31 серпня, 2016
Элюксадолин в лечении СРК с диареей
Синдром раздраженного кишечника (СРК) – функциональное кишечное расстройство, характеризующееся абдоминальной болью, ощущением дискомфорта в области живота, нарушениями перистальтики и стула. СРК – одна из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Важное место в структуре СРК занимает вариант заболевания, протекающий с преобладанием диареи (СРК-Д). Современные методы его лечения, включающие коррекцию диеты и образа жизни наряду с использованием противодиарейных средств, часто не обеспечивают должных результатов. Известно, что в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), секреции и висцеральной чувствительности преобладает внутренняя иннервация со стороны энтеральной нервной системы, при этом в последние годы большое значение придается чувствительности 3 основных типов опиатных рецепторов: µ-, δ- и κ-рецепторов.
Целью настоящей работы было оценить клиническую эффективность препарата элюксадолина в лечении СРК-Д. Элюксадолин – агонист μ- и κ-рецепторов и антагонист δ-опиоидных рецепторов. Согласно результатам доклинических исследований, в отличие от селективных агонистов опиоидных рецепторов элюксадолин снижает висцеральную гиперчувствительность, не вызывая нарушений моторики ЖКТ. Кроме того, антагонизм δ-опиоидных рецепторов увеличивает опосредованную μ-опиоидными рецепторами центральную аналгезию.
В 2 многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях III фазы IBS‑3001 и IBS‑3002 приняли участие 2425 пациентов (1280 в IBS‑3001 и 1145 в IBS‑3002) в возрасте 18-80 лет с СРК-Д, диагностированным в соответствии с Римскими критериями III.
Критериями включения служили:
• выраженность абдоминальной боли >3 баллов по 10-балльной шкале;
• консистенция стула в среднем ≥5,5 баллов согласно Бристольской шкале;
• средняя оценка симптомов ≥2,0 баллов по шкале субъективной глобальной оценки проявлений СРК-Д (0 до 4).
Участники были рандомизированы для перорального приема плацебо или элюксадолина 75 мг или 100 мг 2 р/день на протяжении 26 нед (IBS‑3002) или 52 нед (IBS‑3001). В течение двойного слепого периода больным разрешалось принимать лоперамид в дозе 2 мг каждые 6 часов (не более 7 раз за 48 часов). В качестве первичной конечной точки была принята доля пациентов, ответившая на активную терапию, что выражалось в уменьшении интенсивности абдоминальной боли и улучшении консистенции стула на протяжении как минимум 50% дней 12- и 26-недельного периодов наблюдения. Ответ на лечение оценивали через 12 (конечная точка FDA) и 26 нед (конечная точка EMA).
Количество пациентов, достигших первичной конечной точки, было значительно большим в группах активной терапии (прием 75 мг и 100 мг элюксадолина) по сравнению с группой плацебо как через 12 нед (IBS‑3001 – 23,9; 25,1 и 17,1%; р=0,01 и р=0,004 соответственно; IBS‑3002 – 28,9; 29,6 и 16,2% соответственно; р<0,001 для обоих сравнений), так и спустя 26 нед наблюдения (IBS‑3001 – 23,4; 29,3 и 19,0%; р=0,11 и р<0,001 соответственно; IBS‑3002 – 30,4; 32,7 и 20,2%; p=0,001 и p<0,001 соответственно).
Кроме того, в группах элюксадолина было отмечено статистически значимое уменьшение выраженности отдельных симптомов, субъективной глобальной оценки и качества жизни согласно опроснику Irritable Bowel Syndrome Quality of Life. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата в дозе 75 мг и 100 мг, по сравнению с плацебо были тошнота (8,1; 7,5 и 5,1%), запор (7,4; 8,6 и 2,5%) и боли в животе (5,8; 7,2 и 4,1%). Панкреатит и резкое повышение уровня печеночных ферментов, сопровождающееся острой абдоминальной болью, наблюдающиеся у 0,3 и 0,5% участников, в большинстве случаев были связаны со спазмом сфинктера Одди (он возникал исключительно у пациентов, ранее перенесших холецистэктомию). В ходе исследования не было зарегистрировано летальных исходов.
Элюксадолин продемонстрировал результативность в достижении контроля симптомов СРК: терапевтический эффект препарата достоверно превышал такой плацебо и сохранялся в течение примерно полугода у больных, принимавших его в дозе 100 мг 2 р/день.
Lembo A. J., Lacy B. E., Covington P. S. et al. Eluxadoline for Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea. N Engl J Med. 2016 Jan 21; 374: 242-25
Подготовила Дарья Коваленко