15 січня, 2024
Нова сполука, що діє на імунну систему, є перспективною для лікування вовчака та хвороби Крона
Учені зі Scripps Research (дослідницький заклад у Каліфорнії) розробили невелику молекулу, яка блокує активність білка, пов’язаного з такими аутоімунними захворюваннями, як системний червоний вовчак та хвороба Крона. Цей білок, відомий як SLC15A4, вважався в основному непридатним для лікування, оскільки більшість науковців не могли визначити його структуру, детально дослідити функцію та оцінити всі механізми дії. Дослідження, опубліковане в Nature Chemical Biology, показує, що сполука успішно зменшила запалення в мишачих моделях хвороб, а також в ізольованих клітинах людей із вовчаком. Це надає вченим новий інструмент для вивчення ролі SLC15A4 в аутоімунітеті, а також потенційно новий метод лікування.
SLC15A4 вперше був охарактеризований у 2010 році доктором медичних наук Брюсом Бойтлером, який на той час був головою відділу генетики Scripps Research (тепер він працює у Південно-західному медичному центрі Техаського університету). Його робота встановила, що білок відіграє ключову роль у контролі імунних реакцій, і що більш високі його рівні пов’язані із запаленням. Бойтлер разом із доктором медичних наук Арі Теофілопулосом, нині професором кафедри імунології та мікробіології, також показали, що видалення гена SLC15A4 у мишей із вовчаком полегшує перебіг захворювання. Згодом інші дослідження виявили, що SLC15A4 присутній у більш високих рівнях у пацієнтів із хворобою Крона, а також те, що деякі люди з мутаціями гена зменшують шанси на розвиток цих захворювань. Однак науковцям було важко вивчити білок, оскільки він вбудований у специфічні мембрани імунних клітин, і його важко ізолювати.
Зі створенням нових методів вивчення клітин учені змогли ввести спеціальні хімічні зонди без видалення білка з його середовища у клітині. У новому дослідженні використали цей підхід, щоби виявити дев’ять різних молекулярних фрагментів, які всі можуть зв’язуватися зі SLC15A4 всередині імунних клітин людини. Провели низку експериментів, аби довести, що один із цих фрагментів, FFF-21, приєднується до SLC15A4 і перешкоджає його функції у сприянні запаленню.
Дослідники продовжували створювати десятки модифікованих версій FFF-21, вивчаючи, чи має якась із них сильнішу дію. Один варіант, який отримав назву AJ2-30, спрацював особливо добре. У багатьох типах клітин, включаючи здорові імунні клітини людини та клітини людей із вовчаком, AJ2-30 блокував функцію SLC15A4 і майже повністю зупиняв запалення. Коли у клітинах був відсутній ген SLC15A4, препарат більше не діяв, підтверджуючи, що його взаємодія зі SLC15A4 була ключовою. Додаткові експерименти показали, що AJ2-30 не тільки блокував SLC15A4, але також викликав його деградацію клітинами. Зараз команда працює над більш детальним дослідженням синтезованих сполук і їхнім клінічним використанням.
Джерело: https://www.nature.com/articles/s41589-023-01527-8