27 листопада, 2023
Учені виявили потужні та селективні інгібітори для лікування раку яєчників
Щоби визначити потенційні терапевтичні цілі та доклінічні препарати-кандидати для лікування раку яєчників, дослідники під керівництвом Тан Лі із Шанхайського інституту органічної хімії Академії наук Китаю розробили нові маломолекулярні інгібітори CPSF3. CPSF3 – ключовий комплекс фактора специфічності поліаденілування (CPSF), який каталізує сплайсинг пре-мРНК і регулює завершення синтезу білків під час транскрипції. Команда науковців систематично вивчала регуляторні функції комплексу CPSF за раку яєчників і довела, що він залежить виключно від механізму припинення транскрипції, де активність CPSF3 незамінна. Отримавши такі висновки, вчені мали на меті підтвердити CPSF3 як потенційну терапевтичну мішень шляхом пошуку інгібіторів, які могли б фармакологічно порушити ферментативну активність CPSF3 у клітинах та in vivo.
Ґрунтуючись на зареєстрованих антимікробних або протипухлинних агентах, які мають загальну бензоксаборольну частину, д-р Тан і його співробітники припустили, що оксаборольні групи можуть координуватися з каталітичними іонами цинку CPSF3. Використовуючи ці знання, вони розробили потужні селективні біодоступні та переносимі інгібітори CPSF3, включаючи HQY426. Останній інгібітор та його аналоги виявляли дуже сильні антипроліферативні ефекти в різних клітинних лініях раку яєчників і ефективно пригнічували ріст пухлини раку яєчників in vivo як один агент або в комбінації з іншими сполуками.
Для порівняння, інгібітори CPSF3, про які повідомлялося раніше, були майже неактивними. Крім того, точкова мутація ключових залишків у каталітичному сайті CPSF3 була достатньою для надання резистентності до HQY426 та аналогів у клітинах раку яєчників, що додатково підтверджує специфічність нових цільових інгібіторів. На завершення, відкриття цих інгібіторів допомагає встановити CPSF3-залежне припинення транскрипції як ключовий механізм раку яєчників, що чутливий до терапевтичного втручання. Він також забезпечує багатообіцяючий клас борвмісних свинців для цільової розробки протипухлинних ліків.
Рак яєчників є найбільш смертоносним гінекологічним онкологічним захворюванням і часто діагностується на пізніх стадіях. Хірургічне втручання та системна хіміотерапія можуть помірно підвищити рівень виживаності, тоді як цільова терапія інгібіторами PARP ефективна в обмеженій кількості пацієнтів із цим діагнозом.
Джерело: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj0123