14 жовтня, 2024

Комбіноване застосування донепезилу та мемантину підвищує імовірність 5-річної виживаності пацієнтів із хворобою Альцгеймера

Автори:

E. Yaghmaei, H. Lu, L. Ehwerhemuepha та співавт., США

Хвороба Альцгеймера (ХА) – найпоширеніший вид деменції, який уражає понад 50 млн осіб і входить до п’ятірки провідних причин смерті в усьому світі. За даними Асоціації Альцгеймера, у 2022 році лише в США на ХА страждали понад 6,5 млн осіб. Очікується, що до 2060 року цей показник сягне 14 млн. Незважаючи на значний прогрес у розумінні факторів ризику ХА (генетичних і з боку довкілля), її патологічних ознак, а також методів діагностики, актуальні методи лікування переважно обмежені полегшенням симптомів ХА.

Крім нещодавно схваленого Управлінням із контролю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) антиамілоїдного антитіла леканемабу, єдиними можливостями фармакотерапії ХА є інгібітори ацетилхолінестерази (АХЕ), тобто донепезил, ривастигмін, галантамін, та антагоністи рецепторів N-метил-d-аспартату (NMDA) (мемантин). Інгібітори АХЕ підвищують доступність ацетилхоліну в синаптичній щілині та вважаються підсилювачами когнітивних функцій. Дослідження свідчать, що препарати цієї групи знижують смертність у пацієнтів із ХА. Своєю чергою, мемантин регулює активність глутамату – збуджувального нейротрансмітера; переважно застосовується для лікування ажитації та вечірніх погіршень стану, типових для пізніх стадій ХА. Попередні дослідження продемонстрували, що донепезил і мемантин можуть мати взаємодоповнювальні механізми дії у лікуванні ХА. Відповідно до нещодавніх даних, комплексне застосування донепезилу та мемантину в пацієнтів із ХА достовірно скорочує середню кількість звернень по медичну допомогу порівняно з відсутністю лікування або монотерапією будь-яким із цих препаратів.

За результатами метааналізу J. Guo та співавт. (2020), комбіноване застосування донепезилу та мемантину в осіб із ХА значно покращує когнітивні функції. L.S. Schneider і співавт. (2014) стверджують, що така комбінація зменшує потребу в допомозі доглядальника, а також відтерміновує потребу в розміщенні в будинку для літніх.

Це випробування присвячене вивченню впливу комбінованого застосування донепезилу та мемантину на виживаність пацієнтів із ХА порівняно з відсутністю лікування і монотерапією будь-яким із цих засобів. Із цією метою проведено аналіз багатоцентрової бази даних Oracle EHR Real-World Data, яка містить деідентифіковані історії >100 млн хворих. Із цієї бази обрано когорту пацієнтів із ХА, котрі не змінювали фармакотерапії протягом періоду дослідження (n=12 744). Загальна 5-річна виживаність у цій когорті склала 78,0%.

На момент встановлення діагнозу 80,54% учасників дослідження належали до вікової категорії 76-85 років, 14,39% – 66-75 років, 4,76% – 46-65 років і 0,31% – ≤45 років. Жінки становили 62,52% популяції дослідження, чоловіки – 37,45%; для 0,04% учасників стать не була зазначена в медичній документації.

У дослідженні розглядалися лише найпоширеніші фармакологічні препарати для лікування ХА: донепезил, мемантин, їх комбінація, галантамін і ривастигмін. Близько половини (45,54%) учасників не отримували фармакотерапії. Найчастіше призначався донепезил (28,94%), рідше – мемантин (10,7%) та їхня комбінація (9,11%). Найчастішими коморбідними станами були гостре ушкодження нирок і хронічна хвороба нирок (сумарно 27,45%), хвороби серця (23,58%) та інсульти (14,51%).

Статистичні підрахунки продемонстрували, що через 5 років найнижчі показники смертності на 1000 пацієнто-років спостерігалися в групі комбінованого лікування донепезилом і мемантином (табл.). Показники смертності для хворих без лікування та на тлі монотерапії мемантином і донепезилом відповідно були достовірно вищими.

Таблиця. Показники смертності на 1000 пацієнто-років
Лікування	Смертність на 1000 пацієнто-років
Відсутнє	55,96
Мемантин	54,80
Донепезил	58,66
Донепезил + мемантин	41,47
Загалом	55,21

Обчислення нестандартизованих показників смертності в різних групах лікування показало, що в групі комбінованої терапії донепезилом і мемантином летальність становила 41,47 на 1000 пацієнто-років. Натомість відносний показник смертності був вищим на 36% у групі відсутності лікування, на 32% – у групі мемантину і на 42% – у групі донепезилу.

Статистичний аналіз даних за методом Бонферроні виявив, що порівняно з відсутністю фармакотерапії застосування комбінації мемантину та донепезилу збільшує 5-річну виживаність на 6,4%, порівняно з монотерапією мемантином – на 6,3%, а порівняно з монотерапією донепезилом – на 8,3%. Потенційним поясненням статистично незначущої відмінності між смертністю на тлі застосування мемантину та відсутності лікування може бути те, що в пацієнтів, які отримували цей препарат, спостерігалися пізніші стадії ХА або мали місце протипоказання до застосування донепезилу (наприклад, серцеві блокади). Ці фактори можуть впливати на очікувану тривалість життя. Що стосується групи донепезилу, то імовірно, що ці учасники померли на ранніх стадіях ХА від причин, не пов’язаних із зазначеним патологічним станом.

Застосовані високоякісні статистичні методи свідчать про високу достовірність результатів. Проаналізовані групи дослідження не відрізнялися за віковим і статевим складом, расою, сімейним станом, наявністю надлишкової маси тіла й ожиріння, артеріальної гіпертензії, інших серцево-судинних захворювань, гострого ушкодження нирок, хронічної хвороби нирок, цукрового діабету, анамнезу інсульту, отже, ці чинники не могли вплинути на отримані результати щодо виживаності.

Отримані дані свідчать, що комбіноване застосування донепезилу та мемантину достовірно підвищує 5-річну виживаність у пацієнтів із ХА порівняно з відсутністю лікування або монотерапією будь-яким із цих засобів. Статистичний аналіз продемонстрував, що застосування комбінації мемантину та донепезилу підвищувало імовірність 5-річної виживаності на 6,3% порівняно з монотерапією мемантином і на 8,3% порівняно з монотерапією донепезилом. Це дозволяє стверджувати, що цим препаратам притаманна сприятлива лікарська взаємодія, яка підвищує виживаність осіб із ХА.

Автори підрахували, що впровадження комбінованого лікування мемантином і донепезилом лише в США могло б подовжити життя ≈303 тис. пацієнтів із ХА на >5 років.

Цьому дослідженню властиві деякі обмеження: наприклад, відсутність даних щодо способу життя, генетичних факторів і чинників довкілля, а також неможливість визначити тяжкість ХА. Крім того, період спостереження охопив період пандемії COVID‑19, що могло вплинути на отриманий результат. Автори також зазначають, що в хворих, котрі отримували комбіноване лікування, міг виникнути своєрідний ефект плацебо через прийом двох препаратів, а не одного. Ці недоліки обумовлюють потребу в подальших дослідженнях.

Висновки

Комбіноване застосування донепезилу та мемантину достовірно підвищує 5-річну виживаність у пацієнтів із ХА порівняно з відсутністю лікування або монотерапією будь-яким із цих засобів.

Yaghmaei E., Lu H., Ehwerhemuepha L. et al. Combined use of Donepezil and Memantine increases the probability of five-year survival of Alzheimer’s disease patients. Commun Med 4, 99 (2024).

Реферативний огляд підготувала Лариса Стрільчук

Хвороба Альцгеймера: що ми знаємо і що на горизонті?

За матеріалами науково-практичної конференції

Ведення пацієнтів із ХА було в переліку наукових тем, які розглядалися в рамках науково-практичної конференції «Інноваційні технології діагностики, лікування та реабілітації неврологічних захворювань в умовах воєнного часу» (29-30 березня 2024 року). Так, головний лікар ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України» (м. Харків), кандидат медичних наук Олена Володимирівна Пісоцька представила доповідь «Хвороба Альцгеймера: що ми знаємо і що на горизонті?». Пропонуємо читачам огляд цієї доповіді.

– На ХА припадає 70% усіх деменцій, тому її актуальність складно переоцінити. Прогнозується, що в 2050 р. у світі налічуватиметься 131,5 млн пацієнтів із ХА. В наш час ХА належить до пріоритетних напрямів у системі охорони здоров’я.

Нещодавно було визначено 12 основних потенційно коригованих факторів ризику ХА: артеріальна гіпертензія, розлади слуху, куріння, ожиріння, депресія, відсутність фізичної активності, цукровий діабет, зловживання алкоголем, черепно-мозкова травма, низький рівень освіти, низький рівень соціальних контактів і забруднення повітря. Некориговані фактори ризику – літній вік, генетична схильність, сімейний анамнез і жіноча стать (Kawas C.H. et al., 2015).

ХА – прогресувальний нейродегенеративний розлад, який характеризується втратою пам’яті та загальних когнітивних функцій, а також поведінковими симптомами (апатія, депресія, тривога). Існує мнемонічне правило 5 основних «А» цього захворювання: амнезія, афазія, апраксія, агнозія та аномія. Виокремлюють 4 варіанти перебігу ХА: амнестичний (найтиповіший), афазичний, поведінковий та задня кіркова атрофія. Залежно від віку дебюту виокремлюють ХА з пізнім початком (у віці >85 років), із типовим дебютом (65-80 років), а також із раннім дебютом (<60 років).

Діагностичні критерії цієї хвороби включають наявність синдрому деменції, множинний когнітивний дефіцит (розлади пам’яті, афазія, апраксія, агнозія, порушення інтелектуальної діяльності), зниження соціальної або професійної адаптації, поступовий малопомітний початок і неухильно прогресувальний перебіг, відсутність даних щодо інших неврологічних, психічних чи системних захворювань або інтоксикації. Ознаки ХА виявляються поза станом зміненої свідомості.

У сучасній парадигмі перебіг ХА розглядають не як постадійний, а як безперервний континуум, але все-таки деякі автори розрізняють певні окремі стадії.

Доклінічна стадія, зміни за якої мозок ще здатен компенсувати, є оптимальним терапевтичним вікном, оскільки біомаркери вже наявні, але незворотні біохімічні та патоморфологічні ознаки ще не розвинулися, а ознаки когнітивних й інших неврологічних розладів ще не з’явилися.

На стадії помірних когнітивних розладів виникають проблеми з пам’яттю, мовою і мисленням, які стають помітними для самої людини, членів її сім’ї та друзів, однак не заважають виконувати повсякденні дії. Однак на цій стадії мозок уже не може компенсувати ушкодження та смерть нейронів, зумовлені ХА.

За наявності деменції легкого ступеня більшість людей ще здатні функціонувати самостійно, керувати автомобілем, працювати та займатися улюбленими справами, хоча можуть потребувати допомоги в деяких видах діяльності. Так, особливо складним може бути ведення фінансів і оплата рахунків. Окрім того, для виконання звичайних щоденних справ таким пацієнтам потрібно більше часу. Найдовшою є стадія деменції помірно тяжкого ступеня, під час котрої людина відчуває розлади пам’яті та мови, їй складно виконувати повсякденні справи (купання, одягання). Паралельно розпочинаються поведінкові розлади (підозрілість, хвилювання, агресивність), порушення впізнавання родичів і знайомих людей.

На стадії вираженої деменції здатність до вербального спілкування різко знижується, пацієнти потребують цілодобового догляду. Через ушкодження моторних ділянок мозку люди прив’язані до ліжка, що підвищує імовірність розвитку ускладнень (тромбозів, шкірних інфекцій, сепсису). Також порушується ковтання, що може спричинити аспіраційну пневмонію і бути причиною смерті.

Наразі значна увага приділяється доклінічній діагностиці ХА: магнітно-резонансній томографії головного мозку, позитронно-емісійній томографії (ПЕТ), ПЕТ із піттсбурзькою субстанцією В, дослідженню спинномозкової рідини та генетичним дослідженням.

Запропоновано декілька напрямів лікування ХА, зокрема компенсаторна (замісна) терапія (інгібітори АХЕ й антагоністи NMDA-рецепторів), пасивна вакцинація (донанемаб, адуканемаб, леканемаб), комбінована терапія (комбінація донепезилу, мемантину), генна інженерія, нефармакологічні методи (когнітивно-моторний тренінг, психотерапія, дієта, фізична активність) (Novakovic D. et al., 2023).

Згідно з рекомендаціями Національного інституту здоров’я та клінічного вдосконалення Великої Британії (Pink J. et al., 2018), лікування на легкій стадії розпочинається з інгібіторів АХЕ (рис.).

Рис. Лікування різних стадій ХА

Відповідно до вітчизняного уніфікованого клінічного протоколу з лікування деменції (2016), при легких і помірно тяжких формах деменції альцгеймерівського типу призначаються інгібітори АХЕ. Мемантин показаний у випадку помірно тяжких форм деменції альцгеймерівського типу в разі непереносимості інгібіторів АХЕ або протипоказань до їх застосування, при тяжких формах деменції альцгеймерівського типу, поведінкових порушеннях (агресії/ажитації).

Серед трьох основних інгібіторів АХЕ (донепезил, ривастигмін, галантамін) саме донепезил демонструє найкращу переносимість, є зручнішим у застосуванні (1 р/добу) та найкраще вивченим. За даними метааналізу, частота небажаних явищ із боку шлунково-кишкового тракту на тлі донепезилу була нижчою, ніж при застосуванні інших інгібіторів АХЕ. Автори дійшли висновку, що донепезилу притаманний кращий профіль переносимості порівняно з ривастигміном і галантаміном, наслідком чого є менша кількість самостійних відмін препарату внаслідок побічних ефектів, а також більша кількість осіб, котрі досягли максимальної переносимої дози.

Препарат донепезилу представлений у формі таблеток, які диспергуються в ротовій порожнині. Схема прийому донепезилу передбачає початок із нижчої дози (5 мг) із переходом на вищу (10 мг) (табл. 1). Титрування препарату дозволяє зменшити частку побічних явищ (переважно з боку травної системи). Донепезил слід приймати перорально ввечері перед сном. У разі порушень сну, включаючи незвичайні сновидіння, кошмари або безсоння, можна розглянути можливість прийому препарату вранці. Таблетку, що диспергується в ротовій порожнині, необхідно покласти на язик та дати їй розчинитися перед проковтуванням із водою або без неї (залежно від того, чому надає перевагу пацієнт).

Таблиця 1. Схема прийому донепезилу
Донепезил слід приймати 1 р/добу щодня
Показання	1-й міс	2-й міс і далі (для тривалого застосування)
Деменція альцгеймерівського типу легкого та середнього ступенів тяжкості	5 мг/добу	10 мг/добу

Важливо, що донепезил представлений у формі диспергованих таблеток, зручних для застосування в пацієнтів літнього віку та хворих психіатричного профілю. Також ця лікарська форма є зручною для осіб після перенесеного інсульту, пацієнтів із дисфагією та хворих, які відмовляються приймати ліки. Підвищена біодоступність, котру забезпечують дисперговані таблетки, пришвидшує всмоктування, отже, настання терапевтичного ефекту. Такі таблетки також можна застосовувати без води, що може полегшити їхнє використання людям з обмеженими можливостями, прикутим до ліжка.

Ще одним препаратом, показаним для лікування ХА, є мемантин. Цей препарат також слід титрувати, але, на відміну від донепезилу, він вживається тільки зранку (табл. 2).

Таблиця 2. Схема прийому мемантину
Мемантин слід приймати 1 р/добу щодня в один і той самий час
Показання	1-й тиж	2-й тиж	3-й тиж	4-й тиж і далі (для тривалого застосування)
ХА від легкого ступеня до тяжких форм	5 мг/добу	10 мг/добу	15 мг/добу	20 мг/добу

Комбінація донепезилу та мемантину призначається для лікування помірно тяжкої та тяжкої деменції, оскільки дозволяє одночасно впливати на дві ключові ланки патогенезу деменції: центральний холінергічний дефіцит у кірковій речовині півкуль головного мозку, а також у гіпокампі (донепезил) та токсичну дію глутамату на нейрони (мемантин).

Профілактика ХА передбачає зміни способу життя: фізичні навантаження у формі аеробних вправ щонайменше 30 хв/день 5 днів/тиж; харчування за типом середземноморської дієти; достатній за тривалістю якісний сон; активна участь у громадській діяльності та нових когнітивно стимулювальних заняттях; оптимізація стану здоров’я у формі профілактики та/або лікування захворювань і патологічних станів, які підвищують ризик ХА.

Підготувала Лариса Стрільчук

UA-MEMO-PUB-102024-088

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (579), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (579), 2024 р