29 листопада, 2018
Ученые обнаружили механизм лекарственной устойчивости при РМЖ и раке яичника
Эксперты прогнозируют, что в 2018 г. будет диагностировано около 288 000 новых случаев РМЖ и рака яичника. Значительная часть этих видов рака вызвана дефектами в двух составляющих генома человека – генах, известных как BRCA1 и BRCA2. По оценкам, мутация BRCA1 связана примерно с 72% риском развития РМЖ и 44% риском развития рака яичника в возрасте до 80 лет.
Одним из методов лечения РМЖ и рака яичника является применение ингибиторов PARP. Действие этих препаратов направлено на дефекты репарации, которые делают опухоли с определенными мутациями особо агрессивными. Ученые из лаборатории Titia de Lange обнаружили молекулярные механизмы, с помощью которых некоторые виды рака, связанные с дефектами в гене BRCA1, уклоняются от действия противоопухолевых препаратов.
Оба гена являются опухолевыми супрессорами и кодируют белки, необходимые для правильного восстановления молекулы ДНК после двунитевых разрывов. Без генов BRCA репарация ДНК не происходит должным образом, что связано с риском возникновения большого количества мутаций и, как следствие, развития онкологического заболевания.
В последние годы разработка новых препаратов – ингибиторов PARP позволила влиять на клетки с этими генетическими дефектами.
Препараты стимулируют образование двунитевых разрывов; клетки с дефицитом BRCA не способны должным образом «отремонтировать» эти разрывы и погибают.
В течение последнего десятилетия ученые выяснили, что утрата белка 53BP1 позволяет клеткам с дефицитом BRCA1 преодолеть присущий им дефект и должным образом восстановить двунитевые разрывы. Этот тип резистентности может возникать как во время, так и после лечения ингибиторами PARP, когда опухолевые клоны образуются после мутации, связанной с утратой 53BP1. Однако не было известно, почему потеря этого белка дает опухолевым клеткам такое преимущество.
Чтобы произошло восстановление молекулы ДНК, сначала нужно вырезать одну нить «сломанной» двойной спирали. В экспериментах команда из лаборатории Titia de Lange выявила, что белок 53BP1 помогает противодействовать процессу обрезки, переписывая участки рыхлых нитей ДНК. В BRCA1-дефицитных опухолевых клетках после воздействия ингибиторов PARP функция перезаписи 53BP1 приводит к дефектному восстановлению ДНК и смерти опухолевых клеток. Тем не менее некоторым из этих клеток удается избежать действия препаратов посредством утраты 53BP1.
Понимание функции 53BP1 и его роли в резистентности к лекарственным средствам является основой для усовершенствования терапии ингибиторами PARP. Следующим этапом станет разработка скрининговых тестов для определения опухолей, которые лучше всего отвечают на применение ингибиторов PARP.
Mirman Z. et al. 53BP1-RIF1-shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in. Nature, 2018.