16 липня, 2024

Іксазоміб + леналідомід + дексаметазон при рецидивуючій /рефрактерній множинній мієломі: значення попередньої рефрактерності до леналідоміду та інгібіторів протеасом

За результатами об’єднаного аналізу дослідження INSURE

Рецидивуюча або рефрактерна (р/р) множинна мієлома (ММ) залишається складним завданням для клініцистів, незважаючи на досягнення в лікуванні. Вибір оптимальної терапії ускладнюється гетерогенністю захворювання, попереднім лікуванням та індивідуальними характеристиками пацієнтів. Іксазоміб, пероральний інгібітор протеасом, у комбінації з леналідомідом та дексаметазоном (IRd) є ефективним варіантом лікування для пацієнтів з р/рММ, особливо для тих, хто не є рефрактерним до леналідоміду або інгібіторів протеасом.

H.C. Lee та співавт. (2024) провели аналіз об’єднаних даних з дослідження INSURE з метою оцінити вплив попередньої експозиції та рефрактерності до леналідоміду й інгібіторів протеасом (ІП) на ефективність IRd у пацієнтів з р/рММ у рутинній клінічній практиці. Результати показали, що попередній прийом леналідоміду (без рефрактерності) не впливав на ефективність IRd, тоді як попереднє застосування ІП або рефрактерність до ІП могли вплинути на результати лікування, хоча клінічної користі все ж таки можна досягти. Профіль безпеки IRd був керованим, найчастішими побічними явищами були діарея, тромбоцитопенія та нейтропенія.

Схема IRd для перорального застосування була схвалена для лікування пацієнтів з ММ, які отримали принаймні одну попередню лінію терапії, на основі результатів рандомізованого контрольованого дослідження (РКД) TOURMALINE-MM1 [1, 2]. У ІІІ фазі дослідження призначення IRd пацієнтам з р/рММ порівняно з плацебо + леналідомід + дексаметазон (Rd) дало змогу покращити виживаність без прогресування (ВБП; медіана 20,6 проти 14,7 міс відповідно; відношення ризиків 0,74; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,59-0,94; р=0,01) та об’єктивні показники відповіді (частота об’єктивної відповіді – ORR – 78 проти 72%; р=0,04; частота хорошої часткової або кращої відповіді – ≥VGPR – 48 проти 39% відповідно; р=0,01) з незначним додатковим підвищенням токсичності [3].

У кількох наступних дослідженнях вивчали використання IRd у пацієнтів з ММ у рутинній клінічній практиці. Наприклад, INSIGHT MM – проспективне глобальне дослідження за участю 4307 пацієнтів з ММ з 15 країн [4]; UVEA-IXA – багатоцентрове лонгітудне ретроспективне когортне дослідження із включенням 309 пацієнтів з р/рММ, які отримували терапію на основі іксазомібу в рамках програми раннього доступу в Європі [5]; REMIX – ретроспективне / проспективне дослідження за участю 197 пацієнтів з р/рММ, котрі отримували лікування IRd за програмою у Франції [6].

Дослідження INSURE – об’єднаний глобальний аналіз результатів INSIGHT MM, UVEA-IXA та REMIX, покликаний забезпечити широкий огляд впливу IRd на пацієнтів з ММ у рутинній клінічній практиці. Аналіз вже показав, що ефективність IRd для лікування пацієнтів з р/рММ у повсякденній клінічній практиці порівнянна з такою в РКД TOURMALINE-MM1 [7]. Медіана ВБП в INSURE становила 19,9 міс, про нові проблеми з безпекою не повідомлялося [7]. Крім того, ці результати узгоджуються з даними інших спостережних досліджень IRd у пацієнтів з р/рММ [6, 8-13].

Схеми, що містять леналідомід та ІП, широко застосовуються в різних лініях терапії пацієнтів з ММ [14]. Хоча дані про ефективність повторного лікування препаратами, які використовувалися в попередніх лініях терапії, обмежені, є певні докази того, що пацієнти можуть отримати користь від такого лікування препаратами, до яких у них немає рефрактерності [14]. Наприклад, у дослідженні ІІІ фази POLLUX у пацієнтів з р/рММ перевагу за ВБП при застосуванні даратумумабу + Rd порівняно з Rd спостерігали у пацієнтів, які раніше приймали леналідомід, але не мали рефрактерності до нього [15].

Хоча РКД є золотим стандартом для визначення ефективності й безпечності терапії та формування рекомендацій щодо лікування, їх дані можуть мати обмежену узагальнюваність для пацієнтів у рутинній медичній практиці через суворі критерії відбору та умови, що накладаються дизайном [16-18]. Це підкреслює потребу в додаткових даних про ефективність лікування, отриманих у реальних умовах з обсерваційних досліджень у популяціях пацієнтів, недостатньо представлених у клінічних дослідженнях, таких як ті, що отримують лікування одним і тим самим препаратом у декількох лініях. З огляду на те що настанова рекомендує застосування леналідоміду та/або ІП на ранній стадії ММ [14], важливо розуміти ефективність і доцільність відновлення лікування цими препаратами на пізніших етапах.

Такими чином, метою цього аналізу даних дослідження INSURE було охарактеризувати вплив попередньої експозиції та рефрактерності до леналідоміду або ІП на ефективність і безпеку використання IRd у пацієнтів з р/рММ в умовах рутинної клінічної практики.

Методи

Дизайн дослідження

INSURE є аналізом глобального набору даних, об’єднаних з трьох обсерваційних досліджень: INSIGHT MM, UVEA-IXA та REMIX (N=564) [7]. INSIGHT MM – це проспективне дослідження, що включало 4307 пацієнтів з ММ із 15 країн, запланований період спостереження якого становив ≥2 років [4]. UVEA-IXA – багатоцентрове лонгітудне когортне дослідження, в якому взяли участь 309 пацієнтів з р/рММ, котрі отримували терапію на основі іксазомібу в рамках програми раннього доступу у восьми європейських країнах [5]. REMIX – ретроспективне / проспективне дослідження, що включало 197 пацієнтів з р/рММ, які проходили лікування за схемою IRd за програмою у Франції із запланованим спостереженням від 2 до 4 років [6].

Популяція пацієнтів

У дослідження INSURE були включені пацієнти віком ≥18 років з р/рММ, яким було розпочато щонайменше другу (≥2-гу) лінію терапії після встановлення діагнозу ММ. Обов’язковою умовою включення було отримання пацієнтами IRd у ≥2-й лінії терапії в рутинній клінічній практиці, при цьому призначення ліній терапії здійснювалося на розсуд лікаря. Критеріями виключення були отримання IRd під час будь-якої попередньої лінії терапії; початок лікування IRd за >90 днів до надання інформованої згоди (тільки для дослідження INSIGHT MM); участь у клінічному дослідженні під час терапії IRd; проведення трансплантації стовбурових клітин та отримання IRd в один і той самий час; різниця між датами початку лікування іксазомібом і леналідомідом >2 міс (≥60 днів). Пацієнти, включені в більш ніж одне дослідження, враховувалися тільки один раз і тільки для першої отриманої схеми лікування IRd. Спостереження за всіма пацієнтами проводилося до кінця кожного дослідження, втрати спостереження або смерті, залежно від того, що сталося раніше.

Оцінювані показники ефективності та безпеки

Результати в популяції intent-to-treat (ITT) дослідження INSURE були повідомлені раніше [7]. Для цього аналізу основними показниками ефективності, що становили інтерес, були тривалість терапії, час до наступної терапії, ВБП, загальна виживаність (ЗВ) та ORR залежно від попереднього застосування леналідоміду й ІП.

Показниками безпеки, включеними в даний аналіз, були побічні явища (ПЯ) та припинення терапії / зниження дози через ПЯ. Слід зазначити, що в дослідженні REMIX дані про безпеку реєструвалися інакше порівняно з INSIGHT MM та UVEA-IXA, з акцентом на певні ПЯ в реєстраційній формі випадку. Таким чином, для REMIX не повідомлялося про найпоширеніші ПЯ, що призводили до зниження дози іксазомібу. Отже, в цьому аналізі ПЯ та припинення лікування / зниження дози через ПЯ представлені окремо для кожного дослідження.

Статистичний аналіз

Оскільки статистичні гіпотези в дослідженні INSURE не перевірялися, розрахунок розміру вибірки не проводився; до аналізу були включені всі пацієнти, яких можна було оцінити за наявними даними. У цьому аналізі всі результати лікування були стратифіковані за попереднім прийомом леналідоміду або попереднім прийомом ІП (не є взаємовиключними) і класифіковані як «наївні», експоновані або рефрактерні (взаємовиключні). Рефрактерними вважали пацієнтів, у яких спостерігалося прогресування захворювання під час лікування, або протягом 60 днів після його припинення, або коли інтервал між припиненням лікування та наступним індексним режимом (що не містить леналідоміду або ІП) становив ≤60 днів. Пацієнтів вважали чутливими (але не рефрактерними) до лікування після припинення лікування з причин, не пов’язаних із прогресуванням захворювання; пацієнтів вважали «наївними», якщо не спостерігалося попередньої експозиції до терапії. Час до події аналізували за допомогою методів Каплана – Меєра та одновимірних і багатовимірних моделей пропорційних ризиків Кокса з урахуванням впливу дослідження як випадкового ефекту.

Результати

Популяція пацієнтів

Загалом 562 пацієнти були включені в аналіз (дані про двох із 564 пацієнтів ІТТ-популяції були відсутні). Дані були відсутні для трьох пацієнтів у когорті осіб, які раніше отримували леналідомід, і чотирьох із когорти пацієнтів, які раніше отримували ІП. Загалом 391 / 100 / 68 пацієнтів були «наївними» / експонованими / рефрактерними до леналідоміду (n=559) і 37 / 411 / 110 – «наївними» / експонованими / рефрактерними до ІП (n=558; табл. 1); 81 пацієнт отримував і леналідомід, і ІП. Пацієнти, які не приймали леналідомід / експоновані / рефрактерні, до IRd отримували в середньому одну / дві / три попередні лінії терапії, тоді як пацієнти, які застосовували ІП / експоновані / рефрактерні, отримували до IRd в середньому дві лінії терапії в усіх трьох підгрупах. Слід зазначити, що між підгрупами пацієнтів спостерігався дисбаланс у початкових характеристиках, особливо щодо типу М-протеїну, статусу цитогенетичного ризику та статусу за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG).

Таблиця 1. Початкові дані та характеристики захворювання у пацієнтів, які отримували лікування IRd після попередньої терапії леналідомідом та ІП
Характеристика	Леналідомід (n=559)			ІП (n=558)
Характеристика	«Наївні» (n=391)	Експоновані (n=100)	Рефрактерні (n=68)	«Наївні» (n=37)	Експоновані (n=411)	Рефрактерні (n=110)
Лінія терапії (%)	n=391	n=100	n=68	n=37	n=411	n=110
Друга	50,9	23,0	10,3	45,9	47,7	14,5
Третя	39,4	41,0	27,9	37,8	36,3	44,5
Четверта і більше	9,7	36,0	61,8	16,2	16,1	40,9
Чоловіки (%)	51,9	53,0	47,1	48,6	50,6	56,4
Європеоїдна раса (%)	n=197 93,9	n=29 79,3	n=27 85,2	n=22 85,2	n=169 95,5	n=62 91,9
При діагностиці
Тип Мпротеїну (%)	n=265	n=67	n=50	n=28	n=278	n=75
Тільки IgG / IgA / легкі ланцюги	54,0 / 21,1 / 20,0	73,1 / 9,0 / 16,4	36,0 / 22,0 / 30,6	50,0 / 21,4 / 25,0	57,9 / 20,5 / 16,6	46,7 / 13,3 / 33,3
Цитогенетичний ризик	n=180	n=33	n=29	n=22	n=170	n=50
Високий / стандартний	14,4 / 85,6	24,2 / 75,8	10,3 / 89,7	9,1 / 90,9	16,5 / 83,5	14,0 / 86,0
На початку застосування IRd
Вік	n=384	n=99	n=65	n=37	n=403	n=108
Медіана, років (діапазон)	69,0 (36,091,0)	68,0 (36,087,0)	68,0 (39,092,0)	71,0 (40,086,0)	68,0 (36,092,0)	68,5 (36,091,0)
≤65 (%)	35,9	38,4	38,5	24,3	37,2	38,9
6675 (%)	40,1	47,5	43,1	37,8	41,2	45,4
>75 (%)	24,0	14,1	18,5	37,8	21,6	15,7
Функціональний статус за ECOG	n=348	n=80	n=61	n=34	n=355	n=99
0 / 1 / ≥2	32,8 / 49,4 / 17,8	38,8 / 48,8 / 12,5	21,3 / 55,7 / 23,0	20,6 / 73,5 / 5,9	36,1 / 48,5 / 15,5	23,2 / 47,5 / 29,3
Індекс коморбідності Чарлсона (%)	n=308	n=81	n=54	n=30	n=322	n=90
0 / 1 / ≥2	66,9 / 11,0 / 22,1	63,0 / 14,8 / 22,2	53,7 / 13,0 / 33,3	53,3 / 20,0 / 26,7	66,5 / 10,9 / 22,7	62,2 / 13,3 / 24,4
Оцінка вразливості (%)	n=289	n=67	n=48	n=30	n=293	n=80
01 / ≥2	58,8 / 41,2	70,1 / 29,9	47,9 / 52,1	60,0 / 40,0	61,8 / 38,2	51,3 / 48,8
рШКФ (%)	n=365	n=89	n=62	n=35	n=382	n=99
≥60 / 3060 / <30 (мл/хв/1,73 м²)	68,8 / 24,1 / 7,1	71,9 / 16,9 / 11,2	74,2 / 21,0 / 4,8	77,1 / 22,9 / 0	69,1 / 22,3 / 8,6	71,7 / 21,2 / 7,1
Біохімічне прогресування на тлі IRd (%)	n=350 57,1	n=77 53,2	n=57 54,4	n=33 66,7	n=352 56,5	n=100 53,0
Симптоматичне прогресування на тлі IRd (%)	42,9	46,8	45,6	33,3	43,5	47,0
Час спостереження від початку застосування IRd (міс)	n=391	n=100	n=68	n=37	n=411	n=110
Медіана	19,4	18,8	10,4	20,7	19,6	11,4
рШКФ – розрахована швидкість клубочкової фільтрації; Ig – імуноглобулін.

Ефективність лікування

Медіана тривалості спостереження від початку терапії IRd становила 19,4 / 18,8 / 10,4 міс для пацієнтів, які не отримували леналідомід / піддавалися впливу / мали рецидив, і 20,7 / 19,6 / 11,4 міс для пацієнтів, які отримували ІП / зазнавали впливу / мали рецидив (табл. 1). Медіана тривалості терапії (DOT) IRd становила 15,3 / 15,6 / 4,7 міс у «наївних» / експонованих / резистентних до леналідоміду пацієнтів (рис. 1А) і 20,4 / 15,2 / 6,9 міс у «наївних» / експонованих / резистентних до ІП пацієнтів (рис. 1Б).

Рис. 1. Аналіз виживаності за методом Каплана – Меєра для результатів, пов’язаних із часом до події, при застосуванні IRd: тривалість терапії залежно від попереднього застосування леналідоміду (А) та ІП (Б); час до наступної терапії залежно від попереднього застосування леналідоміду (В) та ІП (Г); ВБП залежно від попереднього застосування леналідоміду (Ґ) та ІП (Д)

У пацієнтів, які отримували леналідомід, медіана часу до наступної терапії (TTNT) становила 19,8 / 19,6 / 5,2 міс відповідно (рис. 1В); для осіб, які приймали ІП, медіана TTNT дорівнювала 24,0 / 18,9 / 9,3 міс відповідно (рис. 1Г). У «наївних» / експонованих / резистентних пацієнтів, які отримували леналідомід, медіана ВБП становила 21,6 / 25,8 / 5,6 міс відповідно (рис. 1Ґ), тоді як у «наївних» / експонованих / рефрактерних до ІП пацієнтів медіана ВБП не досягнута (НД) / 19,8 / 11,4 міс відповідно (рис. 1Д).

Було проведено багатофакторний аналіз DOT, TTNT і ВБП з метою врахування потенційних факторів, які викривлюють ефект втручання, на результат, що цікавить (конфаундерів). На момент накопичення цієї інформації дані про ЗВ не були зрілими (32,6% пацієнтів загалом померли; n=184). Медіана ЗВ не була досягнута у пацієнтів, які не отримували леналідомід або ІП, і становила 20,7 міс (95% ДІ 11,0 – не оцінено – НО) у резистентних до леналідоміду пацієнтів та 17,8 міс (95% ДІ 11,6 – НО) у резистентних до ІП пацієнтів. Ці дані, а також медіани DOT, TTNT і ВБП, узагальнені за рефрактерністю до леналідоміду та ІП в таблиці 2. Результати, пов’язані з часом до події, були чисельно нижчими в підгрупі рефрактерних до леналідоміду та нерефрактерних до ІП, а також у підгрупі рефрактерних до леналідоміду та ІП порівняно з підгрупою нерефрактерних до леналідоміду та рефрактерних до ІП і підгрупою нерефрактерних до леналідоміду й ІП (табл. 2).

Найкраща відповідь на терапію IRd у пацієнтів, які оцінювалися (n=404), показана за попередньою експозицією леналідоміду та ІП (рис. 2). У «наївних» / експонованих / рефрактерних до леналідоміду пацієнтів ORR становила 67,5 / 61,8 / 50,0%, а медіана часу до найкращої відповіді – 4,4 / 4,6 / 3,3 міс відповідно. Для «наївних» / експонованих / рефрактерних до ІП пацієнтів ORR дорівнювала 70,8 / 67,0 / 50,8%, а медіана часу до найкращої відповіді – 2,9 / 4,4 / 3,5 міс відповідно.

Рис. 2. Найкраща відповідь на терапію IRd залежно від попереднього застосування леналідоміду (A) та ІП (Б)

Найкраща відповідь, зафіксована після початку застосування IRd та до або в кінці терапії IRd. Дані про відповідь відсутні для 102 / 24 / 32 пацієнтів, які не отримували леналідомід / експоновані / рефрактерні та 13 / 99 / 45 пацієнтів, котрі не отримували ІП / експоновані / рефрактерні. Сума відсотків може не дорівнювати через округлення. ORR = ЧВ + VGPR + CR + sCR.
CR – повна відповідь; Лен – леналідомід; МR – мінімальна відповідь; PD – прогресування захворювання; PR – часткова відповідь; SD – стабілізація захворювання; sCR – сувора повна відповідь; VGPR – дуже хороша часткова відповідь.

Безпека лікування

Частка пацієнтів, які припинили прийом досліджуваного препарату через ПЯ, у дослідженнях INSIGHT MM та UVEA-IXA становила: для іксазомібу – 31,6 / 28,2 / 28,0% та 18,6 / 6,7 / 10,5% відповідно у «наївних» / експонованих / рефрактерних до леналідоміду пацієнтів; для леналідоміду – 21,9 / 28,2 / 16,0% та 16,1 / 6,7 / 10,5% відповідно; для дексаметазону – 18,4 / 20,5 / 16,0% та 10,6 / 0 / 10,5% відповідно.

Частка «наївних» / експонованих / рефрактерних до ІП пацієнтів у дослідженнях INSIGHT MM та UVEA-IXA, які припинили прийом досліджуваного препарату через ПЯ, становила: для іксазомібу – 44,4 / 28,8 / 27,8% та 22,2 / 16,7 / 15,7% відповідно; для леналідоміду – 33,3 / 22,0 / 19,4% та 16,7 / 15,9 / 11,8% відповідно; для дексаметазону – 33,3 / 17,4 / 16,7% та 16,7 / 9,5 / 7,8% відповідно. Дані щодо частоти припинення прийому через ПЯ були недоступні для дослідження REMIX.

Висновки

Цей аналіз об’єднаного глобального набору даних INSURE свідчить про те, що попередній прийом леналідоміду (без рефрактерності) не впливав на ефективність схеми IRd у пацієнтів з р/рММ у рутинній клінічній практиці, тоді як попереднє застосування ІП або рефрактерність до ІП могли вплинути на результати лікування IRd. Проте клінічну користь все ж таки можна отримати без рефрактерності до леналідоміду або ІП.

Пацієнти, рефрактерні до леналідоміду або ІП, не досягли таких же результатів при застосуванні IRd, як ті, хто не був рефрактерним до цих препаратів. Хоча у половини таких пацієнтів спостерігалася відповідь, що свідчить про певну клінічну користь, глибина і тривалість відповіді була нижчою, ніж у пацієнтів, не рефрактерних до леналідоміду або ІП. Тому, ймовірно, слід розглянути альтернативні підходи до лікування.

Попри це попередня експозиція, але не рефрактерність до леналідоміду або ІП, не повинна виключати використання режиму IRd у наступних лініях терапії для пацієнтів з р/рММ.

Список літератури знаходиться в редакції.

Реферативний огляд Lee H.C., Ramasamy K., Macro M. et al. Impact of prior lenalidomide or proteasome inhibitor exposure on the effectiveness of ixazomib-lenalidomide-dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma: A pooled analysis from the INSURE study. Eur J Haematol. 2024 Apr 23.

DOI: 10.1111/ejh.14214.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (89) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (89) 2024 р.