14 лютого, 2020

Виправлення мутації гена LDLR за допомогою технології CRISPR/Cas9 покращує перебіг атеросклерозу при сімейній гіперхолестеринемії: дослідження in vivo

Мутації рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) є однією з основних причин сімейної гіперхолестеринемії, яка спричиняє розвиток атеросклерозу й асоціюється з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань упродовж життя. Система CRISPR/Cas9 є ефективним інструментом редагування геному, а отже, покращення перебігу захворювань.

Методи. Метою цього дослідження було визначити, чи може редагування мутації гена in vivo через систему CRISPR/Cas9, доставлену аденоасоційованим вірусом, лікувати сімейну гіперхолестеринемію, спричинену мутацією LDLR, у моделі миші. На основі генної мутації, пов’язаної із сімейною гіперхолестеринемією, було виведено лінію мишей із точковою мутацією LDLR LdlrE208X. AAV-CRISPR/Cas9 був розроблений для корекції точкової мутації гена LDLR у гепатоцитах і доставлявся підшкірно мишам LdlrE208X.

Результати. У гомогенних LdlrE208X мишей (n=6) було виявлено тяжкий атеросклеротичний фенотип після дієти з високим умістом жиру. Після застосування технології AAV-CRISPR/Cas9 мутація гена LDLR була виправлена, частково відновлена експресія білка LDLR (n=6). Порівняно з контрольними групами (n=6 у кожній), у групі AAV-CRISPR/Cas9 спостерігалися зниження рівнів загального холестерину, загальних тригліцеридів і ЛПНЩ у сироватці крові, зменшення атеросклеротичних бляшок і вмісту макрофагів в аорті.

Висновки. Корекція гена LDLR за допомогою технології AAV-CRISPR/Cas9 in vivo може частково відновити експресію LDLR й ефективно покращити фенотипи атеросклерозу в мутантів, забезпечуючи потенційний терапевтичний підхід для лікування хворих на сімейну гіперхолестеринемію.

Zhao H. et al. In Vivo AAV-CRISPR/Cas9-Mediated Gene Editing Ameliorates Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia. Circulation, 2019.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (471), січень 2020 р.