3 вересня, 2024
Холіновмісні сполуки на фармацевтичному ринку: що важливо знати лікареві
Препарати здавна і дотепер залишаються найпоширенішим інструментом професійної діяльності лікаря. Серед величезної кількості ліків, що наявні на сучасному фармацевтичному ринку, особливий інтерес представляють аналоги біологічно активних сполук, які є в організмі людини і відповідають за певні фізіологічні функції. Однією з таких сполук є холін. Він впливає на діяльність організму за різними напрямами – сприяє транспортуванню та обміну жирів у печінці, регулює рівень інсуліну, перешкоджає дисфункції статевих органів в менопаузальному періоді тощо. Серед багатьох фізіологічних функцій холіну ключовою є участь у роботі центральної нервової системи (ЦНС).
Вплив холіну на її діяльність здійснюється за двома важливими напрямами – він одночасно є головним прекурсором (початковим компонентом для синтезу) медіатора ацетилхоліну (АЦХ) та основним компонентом фосфоліпідів мембран нервових клітин і клітинних органел [7‑9]. До організму людини холін надходить з їжею. Існує можливість його синтезу клітинами печінки та нирок, але вона вкрай обмежена. Основним місцем зберігання холіну є фосфоліпіди клітинних мембран. У ситуаціях, коли потреба організму в холіні підвищується, він може вивільнятися із більш складних молекул, а саме фосфоліпідів клітинних мембран, які при цьому руйнуються [1, 9].
Роль АЦХ у процесах когніції
Роль АЦХ у когнітивних процесах (здатності розуміти, пізнавати, вивчати, усвідомлювати, сприймати, переробляти, використовувати, запам’ятовувати та передавати зовнішню інформацію) на даний час теоретично обґрунтовано, експериментально та клінічно доведено. Зокрема, показане значення недостатності АЦХ у ЦНС за розвитку когнітивних порушень та деменції нейродегенеративного ґенезу [10‑15].
На підставі доклінічних та клінічних даних з’явилася «холінергічна гіпотеза» когнітивної дисфункції [16]. На основі цієї гіпотези і кореляції між рівнем АЦХ у мозку та когнітивними здібностями до сучасних клінічних рекомендацій було внесене застосування інгібіторів холінестерази як засобів симптоматичної терапії деменції нейродегенеративного ґенезу [17‑20]. Відповідно до «холінергічної гіпотези», також цілком обґрунтованою виглядає пропозиція використання холіновмісних сполук (ХВС) як одного з напрямів корекції когнітивних порушень [21‑24].
Спроби лікування когнітивних порушень на початкових стадіях деменції за допомогою холіну та лецитину не підтвердили підвищення рівня АЦХ у мозку та не змогли довести клінічної користі сполук цього класу. Водночас інші ХВС, такі як цитидиндифосфохолін (цитиколін або CDP-холін) і холіну альфосцерат, показали здатність підвищувати наявність або вивільнення АЦХ у мозку і позитивно впливати на прояви когнітивної дисфункції [25‑29].
Постає запитання: використання холіновмісних прекурсорів АЦХ у разі нейродегенеративної церебральної недостатності – це неефективний напрям лікування або невідповідний (без урахування особливостей пацієнта) вибір ХВС? Чи є принципові відмінності між різними ХВС? У чому саме вони полягають?
Різні ХВС: характеристики та відмінності
Щоб чітко уявити характерні властивості кожної ХВС і, відповідно, визначити оптимальні показання для призначення пацієнтам неврологічного профілю, слід насамперед чітко усвідомити розбіжності хімічної структури між різними ХВС. Адже для більшості клініцистів особливості хімічної структури речовин, які застосовуються для фармакотерапії того чи іншого захворювання, є мало актуальними. Проте для усвідомлення відмінностей між різними ХВС без хімії не обійтися.
Перелік найпоширеніших ХВС, що входять до складу препаратів, наявних на фармринку України, та їх основні характеристики наведено в таблиці.
Ацетилхолін за приймання внутрішньо дуже швидко руйнується (гідролізується) і не всмоктується зі слизових шлунково-кишкового тракту. При парентеральному введенні він має швидкий та нетривалий ефект на периферичну нервову систему (ПНС). Оскільки АЦХ практично не проникає з судинного русла через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), він не здатний істотно впливати на ЦНС за екзогенного введення [30].
Холін у людей всмоктується із кишечника за допомогою спеціального білка-переносника. Його можливості транспортувати холін обмежені, тому при збільшенні надходження з їжею значна його частина може залишитися у просвіті кишечника та не всмоктатися. Абсорбований холін проходить через печінку і надходить до системного кровотоку.
Холін є водорозчинним іоном, тому для його проходження через ліпідні клітинні мембрани та ліпідний ГЕБ необхідні спеціальні переносники, яких в організмі людини декілька. Більшість із них мають різну спорідненість до холіну та транспортують його у клітини практично всіх внутрішніх органів. Високу спорідненість до холіну, здатність переносити його у нейрони і через ГЕБ має тільки один переносник. Його кількість в організмі вкрай невелика. Цей факт дозволяє зрозуміти, чому препарати холіну здатні поліпшувати функцію внутрішніх органів (печінки, репродуктивних органів), але практично не впливають на ЦНС [1, 30].
Холіну бітартрат – найбільш доступна та дешева сіль природного холіну із вмістом холіну 41,1%. В організмі людини його дія практично тотожна природному холіну. Головною перевагою бітартрату є його низька гігроскопічність, завдяки чому він добре зберігається та зручний як сировина для виробництва харчових домішок [31].
Лецитин, або фосфатидилхолін – холіновмісний фосфоліпід із доволі низьким вмістом холіну – 13,8%. Через значну поширеність фосфатидилхоліну в клітинних мембранах ссавців його нестача у клітинах внаслідок пригнічення синтезу або недоступності попередників призводить до зупинки росту та апоптозу [2]. У результаті метаболізму лецитин здатний вивільняти холін, який надалі бере участь у синтезі АЦХ. Цілком імовірно, що підвищення споживання лецитину може збільшувати концентрацію АЦХ у мозку [12]. Дані наявних рандомізованих клінічних досліджень не надають безперечних результатів щодо доцільності застосування лецитину в пацієнтів із когнитивними порушеннями, але й не дозволяють виключити помірний позитивний ефект на функції ЦНС [25].
Цитиколін, або CDP-холін – хімічна сполука, що складається із цитидину та холіну, з’єднаних дифосфатним містком. Вміст холіну в цій сполуці становить 21,3%. CDP-холін є посередником у біосинтезі фосфоліпідів клітинних мембран і особливо важливий у продукції фосфатидилхоліну [22]. Найпоширеніше пояснення нейропротекторної дії цієї сполуки на мозок базується на припущенні, що CDP-холін є пролікарською речовиною, яка після приймання всередину вивільняє два основних компоненти – цитидин і холін. Потім ці два метаболіти окремо потрапляють у тканини мозку, де використовуються для ресинтезу CDP-холіну, який надалі забезпечує біосинтез фосфоліпідів мембран нервових клітин та їх органел. CDP-холін певною мірою впливає на синтез АЦХ, але дана складова в механізмі його нейропротекторної дії не є головною [13, 26, 27, 32]. Це можна пояснити відносно невеликим вмістом холіну в складі молекули цитиколіну.
Холіну альфосцерат, або альфа-гліцерофосфохолін (α-GPC) – напівсинтетичне похідне лецитину. Після перорального введення α-GPC легко проникає крізь ГЕБ, оскільки не несе електричного заряду як природний холін та має невелику молекулярну масу [29]. Він трансформується в метаболічно активну форму холіну, досягає холінергічних нервових терміналей і стимулює синтез АЦХ [21, 33]. Сполука вважається одним із найбільш доцільних для клінічного використання джерел холіну завдяки його високому вмісту (40,5% за масою) і здатності легко проникати крізь ГЕБ [14, 21].
Таким чином, наявні на даний час наукові дані свідчать, що різні екзогенні ХВС можуть по-різному впливати на рівень АЦХ у мозку. Холін та лецитин його майже не змінюють, CDP-холін певною мірою діє на вміст цього нейромедіатора, а α-GPC суттєво підвищує [15, 24, 34]. Відповідно, екзогенний холін та лецитин майже не чинять впливу на когнітивні функції, а у α-GPC він більший, ніж в інших ХВС (насамперед за станів, що пов’язані з дефіцитом АЦХ).
Різна здатність впливати саме на синтез АЦХ у мозку може бути пояснена особливостями хімічної будови ХВС. Із позиції впливу на синтез АЦХ найважливішою характеристикою активного фармацевтичного інгредієнта, що застосовується як ХВС, є відсоткова частка вільного холіну в структурі молекули. Цей показник умовно можна охарактеризувати як «питому холіноємність» речовини. Молекулярні маси сполук, структурним фрагментом яких виступає холін, відрізняються в рази. Отже, застосування тотожних доз ХВС дає різне навантаження організму холіном.
Наприклад, лецитин у дозі 100 мг є джерелом 13,8 мг холіну, що є найнижчим показником (рис. 1). Використання 100 мг цитиколіну забезпечує 21,3 мг холіну, а холіну альфосцерату – близько 41 мг холіну, що майже вдвічі більше [8]. Єдиним способом компенсувати меншу відсоткову частку вільного холіну в структурі молекули ХВС є підвищення дози, що тягне за собою певні клінічні та економічні проблеми. Крім холіноємності, для усвідомлення різниці щодо впливу на АЦХ-залежні функції ЦНС слід враховувати фармакокінетичні особливості різних ХВС, насамперед їх здатність проникати крізь ГЕБ.
Рис. 1. Порівняльна кількість ХВС, необхідна для отримання тотожної кількості холіну
Механізм нейропротекторної дії цитіколіну та α-GPC дотепер продовжує вивчатися. Для обох сполук він є багатовекторним та полікомпонентним [3, 8, 9]. Головними складовими в механізмі нейропротекторної дії CDP-холіну та α-GPC є вплив на біосинтез АЦХ і процеси відновлення мембран нервових клітин та їх органел.
Наявні на сьогодні наукові дані дозволяють стверджувати, що головним чинником позитивного впливу α-GPC на нейродегенеративні процеси є дія саме на синтез нейромедіатора АЦХ і активацію холінергічних імпульсів (рис. 2). Вплив на холінергічну імпульсацію доповнюється важливим ефектом на мембрани клітин за рахунок сприяння синтезу фосфоліпідів.
Рис. 2. Вплив ХВС на рівень холіну в плазмі крові
Для CDP-холіну вагомішою ланкою в механізмі дії є відновлення фосфоліпідів, насамперед фосфатидилхоліну [14, 23, 28, 35, 36]. Значення в цьому процесі, крім холіну, також має цитидин, що входить до складу молекули CDP-холіну. Водночас вплив цитиколіну на синтез АЦХ менший за рахунок нижчої «питомої холіноємності» його молекули. Ці особливості механізму нейропротекторної дії CDP-холіну (цитиколіну) та α-GPC (холіну альфостерату) зумовлюють особливості їх клінічного використання у пацієнтів неврологічного профілю.
Аспекти застосування холіну альфосцерату
Холіну альфосцерат наявний на світовому фармацевтичному ринку із 1987 р. і на даний час добре вивчений у доклінічних та клінічних випробуваннях. Різні аспекти його використання ретельно розглядалися у 27 РКД та багатьох нерандомізованих дослідженнях [37]. Зокрема, ефективність та безпеку застосування α-GPC продемонстровано при лікуванні пізніх когнітивних розладів [38]. Показано можливість даної сполуки прискорювати появу свідомості, рухової активності та самостійного дихання при черепно-мозковій травмі [39, 40]. Вивчено потенціал застосування α-GPC в осіб із хворобою Альцгеймера [33, 41]. На додачу, показано, що використання α-GPC сприяє захисту тканини мозку від руйнування на тлі інсульту [29, 42]. Дані з високим рівнем доказовості щодо ефективності підвищення неврологічних функцій, поліпшення функціонування та повсякденної діяльності у пацієнтів під час відновлення після гострого інсульту отримано в низці клінічних досліджень та проаналізовано за результатами метааналізу [41‑43].
Серед препаратів холіну альфостерату, представлених на фармацевтичному ринку України, на увагу заслуговує оригінальний препарат Гліатилін. Його ефективність та безпеку підтверджено якістю сировини, запатентованою технологією виробництва, тривалим досвідом клінічного застосування. Слід зазначити, що рандомізовані клінічні дослідження проводилися з використанням саме оригінального холіну альфостерату – Гліатиліну.
Таким чином, усвідомлення окреслених вище особливостей різних ХВС надає лікареві можливість обирати оптимальний ХВС для індивідуалізованої терапії пацієнтів із нейродегенеративними та судинними захворюваннями після контузій, черепно-мозкових травм, а також для реабілітації хворих після мозкового інсульту.
Список літератури знаходиться в редакції