5 жовтня, 2023
Від А до Я: альтернативна базова модифікація для терапії мРНК
Технологія месенджерної РНК (мРНК) стала популярною за останні кілька років завдяки її використанню у вакцинах проти COVID-19. Ця технологія була настільки новаторською, що нещодавно здобула Нобелівську премію з медицини 2023 року «За відкриття щодо модифікацій нуклеозидних основ, які дозволили розробити ефективні мРНК-вакцини проти COVID-19». Однак це не нова технологія – змінені мРНК вивчалися протягом десятиліть і демонструють значний потенціал для терапевтичного застосування. Порівнюючи з немодифікованими молекулами, модифіковані стабільніші та мають більш сприятливі імуногенні ефекти.
Команда дослідників з Університету Іллінойсу в Урбан-Шампейні включила нещодавно відкриту основу Z (2-аміноаденін) у мРНК, щоби створити Z-мРНК, яка має покращену трансляційну здатність, знижену цитотоксичність і різко знижену імуногенність, порівнюючи із немодифікованою.
Немодифікована мРНК містить чотири основи – А, Ц, Г і У. У цьому дослідженні основу A було замінено основою Z, яка може утворювати три водневі зв’язки (слабкий зв’язок між двома молекулами внаслідок притягнення позитивних і негативних зарядів) з основою У (на відміну від двох водневих зв’язків, утворених між типовим сполученням A:У). Крім того, основа Z відрізняється від інших модифікованих основ тим, що вона не походить із людського тіла. Незважаючи на те, що Z не існує в організмі людини, вона все ще демонструє низьку імуногенність – здатність клітин провокувати імунну відповідь – і, як правило, вважається небажаною фізіологічною реакцією, а також знижену цитотоксичність (спричиняє загибель клітин) при тестуванні на культивованих клітинах. Тоді як вакцини на основі мРНК загалом викликають нижчу імунну відповідь, багато людей однаково відчувають певну захисну реакцію.
Щоби продемонструвати застосування своєї Z-мРНК in vivo, команда дослідників розробила вакцину проти COVID-19 на основі Z-мРНК. Вони протестували її разом із модифікованою мРНК-вакциною, яку використовують Moderna та Pfizer, на мишах і виявили, що Z-мРНК-вакцина може викликати значну антигенспецифічну імунну відповідь. Хоча ефективність вакцини Z-мРНК була не такою сильною, як поточний стандарт, команда вважає, що її дію можна було б покращити шляхом систематичних інженерних зусиль.
«Ми довели, що наша нова модифікована мРНК-вакцина має знижену цитотоксичність, а також мінімальну імуногенність, яка була проблемою в минулому для лікування на основі мРНК, – зазначає команда біологів. – Терапевтика на основі мРНК зараз є гарячою областю не лише для застосування вакцин, але навіть для лікування раку. Ми хочемо скористатися перевагами унікальних особливостей мРНК, що містить Z, для інших терапевтичних застосувань».
Джерело: https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)01816-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004223018163%3Fshowall%3Dtrue