19 січня, 2018
Исследование эффективности нусинерсена при младенческой спинальной мышечной атрофии
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное нейромышечное заболевание, связанное с мутациями в гене, кодирующем белок выживаемости мотонейронов (SMN). СМА поражает 1 из 11 тыс. новорожденных и характеризуется прогрессирующей атрофией и слабостью мышц. Примерно у 60% младенцев СМА протекает по 1 типу с появлением характерных симптомов в возрасте ≤6 мес и средней продолжительностью жизни без респираторной поддержки <2 лет. Нусинерсен — препарат, представляющий собой антисмысловой олигонуклеотид, модифицирующий сплайсинг предшественников мРНК гена SMN2 и, таким образом, стимулирующий продуцирование полноразмерного SMN-белка. Нусинерсен уже продемонстрировал свою эффективность в открытом исследовании II фазы с эскалацией дозы (R. Finkel. The Lancet, 2016) при младенческой СМА, где было отмечено прогрессирующее улучшение двигательной функции и увеличение длительности выживания по сравнению с опубликованными данными случаев естественного течения заболевания.
Методы. Настоящее 13-месячное международное рандомизированное многоцентровое плацебо-контролированное исследование III фазы ENDEAR было проведено для оценки клинической эффективности и безопасности нусинерсена у младенцев с манифестацией СМА в возрасте ≤6 мес. В качестве первичных конечных точек были приняты ответная реакция на терапию со стороны моторного развития, которая определялась в соответствии с результатами неврологического обследования Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE), и бессобытийная выживаемость (период от рандомизации до смерти или применения постоянной вспомогательной искусственной вентиляции легких (ВИВЛ) на протяжении ≥16 ч/сут в течение >21 дня). Ответом на терапию считалось соответствие следующим двум критериям: улучшение минимум одного навыка (т. е. увеличение оценки, характеризующей способность младенца самостоятельно удерживать голову, переворачиваться, сидеть, ползать, стоять или ходить, на ≥1 балл, увеличение оценки силы пинка ногой на ≥2 балла или достижение максимального балла) и превосходство количества навыков, где наблюдалось улучшение, над количеством навыков, качество выполнения которых ухудшилось. Вторичные конечные точки включали общую и бессобытийную выживаемость в подгруппах больных в зависимости от продолжительности течения заболевания.
Результаты. В общей сложности 122 ребенка были рандомизированы для интратекального введения нусинерсена (n=81) или плацебо (n=41). Дозу исследуемого препарата корректировали в соответствии с предполагаемым для возраста пациента объемом спинномозговой жидкости (эквивалент 12 мг детям в возрасте ≥2 лет и меньший объем препарата больным младшего возраста). Введение препарата осуществлялось в 1-й, 15-й, 29-й, 64-й, 183-й и 302-й дни после рандомизации. Исходные характеристики пациентов в целом были схожими в обеих группах. Средняя продолжительность заболевания при скрининге составляла 13,1 нед.
Конечный анализ выявил значительно большую долю пациентов, достигших первичной конечной точки, в группе нусинерсена по сравнению с группой контроля: 37 из 73 младенцев (51%) vs 0 из 37 (0%). В группе нусинерсена 22% детей смогли полностью самостоятельно удерживать голову, 10% — переворачиваться, 8% — сидеть и 1% — встать. Вероятность бессобытийной выживаемости была значительно выше в группе активной терапии по сравнению с контрольной группой, особенно среди младенцев, у которых продолжительность заболевания на момент скрининга не превышала среднее значение в 13,1 нед. К дате прекращения сбора данных для окончательного анализа 39% участников группы нусинерсена и 68% контрольной группы умерли или нуждались в ВИВЛ. На момент окончания исследования средний период времени до наступления летального исхода или начала использования ВИВЛ составил 22,6 нед в контрольной группе и не был зарегистрирован в группе активной терапии. В целом риск смерти или необходимости в ВИВЛ в группе нусинерсена был на 47% ниже, чем в группе контроля (относительный риск, ОР 0,53; 95% доверительный интервал, ДИ 0,32-0,89; р=0,005). Общая выживаемость также была выше в группе нусинерсена, чем в группе плацебо (ОР смерти 0,37; р=0,004).
Следует отметить, что терапия исследуемым препаратом была наиболее эффективной у младенцев с меньшей продолжительностью заболевания на момент скрининга. Частота и тяжесть побочных эффектов были одинаковыми в обеих группах.
Выводы. Терапия нусинерсеном была эффективной в отношении моторного развития, а также бессобытийной выживаемости у младенцев со СМА. С учетом полученных результатов авторы исследования сделали вывод, что к наилучшему клиническому исходу приводит как можно более раннее назначение лечения.
Finkel R.S., Mercuri E., et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy.
N. Engl. J. Med. 2017 Nov 2; 377: 1723-1732.
Подготовил Матвей Фесенко
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (43), грудень 2017 р.