16 травня, 2024
Лікування пацієнтів із депресивними розладами: чи всі можливості використано
Згідно з моноаміновою гіпотезою, що виникла понад 60 років тому, причиною депресії вважали гіпотетичний «дефіцит моноамінів», особливо серотоніну та/або норадреналіну. Нині вважається, що такий погляд є спрощеним, що підтверджується високою частотою випадків захворювання, резистентних до терапії антидепресантами. Одним із напрямів пошуку нових підходів до лікування епізодів депресії є дослідження можливої ролі нейропластичності в її патогенезі.
Великий депресивний розлад (ВДР) є одним із найпоширеніших психічних захворювань і головною причиною інвалідизації у світі (Friedrich, 2017). У 70-ті роки минулого сторіччя було сформульовано «моноамінову гіпотезу», згідно з якою причиною розвитку депресії є дефіцит серотоніну, норадреналіну та/або дофаміну в центральній нервовій системі (ЦНС) (Delgado, 2000; Mulinari, 2012). Отже, препарати, які сприяють підвищенню концентрації моноамінів у синаптичній щілині, мають чинити антидепресивні ефекти (Owens, 2004). Відповідно до цієї гіпотези було розроблено й впроваджено в психіатричну практику нові класи антидепресантів – селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та засобів «подвійної дії» – селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН). Упродовж тривалого часу моноамінова гіпотеза була провідною у розумінні патогенезу депресивних станів. Вона базувалася на даних досліджень, які підтверджували зниження рівня моноамінів у пацієнтів із депресією і клінічну ефективність препаратів, що збільшують рівень моноамінів у головному мозку. Проте моноамінова теорія не змогла повною мірою пояснити всі питання патогенезу депресивних розладів.
На тлі застосування лікування антидепресантами виникли дві основні проблеми. По-перше, попри те, що ці препарати стають фармакологічно активними протягом кількох годин, їхній антидепресивний ефект не простежується іноді протягом кількох тижнів після початку лікування. По-друге, навіть застосування ліків зі значним фармакологічним ефектом не дає змоги досягти поліпшення стану в багатьох пацієнтів. Це допускає припустити, що дія антидепресантів залежить від низхідних процесів, як-от посилення нейрогенезу, тому для досягнення результатів терапії потрібен час, а ефекти є стійкими лише у тих, хто реагує на лікування. Як наслідок, відбулася зміна парадигми: від синаптичного ефекту (за моноаміновою гіпотезою) до складнішої гіпотези відстроченої нейропластичності внаслідок дії антидепресантів, яка передбачає корекцію дефіциту нейронів, синапсів і процесів, що лежить в основі патогенезу депресії (Tartt et al., 2022).
Численні нові агенти зі швидким початком антидепресивної вивчають в клінічних дослідженнях, які зосереджені на лікуванні ВДР або резистентних до попередньої терапії антидепресантами форм депресії. Мішенями нових агентів є дуже різні ділянки центральної нервової системи. Це, зокрема, антагоністи глутаматних рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA), позитивні алостеричні модулятори (ПAM) нейростероїдних і бензодіазепінових рецепторів γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), психоделіки – агоністи рецепторів серотоніну 5-HT2A/2C. На відміну від традиційних антидепресантів, початок антидепресивної дії цих агентів є швидким, іноді спостерігається вже після приймання однієї дози. Хоча «молекулярні мішені» препаратів цих трьох класів є досить різноманітними й не пов’язані безпосередньо між собою, дані аналізу подальших ефектів усіх цих агентів свідчать, що всі вони є «пластогенами», тобто поліпшують нейропластичність, що корелює зі швидким початком їхньої антидепресивної дії. ПАМ рецепторів ГАМК і деякі антагоністи NMDA-рецепторів індукують нейропластичність без помітних змін у психічному стані та можуть бути названі «нейропластогенами» (на відміну від «психопластогенів», щодо яких точаться дискусії з приводу їхньої здатності різко змінювати психічний стан) (Cooper et al., 2023).
Нейропластичність та етіологія депресії
Нейропластичність визначається як здатність мозку зазнавати нейробіологічних змін у відповідь на зовнішні стимули, як-от несприятливі події в ранній період життя, хронічний вплив стресу та/або внутрішні стимули, особливо генетичні або епігенетичні ефекти (Mikolas et al., 2019; Lambert et al., 2019; Sheline et al., 2019; Kvichansky et al., 2021). Відповіді на такі зміни можуть бути візуалізовані як на структурному (кількість клітин, щільність і морфологія дендритних шипів або рівні синаптичного білка), так і на функціональному рівнях (синхронне збудження), що, своєю чергою, визначає стан мереж, реакції на стрес, настрій, процеси пізнання та поведінку (Alaerts et al., 2019). Ці зміни можуть бути адаптивними і сприяти резильєнтності у представників груп ризику, або дезадаптивними, що призводить до розвитку нейропатології та психічних розладів.
Значення гіпокампа є особливо важливим для розуміння патогенезу депресії (Price and Duman, 2020; Sanchez-Mendoza et al., 2020). Він відіграє вирішальну роль у регуляції настрою, частково завдяки його зв’язкам із ділянками мозку, пов’язаними з формуванням емоцій, як-от мигдалеподібне тіло та передня поясна кора головного мозку (Schumacher et al., 2018). Гіпокамп забезпечує зворотний зв’язок у регуляції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі. До того ж це одна з небагатьох ділянок мозку, які, ймовірно, здатні до нейрогенезу в дорослому віці (Boldrini et al., 2018). Крім того, гіпокамп відіграє важливу роль у регуляції ГГН осі, висока концентрація глюкокортикоїдних рецепторів у гіпокампальній зоні робить цю ділянку мозку особливо вразливою до алостатичного навантаження. Останнє підвищується за депресії, яка асоційована з тривалою реакцією на стрес, що передбачає підвищення рівня кортизолу й розвиток меланхолії (Dahmen et al., 2018). Отже, гіпокампальна нейропластичність залучена до етіології ВДР і механізмів дії антидепресантів (Tartt et al., 2022).
За модуляцію тривожності будь-якої етіології відповідає ГАМК-ергічна нейротрансмісія у мигдалині. Негативні емоції чинять вплив на мигдалину та ГГН систему, після чого через викид у кров глюкокортикоїдів, зокрема кортизолу, до процесу залучаються гіпокамп і префронтальна кора. У разі розвитку депресії спостерігається дефіцит ГАМК і ГАМК-рецепторів у корі головного мозку. Генетична схильність і стрес зумовлюють підвищення продукції глюкокортикоїдів, що безпосередньо чинить вплив на ЦНС. Дефіцит моноамінів і посилення дії глутамату призводять до зниження нейропластичності та зменшення об’єму гіпокампа й префронтальної кори внаслідок дефіциту нейронів і гліальних клітин, а також провокують гальмування нейрогенезу та дефіцит нейротрофічного фактора головного мозку (НФГМ) (Lenze and Wetherell, 2011).
Разом із нейропластичністю загалом страждає синаптична пластичність – здатність мозку виробляти тривалі, залежні від досвіду, зміни в міцності зв’язків між нейронами. Це фундаментальна властивість нейронів, оскільки вони можуть змінювати ефективність і силу синаптичної передачі. Отже, синаптична пластичність – це можливість зміни сили синапсу. Зниження синаптичної пластичності та дефіцит гальмівного налаштування можуть підірвати функціональність нейронних ланцюгів, знижуючи точність, ефективність і цілісність функцій передавання інформації у відповідних мережах (Koh et al., 2023; Benarroch, 2024).
Нейропластогени, мішенню яких є ГАМК-ергічна система
ГАМК і глутамат є основними нейромедіаторами ЦНС ссавців, роль яких полягає в контролі збудливої та гальмівної нейротрансмісії. Співвідношення між цими двома нейромедіаторами є важливим для нормального функціонування складних процесів у мозку, як-от збудливість нейронів, синаптична пластичність і когнітивні функції, зокрема навчання та пам’ять (Samardzic et al., 2018). ГАМК являє собою основний гальмівний нейромедіатор у мозку, що вивільняється не лише з нейронів, але й із гліальних клітин, зокрема астроцити та клітини – попередники олігодендроцитів. ГАМК, що вивільняється завдяки екзоцитозу з пресинаптичних терміналів, спричиняє швидке гальмування в більшості зрілих нейронів через постсинаптичні ГАМК-рецептори. ГАМК, що надходить із синапсу або вивільняється з астроцитів, чинить повільніші, стійкі ефекти (так зване тонічне інгібування) через екстрасинаптичні ГАМК-рецептори.
Ці тонічні гальмівні опосередковані ГАМК струми чинять вплив на збудливість нейронів, синаптичну пластичність інтеграції сенсорних вхідних сигналів і мережеву активність. Є експериментальні докази того, що гальмівний тонус, створюваний ГАМК, впливає на розвиток нейронів, залежні від гіпокампа процеси навчання та пам’яті, циркадні ритми, емоційну поведінку тощо. В експериментальних моделях надмірна екстрасинаптична активація ГАМК-рецепторів за допомогою ГАМК, що виділяється з реактивних астроцитів, погіршувала процеси навчання та пам’яті, а також рухову функцію. Фармакологічні підходи, спрямовані на відновлення нормального ГАМК-ергічного інгібування тонусу, мають потенційну терапевтичну цінність (Koh et al., 2023; Benarroch, 2024).
У пацієнтів із депресією знижується рівень ГАМК у корі головного мозку. Синапси ГАМК-ергічних нейронів становлять третину загальної кількості синапсів у ЦНС і допомагають формувати динаміку нейронної мережі. Цікавим є вивчення ролі ГАМК у нейропластичності, що забезпечує синаптогенез, нейрогенез, регуляцію пластичності та навчання нейронів. Стрес і депресія порушують функцію ГАМК-ергічної системи, яка відповідає за загальний контроль і точне налаштування передачі збудження. Зниження синаптичного зв’язку і дефіцит гальмівного налаштування можуть підірвати функціональність нейронних ланцюгів, знижуючи точність, ефективність і цілісність функцій передачі інформації в нейромережах (Koh et al., 2023; Benarroch, 2024).
ГАМК-ергічна система є відносно новою мішенню для антидепресантів, оскільки «класичними» агентами впливу на цю систему нейромедіаторів є анксіолітики, снодійні та протисудомні засоби, особливо бензодіазепіни. Нині відомо, що є новий набір мішеней для дії антидепресантів, а саме ПAM нейростероїдних рецепторів ГАМК (Gunduz-Bruce et al., 2019). Дія нейростероїдів спрямована не лише на рецептори ГАМК, на які діють бензодіазепіни, але й на зовсім інший набір рецепторів ГАМК (які є екстрасинаптичними, нечутливими до бензодіазепінів, містять δ-субодиниці та опосередковують тонічне інгібування) (Stahl, 2021; Wang, 2011). Ці екстрасинаптичні рецептори ГАМК (чутливі до нейростероїдів і нечутливі до бензодіазепінів) вважаються мішенями, вплив на які спричиняє швидкі антидепресивні ефекти (Gunduz-Bruce et al., 2019; Stahl, 2021). Нейропластична дія нейростероїдів зумовлює зміни тонічного інгібування в ГАМК-синапсах, зниження регуляції ГАМК-рецепторів, секрецію таких чинників росту, як НФГМ і проростання аксонів, із передбачуваним синаптогенезом. За даними доклінічних досліджень, НФГМ вивільняється під дією нейроактивних стероїдів і сприяє швидкому розвитку нейропластичності; ймовірно, він також є медіатором антидепресивної дії ПАМ рецепторів ГАМК (Almeida et al., 2020; Shimizu et al., 2015).
Нейростероїдний ПАМ рецепторів ГАМК, брексанолон, уже схвалений для лікування пацієнтів із післяпологовою депресією, зумовленої швидким зниженням високих рівнів нейростероїдів (характерних для періоду вагітності) одразу після пологів. Якщо депресія виникає невдовзі після пологів, відновлення високих рівнів нейростероїдів протягом кількох годин може бути асоційованим не тільки зі швидким, але і з тривалим антидепресивним ефектом, без потреби в подальшому лікуванні антидепресантами. Такий ефект, імовірно, зумовлений збільшенням часу, необхідного для «перемикання» рецепторів до нормального стану з нижчим рівнем нейростероїдів, характерним для невагітних жінок (Frieder et al., 2019). Результати клінічних досліджень перорального нейростероїду зуранолону також засвідчили його антидепресивну ефективність зі швидким початком дії за ВДР, не пов’язаного з післяпологовим періодом. Антидепресивна дія нейростероїдів має бути ретельніше вивчена, хоча натепер уже відомо, що ПАМ рецепторів ГАМК не призводять до змін психічного стану, лише спричиняючи іноді седацію (Gunduz-Bruce et al., 2019). Система ГАМК також бере участь у модуляції реакції на стрес завдяки інгібуванню ГГН осі та регуляції гіперкортизолемії, знижуючи в такий спосіб токсичну дію кортизолу, зокрема на пірамідальні клітини гіпокампа. Також відомо, що ГАМК-ергічні нейрони контролюють дофамінергічну систему винагороди. У дослідженнях на тваринних моделях доведено, що зміни ГАМК-ергічної активності залучені до виникнення ангедонії та неофобії (Duman et al., 2019).
Роль Гамалате В6 у лікуванні пацієнтів із депресивними розладами
Наведені докази не залишають сумнівів щодо важливості нормального функціонування ГАМК-ергічної системи для психічного здоров’я, а також залученості порушень у роботі цієї системи до розвитку низки психічних розладів, зокрема епізодів депресії. Тому корекція ГАМК-ергічних процесів у ЦНС та відновлення балансу між гальмуванням та збудженням є важливим аспектом ведення пацієнтів із симптомами таких розладів.
Сьогодні застосовують ГАМК-ергічні засоби, які чинять нейропротекторну дію та демонструють виразні інтелектуально-мнестичні ефекти, а також мають у складі кофактори синтезу ГАМК (вітамін В6 і магній).
Таким є препарат Гамалате В6 – комбінований засіб, до складу якого входять активні речовини, що є природними компонентами тканин головного мозку. Таблетка Гамалате В6 містить 75 мг магнію глутамату гідроброміду (безводного); 75 мг ГАМК; 37 мг γ-аміно-β-оксимасляної кислоти (ГАБОМ); 37 мг вітаміну В6 (піридоксину гідрохлориду). Гамалате В6 застосовують як допоміжний засіб для дорослих пацієнтів за функціональної астенії з ознаками емоційної лабільності, порушеннями концентрації уваги та пам’яті, депресією та астенією, низькою здатністю до адаптації. Багатокомпонентна комбінація – препарат Гамалате В6 – являє собою унікальний комплекс, що сприяє модуляції впливу стресу на організм. ГАМК чинить анксіолітичну, антидепресивну та антигіпоксичну дію, сприяє збереженню стійкої рівноваги між збуджувальними та гальмівними системами, нормалізації режиму сну, поліпшенню мнестичних функцій. ГАБОМ є антиконвульсантом та індикатором нейропластичності, чинить нейротрофічний ефект, сприяє компенсації дефіциту ендогенної ГАМК та пролонгації її дії, чинить вплив на холінергічну систему, поліпшує сон, рухові та когнітивні функції. Разом ГАМК і ГАБОМ сприяють активації НФГМ, причому останній уп’ятеро активніше, ніж ГАМК (Fukuchi et al., 2014).
Магнію глутамату гідробромід – це хелатна органічна сполука, яка чинить седативну, протисудомну, антиаритмічну та антигіпертензивну дію, сприяє регуляції рівня глюкози в крові. Завдяки властивостям антагоніста глутаміну й кальцію він зменшує надмірне збудження та регулює судинний тонус. Препарат ефективний за нейровегетативних порушень, зниження концентрації уваги та надмірної збудливості. Йому притаманний позитивний ефект за розладів сну, нейровегетативних змін і поведінкових порушень; анксіолітична дія, що не асоціюється зі зменшенням уваги та концентрації. У більшості пацієнтів із неврозами спостерігається зниження плазмової та внутрішньоклітинної концентрації магнію. Своєю чергою, застосування препаратів магнію сприяє зменшенню ознак тривоги, паніки та фобій, а також усуненню дефіциту уваги та розладів сну. Магній діє переважно завдяки зменшенню пресинаптичного вивільнення глутамату, зниженню активності NMDA-рецепторів (зумовлене конкуренцією з кальцієм), стимулюванню вивільнення ГАМК (Papadopol and Nechifor, 2011). Вітамін В6 (піридоксину гідрохлорид) відіграє важливу роль у метаболізмі мозку, підтримує енергетичний потенціал нервових клітин, сприяє поліпшенню інтелектуальних здібностей. Активна форма вітаміну В6, піридоксаль 5’-фосфат, залучена до багатьох реакцій метаболізму амінокислот, глюкози та ліпідів. Цей вітамін прискорює перетворення глутамінової кислоти на ГАМК; є складовою частиною коферментів трансаміназ, необхідних для синтезу амінокислот, зокрема серотоніну, ацетилхоліну та дофаміну, що особливо важливо для пацієнтів із депресією; сприяє зниженню високого рівня гомоцистеїну, який асоціюється з підвищеним ризиком розвитку тривожних розладів і депресії, особливо в пацієнтів молодого віку (Zhang et al., 2017).
Поєднання в препараті Гамалате В6 чотирьох природних метаболітів, що регулюють фізіологічні процеси в ЦНС, сприяє відновленню балансу між збудженням і гальмуванням. Для препарату характерна мультимодальна дія, зумовлена взаємним потенціюванням його компонентів: ноотропної, антигіпоксичної, судиннорозширювальної, помірної антиконвульсивної. Препарат поліпшує когнітивні функції та є засобом вибору для пацієнтів із функціональними та органічними розладами нервової системи, що супроводжуються астенічними, астено-вегетативними та астено-депресивними симптомами, оскільки чинить одночасно протитривожну та антидепресивну дію. Застосування препарату Гамалате В6 забезпечує організм комплексом речовин, необхідних для поліпшення функціонування серотоніну та дофаміну, посилення синаптичної пластичності, зменшення кортизолемії, токсичної для пірамідальних клітин гіпокампа; сприяє стимулюванню нейрогенезу та нормалізації регулювальної активності нейромережі загалом. Отримані дані щодо залученості нейропластичності до етіології депресії та механізмів дії антидепресантів свідчать про важливість ролі ГАМК, яка являє собою основний гальмівний нейромедіатор і рівень якої за депресії знижується. Приймання Гамалате В6 забезпечує надходження екзогенної ГАМК до ЦНС, а отже, сприяє поліпшенню стану пацієнтів із депресією. Крім того, препарат можна приймати для профілактики розвитку депресії. Застосування Гамалате В6 у комплексній терапії пацієнтів із депресивними розладами допомагає запобігти розвитку ініціальної тривожності як частого побічного ефекту в разі приймання селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.
Гамалате В6 – комплексний препарат, діючими речовинами якого є природні компоненти метаболізму мозку (ГАМК, ГАБОМ, піридоксину гідрохлорид) та магнію глутамату гідро бромід. Терапевтична ефективність препарату зумовлена синергічною дією компонентів. Гамалате В6 чинить виразні ноотропні, анксіолітичні та антидепресивні ефекти, може застосовуватися для терапії астенії, вегетативної дисфункції, фіброміалгії, тривожних розладів, порушень когнітивної функції тощо. Препарат добре переноситься пацієнтами і не викликає розвитку толерантності та синдрому відміни. Дорослим пацієнтам слід застосовувати перорально по 2 таблетки двічі-тричі на добу. Тривалість лікування визначає лікар індивідуально, залежно від стану пацієнта та перебігу захворювання. Зазвичай вона становить від одного до шести місяців.
Підготувала Наталія Купко
Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (68) 2024 р.