Нормалізація рівня білка Rbbp7 у мозку може зробити патологічний процес хвороби Альцгеймера зворотним: нові обнадійливі дані

24.06.2021

Із моменту відкриття хвороби Альцгеймера (ХА) більш як століття тому в центрі уваги опинилися дві основні ознаки цієї руйнівної патології. Перша – амілоїдні бляшки, щільні скупчення неправильно згорнутого амілоїдного білка, що утворюються у проміжках між нервовими клітинами. Більшість зусиль, спрямованих на зупинення розвитку ХА, були націлені саме на амілоїдні бляшки. Однак дотепер досягти успіху в цьому так і не вдалося. Другій ключовій ознаці ХА донедавна приділяли менше уваги. Це нейрофібрилярні клубки – ниткоподібні структури в тілах нейронів, утворювані іншим важливим протеїном – тау-білком.

Дослідники із Центру нейродегенеративних захворювань ASU-Banner при Інституті біодизайну вирішили детальніше вивчити нейрофібрилярні клубки у головному мозку – патологічні утворення, характерні не тільки для ХА, але й для інших нейродегенеративних станів. Науковці сфокусували увагу на конкретному білку, відомому як Rbbp7, порушення регуляції якого, ймовірно, пов’язане з можливим утворенням клубків із тау-білка та загибеллю клітин, асоційованих із ХА й іншими нейродегенеративними захворюваннями.

Як зазначив провідний автор дослідження Ніхіл Дейв, він та його колеги припускали, що цей білок залучений до патологічного процесу розвитку ХА. Адже у посмертних зразках мозкової тканини при ХА було виявлене зменшення вмісту білка порівняно зі здоровим мозком.

Дослідження продемонструвало кореляцію між зниженням рівня Rbbp7 та збільшенням утворення клубків, а також пов’язаною із цим втратою нейронів і зменшенням маси мозку у хворих на ХА. Що цікаво, втрата клітин і утворення клубків піддалися зворотному процесу в трансгенних мишей, у яких концентрацію Rbbp7 було відновлено до вихідного показника.

Отримані результати відкривають новий напрям досліджень, які можуть допомогти у розробці новітніх ефективних методів лікування ХА та широкого спектра інших хвороб, пов’язаних із тау-білком, що відомі також як тауопатії (хвороба Піка, фронтотемпоральна деменція та черепно-мозкові травми).

Розвиток ХА: прихований напад

ХА залишається однією з найзагадковіших хвороб, відомих науці. Клінічні симптоми ХА можуть потроху проявлятися протягом багатьох років, маскуючись під звичайні процеси старіння. Однак щойно ХА оволодіває мозком, розвиток хвороби часто буває швидким і нещадним. У пацієнтів може проявлятися широкий спектр симптомів, зокрема сплутаність свідомості, фізична дезорієнтація, марення, забудькуватість, агресивність, ажитація, прогресувальна втрата контролю моторних функцій тощо.

Наразі дослідникам відомо, що до того часу, коли перші зовнішні прояви хвороби стануть очевидними, ХА вже десятки років непомітно уражає мозок, зазвичай залишаючи свою «візитну картку» у вигляді бляшок і клубків.

Нині ХА залишається основною причиною деменції, а літній вік є основним фактором ризику. Натепер лише у США 5,8 млн осіб страждають на ХА; за даними центрів дослідження цього захворювання, до 2060 р. кількість хворих збільшиться до 14 млн. Окрім похилого віку, багато інших чинників відіграють роль у цьому складному розладі – ​від спадкової схильності до серцево-судинних захворювань, цукрового діабету та ожиріння. Вибір способу життя, що включає режим харчування та фізичну активність, також може вплинути на схильність до ХА. Захворювання переважно уражає людей після 65 років, хоча ХА із раннім початком може проявлятися набагато раніше.

Геном 2.0

У новому дослідженні розглядається інша зона ризику, пов’язана з нейродегенеративними захворюваннями, яка стосується генів людини та їх експресії. Хоча тримільярдний код ДНК, що становить геном людини, залишається незмінним протягом усього життя, натепер дослідники знають, що хімічні месенджери великої різноманітності та складності можуть впливати на геном, «передаючи вказівки» ДНК та керуючи нею.

Ці епігенетичні зміни можуть «вмикати» і «вимикати» гени або регулювати кількість білка, який вони виробляють. Попередні статичні уявлення про «долю» генів, поступилися місцем новим поглядам, згідно з якими зміни навколишнього середовища можуть глибоко впливати на «поведінку» генів. Вчені лише починають вивчати далекосяжний вплив епігеному на здоров’я та хвороби людини.

Результати поточного дослідження демонструють епігенетичні зміни, що відбуваються у головному мозку при зниженні рівня білка Rbbp7, виявленого у посмертних зразках мозкової тканини пацієнтів із ХА.

Однією з функцій Rbbp7 є регулювання експресії генів шляхом зміни взаємодії ДНК із ядерними білками гістонами – ​ДНК обвивається навколо них, подібно нитці навколо котушки. Коли «нитка» ДНК вільно обмотана навколо гістонової «котушки», клітина здатна зчитувати відкрите ДНК-повідомлення і транскрибувати його у мРНК, яка потім у процесі трансляції кодує білок. Проте якщо ДНК щільно обернута навколо гістонів, гени стають «прихованими», і транскрипція може бути частково або повністю заблокована, що зумовлює зменшення або припинення експресії білка.

Дослідники помітили, що при зниженні рівня Rbbp7 вміст іншого білка, відомого як p300, збільшується, що викликає посттрансляційну модифікацію тау-білка, або ацетилювання. Внаслідок цього тау-білок відділяється від клітинних структур – ​мікротрубочок, з якими він зазвичай зв’язаний. Потім відокремлений тау-білок може вільно накопичуватися у нейронах, із часом утворюючи клубки, наявність яких пов’язана з ХА. Ацетилювання тау-білка, спричинене низьким рівнем Rbbp7, призводить до посилення його фосфорилювання, а згодом – ​до подальшого утворення клубків і втрати нейронів у головному мозку.

У новому дослідженні у трансгенних мишей із патологією тау-білка було виявлено зниження рівня Rbbp7 та збільшення втрати нейронів. Відновлення концентрації Rbbp7 до нормальної робило патологічний процес зворотним, хоча когнітивний дефіцит залишився. Рамон Веласкес, провідний автор дослідження, припускає, що причина цього полягає у тому, що в фокусі науковців була лише невелика субділянка гіпокампа, тоді як в інших ділянках мозку, пов’язаних із когнітивною сферою, безконтрольно утворювалися клубки. Вчені планують надалі вивчати загальний ефект надмірної експресії Rbbp7, щоб зрозуміти, чи можливо поліпшити здатність до навчання, пам’ять та інші когнітивні аспекти на тлі ХА.

Світло в кінці тунелю

Виявлені у дослідженні асоціації між рівнями Rbbp7 та утворенням клубків із тау-білка, загибеллю клітин і втратою когнітивних функцій у мозку є переконливими. Результати свідчать, що Rbbp7 може бути перспективною мішенню для відкриття нових ліків та розробки ефективних методів терапії ХА й інших хвороб, пов’язаних із тау-білком.

Проте автори наголошують, що інші молекулярні компоненти, ймовірно, також беруть участь у цих складних процесах. Учені планують провести широке, неупереджене дослідження білкових взаємодій, шляхів транскрипції від ДНК до мРНК та епігенетичних модифікацій, які можуть призводити до розвитку нейродегенеративних захворювань.

За матеріалами www.sciencedaily.com

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (57) 2021 р.

НОВИНИ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

Метааналіз досліджень ефективності тікагрелору для профілактики інсульту у пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних або цереброваскулярних подій 14.09.2021 Неврологія Метааналіз досліджень ефективності тікагрелору для профілактики інсульту у пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних або цереброваскулярних подій

Пацієнтам із кардіальним або цереброваскулярним атеросклерозом рекомендується профілактична антитромбоцитарна терапія. Тікагрелор має поліпшений профіль безпеки та ефективності у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, однак дані щодо профілактики інсульту залишаються суперечливими. Alexandra Bálint із групою вчених провели метааналіз, у якому порівнювали тікагрелор з іншими антагоністами рецепторів (P2Y12) і аспірином у вигляді монотерапії або комбінації при лікуванні пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних або цереброваскулярних ускладнень, як-от: ішемічна хвороба серця (ІХС), гострий коронарний синдром (ГКС), інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), захворювання периферичних артерій. Дослідження було опубліковано у журналі «Stroke» у 2021 році....

10.09.2021 Інфекційні захворювання Неврологія Пацієнти із розсіяним склерозом, які отримують анти-CD20 терапію, мають стійку відповідь Т-клітин на вакцинацію проти COVID-19

Вчені з Медичної школи Університету Джона Хопкінса (США) вивчили характер імунної відповіді, що викликається вакцинами проти коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) у пацієнтів із розсіяним склерозом (РС), які отримують анти-CD20 терапію. Як докладно описано в дослідженні, вони помітили, що ці пацієнти демонструють надійну Т-клітинну відповідь, попри знижену гуморальну відповідь на щеплення....

27.08.2021 Неврологія Підвищений ризик госпіталізації та смерті пов’язують із застосуванням препарату для лікування хвороби Паркінсона

Згідно з новим дослідженням, пімавансерин, антипсихотичний препарат, який використовується для усунення галюцинацій та марення при хворобі Паркінсона, може призвести до збільшення госпіталізації та смерті. ...