що знижує ризик виникнення епізіодів тромбоемболії (Нoffman M. еt al., 2001; Wang M. et al., 2017).
НовоСевен^® не викликає вторинної імунної відповіді до початку терапії індукції імунної толерантності; при використанні препарату в комбінації з еміцизумабом не зареєстровано випадків тромботичної мікроангіопатії (Odeyemi L.A. et al., 2009).
Зручне зберігання препарату в умовах лікарні та транспортування його для амбулаторних пацієнтів.
Висока швидкість дії розвивається завдяки невеликому об’єму ін’єкції, швидкому приготуванню та введенню препарату (Маahs J. et al., 2014).

НовоСевен^® сприяє втіленню у клінічну практику основних принципів «безкровної хірургії» у пацієнтів згідно із зареєстрованими показаннями в інструкції та включає:

відмову від гемотрансфузій донорської крові, що забезпечує вищий рівень безпеки;
скорочення термінів загоєння ран;
більш швидку реабілітацію хворих у післяопераційному періоді.

Для оптимальної ефективності препарату НовоСевен^®, виходячи із власного досвіду доповідача, необхідно дотримуватися відповідних умов його використання:

рівень гемоглобіну >70 г/л;
рівень тромбоцитів >50×10⁹/л;
міжнародне нормалізоване відношення <1,5;
рівень фібриногену >1,0 (0,5) г/л;
pH крові >7,1;
гіпотермія і лихоманка можуть зменшити ефективність препарату;
середня ефективна доза препарату НовоСевен^®коливається від 75 до 120 мкг/кг.

Таким чином, процес гемостазу є ланцюгом послідовних взаємодій зі складним нейро-ендокриним регулюванням, в основі якого лежить здатність крові знаходитися у рідкому стані й одночасно із цим виконувати гемостатичну функцію. Тому важливим є знання фізіологічних механізмів дії системи згортання крові, й у випадку виникнення патологічних станів оптимальним є підбір тактики лікування, заснованої на даних доказової медицини та світових рекомендаціях. Вони передбачають вибір препарату, який чинить дію саме на ушкоджену ланку гемостазу.

Підготувала Вероніка Яремчук

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 5 (43), 2020 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 5 (43), 2020 р.