16 березня, 2024

Вибір кращої стратегії антибактеріальної терапії у пацієнтів з госпітальною пневмонією

Автори:

К.Ю. Бєлка, к. мед. н., доцент кафедри хірургії, анестезіології та інтенсивної терапії Інституту післядипломної освіти Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця

Стаття у форматі PDF

За матеріалами конференції

7-8 грудня 2023 року за підтримки ГО «Асоціація анестезіологів України» та Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця відбулася науково-практична конференція «Академія хірургії, анестезіології та інтенсивної терапії від А до Я». Упродовж двох насичених днів лікарі хірурги, анестезіологи, ортопеди-травматологи, проктологи, урологи, нейрохірурги та фахівці з ультразвукової діагностики мали змогу дізнатися про up-to-date рекомендації щодо застосування нових методик оперативного втручання при ураженнях підшлункової залози, особливостей респіраторної підтримки пацієнтів із гострим респіраторним дистрес-синдромом, а також ефективності та безпеки антибактеріальних препаратів за наявності мультирезистентних патогенів. У рамках медичного освітнього заходу лікар-анестезіолог, доцент кафедри хірургії, анестезіології та інтенсивної терапії Інституту післядипломної освіти Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), кандидат медичних наук Катерина Юріївна Бєлка представила доповідь «Нові підходи до лікування госпітальних та вентилятор-асоційованих пневмоній».

Ключові слова: госпітальна пневмонія, вентилятор-асоційована пневмонія, штучна вентиляція легень, антибактеріальна терапія, антибіотикорезистентність, мультирезистентні збудники.

Найпоширенішими збудниками вентилятор-асоційованої пневмонії (ВАП) та госпітальної пневмонії (ГП) є грамнегативні палички, такі як Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, та грампозитивні коки, зокрема Staphylococcus aureus. Враховуючи те, що більшість із цих патогенів можуть бути мультирезистентними, виникає нагальне питання про адекватний вибір ефективної комбінації антибактеріальних препаратів, яка сприятиме клінічному покращенню симптомів захворювання. ВАП і ГП пов’язані з високим ризиком смерті та більш тривалим перебуванням хворого у стаціонарі. Загальна частота ГП становить 5-10 випадків на 1000 госпіталізацій, водночас у пацієнтів, які перебувають на штучній вентиляції легень (ШВЛ), ризик розвитку ГП і ВАП збільшується у 6-20 разів.

Відповідно до сучасного визначення, ГП характеризується появою «нових» вогнищево-інфільтративних змін у легенях через ≥48 год після госпіталізації. Клінічна симптоматика захворювання включає розвиток «нової» хвилі лихоманки, гнійне мокротиння або гнійні виділення з трахеобронхіального дерева, лейкоцитоз та інші ознаки, які підтверджують його інфекційну природу. Підозра на ГП виникає після виключення інфекцій, які мали місце в інкубаційному періоді на момент надходження пацієнта до стаціонару. У разі діагностування ГП слід визначити, чи може захворювання бути викликане мультирезистентними патогенами.

Серед ключових факторів ризику розвитку у пацієнта ГП, спричиненої полірезистентними збудниками, виділяють:

антибактеріальну терапію, яку проводили більше двох діб упродовж останніх 3 міс;
високу поширеність антибіотикорезистентності серед основних збудників у позалікарняних умовах і/або у цьому відділенні стаціонару;
госпіталізацію на період більше двох діб упродовж останніх 3 міс;
перебування в закладах тривалого догляду (будинки для людей похилого віку та осіб з обмеженими можливостями);
проведення інфузійної терапії вдома;
хронічний діаліз протягом попередніх 30 днів;
лікування ран у домашніх умовах;
наявність члена родини із захворюванням, викликаним полірезистентним збудником;
наявність імунодефіцитного стану й/ або проведення пацієнту імуносупресивної терапії;
гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС).

Діагностика ГП ґрунтується на виявленні «нових» вогнищево-інфільтративних змін у легенях і наявності більш ніж двох критеріїв, наведених нижче:

лихоманка >38,0 °C (аксилярна температура) або >38,5 °C (ректальна температура);
бронхіальна гіперсекреція;
PaO₂/FiO₂ <300;
клінічні симптоми, такі як кашель, тахіпное, локальна крепітація, вологі хрипи, бронхіальне дихання;
лабораторні ознаки, зокрема лейкопенія (<4,0Ч10⁹/л) або лейкоцитоз (>10,0Ч10⁹/л), а також збільшення кількості паличкоядерних нейтрофілів >10% (зсув лейкоцитарної формули вліво); гнійне мокротиння/бронхіальний секрет (>25 поліморфноядерних лейкоцитів у полі зору при мікроскопії з малим збільшенням Ч100).

З метою оцінки тяжкості стану хворих на ГП та стандартизації клінічних критеріїв захворювання використовують модифіковану шкалу клінічної оцінки легеневої інфекції (Clinical Pulmonary Infection Score, CPIS) (таблиця).

Таблиця. Модифікована шкала CPIS
Показник	0 балів	1 бал	2 бали
Температура тіла (ректальна)	36,5-38,4 °C	38,5-38,9 °C	≤36 °C або ≥39 °C
Кількість лейкоцитів у крові, 109/л	4-11	<4 або >11	<4 або >11, а також 1 бал за наявності юних форм ≥50%
Секрет трахеобронхіального дерева	Немає	Негнійний	Гнійний
Оксигенація (PaO₂/FiO₂ мм рт. ст.)	>240 або ГРДС	–	≤ 240 без ГРДС
Рентгенографія органів грудної клітки	Без інфільтратів	Дифузні інфільтрати	Локалізовані інфільтрати або рентгенологічне прогресування (після виключення ГРДС і застійної серцевої недостатності)
Мікробіологія секрету трахеобронхіального дерева	Діагностично незначуща концентрація мікроорганізмів у секреті	—	Діагностично значуща концентрація мікроорганізмів у секреті, а також наявність подібного мікроорганізму в мазку секрету, пофарбованого за Грамом

Оцінка отриманого результату: сума балів ≥7 свідчить про наявність у пацієнта ГП; якщо у процесі лікування сума балів знизилася до ≤6 і протягом трьох діб (72 год) не перевищує 6, то проведення антибіотикотерапії цим хворим можна припиняти.

Спікер наголосила, що поширеною та серйозною проблемою у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ) є ВАП, яка пов’язана з високим ризиком смерті. Клінічні ознаки ВАП з’являються вже через 48 год після ендотрахеальної інтубації та початку ШВЛ. Основними симптомами є лихоманка, тахіпное, гнійне мокротиння, кровохаркання, хрипи, ослаблене дихання, бронхоспазм. Задишка діагностується лише в окремих випадках, оскільки переважна більшість пацієнтів на ШВЛ перебувають у непритомному стані. Окрім переліченого вище, розвиток ВАП супроводжується погіршенням механіки дихання зі зменшенням дихального об’єму та підвищенням тиску на вдиху. На рентгенограмі або комп’ютерній томографії грудної клітки у пацієнтів із ВАП візуалізуються «нові» або прогресуючі інфільтрати. Під час мікроскопічного аналізу респіраторних зразків виявляється збільшення кількості нейтрофілів, а ріст збудника в культурі перевищує попередньо встановлений поріг. У разі підозри на ВАП слід також розглянути застосування ультразвукової діагностики легень із метою стратифікації ризику та запобігання прогресуванню дихальної недостатності у пацієнтів ВІТ.

Згідно із сучасними стратегіями лікування ВАП, за відсутності факторів ризику наявності мультирезистентних патогенів та у випадку перебування пацієнта у відділенні, де ≤10% грамнегативних ізолятів резистентні до одного антибактеріального препарату та ≤20% S. aureus, асоційованих із ВАП, резистентні до метициліну, слід застосовувати монотерапію антибіотиком, який має активність проти Pseudomonas, інших грамнегативних бактерій і метицилін-чутливого S. aureus (MSSA). Водночас пацієнтам із ГП або ВАП, які мають будь-який із факторів ризику наявності мультирезистентної флори, слід призначати два препарати з активністю проти P. aeruginosa та інших грамнегативних бактерій і один препарат проти метицилін-резистентного S. aureus (MRSA).

До основних факторів ризику наявності мультирезистентної патогенної флори у хворих із ВАП відносять:

отримання антибактеріальної терапії протягом останніх 90 днів;
септичний шок на момент діагностування ВАП;
ГРДС, що передував ВАП;
госпіталізація упродовж ≥5 діб до початку ВАП;
діалізна ниркова замісна терапія при гострій нирковій недостатності, яка проводилася до початку ВАП.

Якщо у пацієнта відсутні фактори підвищеного ризику смерті, наявності мультирезистентних Pseudomonas та інших грамнегативних бактерій або MRSA, для монотерапії ГП або ВАП слід обрати один із зазначених нижче антибактеріальних препаратів:

піперацилін/тазобактам 4,5 г внутрішньовенно (в/в) кожні 6 год;
цефепім (Квадроцеф) 2 г в/в кожні 8 год;
левофлоксацин (Флоксіум) 750 мг в/в щодня.

Коли у пацієнта відбувається клінічне покращення і він здатний приймати ліки перорально (per os), слід розглянути перехід із форми введення в/в на per os у тій самій дозі.

За наявності факторів ризику присутності мультирезистентних збудників, або підвищеного ризику смерті (потреба у ШВЛ через розвиток ГП або септичного шоку), або коли причиною захворювання є мультирезистентні Pseudomonas чи інші грамнегативні бактерії, пацієнт має отримувати два антимікробні препарати: один із переліку 1, інший – із переліку 2*.

Перелік 1:

піперацилін/тазобактам 4,5 г в/в кожні 6 год;
цефепім (Квадроцеф) 2 г в/в кожні 8 год;
цефтазидим (Цефтум) 2 г в/в кожні 8 год;
іміпенем 500 мг в/в кожні 6 год;
меропенем (представлений на фармацевтичному ринку препаратом Мепенам виробництва корпорації «Артеріум») 1 г в/в кожні 8 год;
азтреонам 2 г в/в кожні 8 год.

Перелік 2:

аміноглікозид (дозування один раз на добу є адекватним лише в пацієнтів із нормальною функцією нирок):

- амікацин (Аміцил) від 15 до 20 мг/кг в/в щодня;

- гентаміцин 5-7 мг/кг в/в щодня;

- тобраміцин від 5 до 7 мг/кг в/в щодня.

Для боротьби з інфекцією, спричиненою резистентною грампозитивною флорою (зокрема, MRSA), рекомендовано застосовувати один із перелічених препаратів:

лінезолід (представлений на фармацевтичному ринку препаратом Лінезолідин виробництва корпорації
«Артеріум») 600 мг в/в кожні 12 год (можна призначати per os, якщо пацієнт здатний приймати ліки перорально);
ванкоміцин (навантажувальна доза складає від 25 до 30 мг/кг, загалом – не більше 3 г; підтримуюча доза – 15-20 мг/кг кожні 8-12 год);
телаванцин 10 мг/кг в/в кожні 24 год як альтернатива за неможливості використання ані лінезоліду, ані ванкоміцину.

Слід мати на увазі, що комбінація ванкоміцину та піперациліну/тазобактаму асоційована із гострим ураженням нирок. У пацієнтів, які потребують призначення препарату проти MRSA та P. aeruginosa, можливі підходи до лікування включають застосування β-лактамного препарату, відмінного від піперациліну/тазобактаму (наприклад, цефепіму або цефтазидиму), або, якщо перевага віддається піперациліну/тазобактаму, – лінезоліду (Лінезолідин) замість ванкоміцину.

Доповідач відзначила важливість стандартизації призначення антибактеріальної терапії, а саме наявність у медичному закладі локальних стандартних операційних процедур (СОП) для лікування ГП і ВАП. Так, сучасні рекомендації щодо менеджменту ГП і ВАП передбачають проведення посівів та бактеріоскопії перед призначенням антибіотикотерапії. Важливо також враховувати конкретні штами, поширені в тому чи іншому закладі охорони здоров’я. Показання до призначення антибіотиків групи С (резерву) визначаються тільки консиліумом у складі з клінічним провізором та іншими спеціалістами.

Відповідно до Стенфордських рекомендацій щодо антимікробної терапії (Gilbert M.D. et al., 2017), для подолання мультирезистентних/карбапенем-резистентних штамів Enterobacteriaceae (Escherichia coli, K. pneumoniae) можуть бути використані наступні схеми антибіотикотерапії:

аміноглікозид + меропенем (Мепенам) (аміноглікозид-чутлива метало-β-лактамаза або K. pneumoniae-карбапенемаза);
фторхінолон + меропенем (Мепенам) (фторхінолон-чутлива метало-β-лактамаза або K. pneumoniae-карбапенемаза);
колістин + меропенем (Мепенам) або тайгециклін + меропенем (аміноглікозид-резистентна метало-β-лактамаза або K. pneumoniae-карбапенемаза).

Терапією резерву у цьому випадку є комбінація фосфоміцин + меропенем (Мепенам), колістин + ертапенем + меропенем та ертапенем + меропенем.

Рекомендована терапія для боротьби з мультирезистентною P. aeruginosa включає комбінацію колістин + меропенем (Мепенам) у разі наявності цефтолозан/тазобактам- і цефтазидим/авібактам-резистентної флори та азтреонам-резистентних патогенів.

При виявленні колістин-чутливих мультирезистентних A. baumannii терапією вибору є колістин + меропенем (Мепенам). Як резервну комбінацію рекомендовано призначати колістин + меропенем + ампіцилін/сульбактам або колістин + меропенем + тайгециклін. Альтернативою терапії резерву є комбінація міноциклін + меропенем + колістин.

Стандарти лікування пацієнтів із ГП і ВАП передбачають проведення антибіотикотерапії коротким курсом. Аналіз підгруп 896 292 пацієнтів із метою визначення 28-денної смертності за допомогою регресійного аналізу Кокса продемонстрував статистично значуще зменшення цього показника серед пацієнтів, які отримували емпіричну антибактеріальну терапію впродовж ≤7 діб (Takahashi N. et al., 2022). Згідно з результатами метааналізу Z. Yu et al. (2018), тривала та безперервна інфузія меропенему забезпечує більший клінічний успіх лікування порівняно з періодичними болюсними введеннями препарату (відношення шансів 2,10; 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,31-3,38). Автори довели, що безперервна інфузія сприяє також швидшій ерадикації збудника та зниженню ризику смерті (відносний ризик 0,66; 95% ДІ 0,50-0,88).

Згідно з висновками систематичного огляду та метааналізу Q. Wu et al. (2022), метою якого було порівняння ефективності й безпеки лінезоліду та ванкоміцину в лікуванні резистентних грампозитивних бактеріальних інфекцій у дітей до 12 років, лінезолід продемонстрував більш високий профіль безпеки порівняно з ванкоміцином. Було показано, що препарати еквівалентні за показником клінічного одужання серед пацієнтів, яким планувалося проведення терапії (95% ДІ 0,88-2,09), та пацієнтів, яким проводилася мікробіологічна оцінка (95% ДІ 0,46-2,47). Лінезолід і ванкоміцин також мали еквівалентні показники ерадикації патогенів для S. aureus (95% ДІ 0,31-4,81), MRSA (95% ДІ 0,36-5,34), Enterococcus faecalis (95% ДІ 0,32-8,76) та коагулазонегативних стафілококів (95% ДІ 0,43-4,01). Проте застосування ванкоміцину супроводжувалося більшою кількістю випадків підвищення аланінамінотрансферази (95% ДІ 0,37-0,97), синдрому «червоної людини» (95% ДІ 0,01-0,28) і висипу (95% ДІ 0,11-0,73) порівняно з лінезолідом.

Лінезолід довів ефективність при застосуванні його у пацієнтів ВІТ із лабораторно підтвердженою грампозитивною бактеріальною інфекцією, які знаходяться у критичному стані (Ma A. et al., 2022). Його застосовували як другу та першу лінію лікування у 232 (63,4%) і 134 (36,6%) пацієнтів відповідно. Найпоширенішими ізольованими штамами були S. aureus (MRSA: n=37/119, 31,1%; MSSA: n=15/119, 12,6%), ентерокок (резистентний до ванкоміцину: n=8/119, 6,7%; чутливий до ванкоміцину: n=11/119, 9,2%) і Streptococcus pneumoniae (резистентний до множинних препаратів: n=4/119, 3,4%). Клінічний успіх був досягнутий у 301 (82,2%) пацієнта; 34 (9,3%) вилікувалися, і у 267 (73,0%) хворих спостерігалося покращення стану. Повідомлень про серйозні побічні ефекти, пов’язані з лікуванням лінезолідом, зареєстровано не було.

Фармакокінетичні дослідження Graziani et al. (1988), Lamer et al. (1993), Albanese et al. (2000), Conte et al. (2002) показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах із хорошою перфузією й має кращу пенетрацію порівняно з ванкоміцином (проникність у сурфактант – 450% проти 17% відповідно).

До того ж призначення препарату Лінезолідин супроводжується більш економічно сприятливими наслідками для закладу охорони здоров’я. Так, згідно з розрахунками вартості лікування препаратом Лінезолідин за сучасною схемою (в/в інфузія в перші 2 доби із переходом на таблетовану форму протягом наступних 5 діб) та ванкоміцином (1 г двічі на добу), терапія препаратом Лінезолідин майже вдвічі економічно більш вигідна (за даними сайту https://tabletki.ua станом на 08.12.2023).

Важливим є вчасний перегляд схеми антибіотикотерапії (time-out), включаючи можливість деескалації. У всіх клінічних випадках емпіричне призначення декількох протимікробних засобів має бути замінено на один антибактеріальний препарат упродовж 72 год. Оцінку доцільності продовження антимікробної терапії слід проводити кожні 48-72 год.

Отже, призначення ефективної антибіотикотерапії у хворих із ГП і ВАП передбачає обґрунтування діагнозу (наявність як клінічних, так і рентгенологічних ознак), знання патогенної флори відділення лікувального закладу, а також вибір адекватної комбінації протимікробних препаратів, спрямованої на ерадикацію резистентних збудників.

Підготувала Дарина Чернікова

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 1 (58), 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 1 (58), 2024 р.