17 липня, 2024
Пегаспарагіназа та менеджмент токсичності у терапії гострої лімфобластної лейкемії
Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ) є одним з найпоширеніших онкогематологічних злоякісних новоутворень, що уражає пацієнтів різного віку. Незважаючи на значні досягнення в лікуванні ГЛЛ у дітей, терапія дорослих із цим захворюванням залишається складним завданням. Ефективний менеджмент пацієнтів з ГЛЛ є актуальною проблемою сучасної онкогематології, оскільки він безпосередньо впливає на результати лікування, якість життя пацієнтів і їх тривалу виживаність. У рамках науково-практичної конференції «Нові перспективи лікування ГЛЛ: update 2024», яка відбулася 2 травня, провідні експерти в галузі гематології й онкології обговорили останні досягнення та виклики в терапії ГЛЛ у дорослих. Учасники конференції приділили особливу увагу адаптації педіатричних протоколів для лікування підлітків і молодих дорослих, оптимізації вікових лімітів їх застосування, а також стратегіям мінімізації токсичності.
Сергій Вікторович Клименко, доктор медичних наук, керівник Центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та трансплантації кісткового мозку КЛ «Феофанія» ДУС, професор кафедри клінічної лабораторної діагностики Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика (м. Київ) представив доповідь «Нове в лікуванні ГЛЛ для дорослих: фокус на рекомендації та протоколи».
– Сучасний стан лікування ГЛЛ у дорослих завдячує значним досягненням у цій сфері в останні десятиліття. Загальна стратегія лікування залишається незмінною, включаючи швидку діагностику, оцінку прогнозу, передфазу, індукцію повної ремісії з профілактикою ураження центральної нервової системи (ЦНС), консолідацію традиційною хіміотерапією або алогенною трансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин (D. Hoelzer, 2016).
Завдяки вдосконаленню протоколів лікування та впровадженню нових таргетних молекул тривала виживаність пацієнтів з ГЛЛ зросла за останні 30 років з 25 до 50%. Проте, незважаючи на загальний прогрес, виживаність пацієнтів з ГЛЛ значно різниться залежно від віку на момент встановлення діагнозу (G. Juliusson, 2012). Дані реєстрових досліджень свідчать про набагато кращі результати лікування у пацієнтів молодшого віку (16-29 років) порівняно зі старшими. У педіатричній популяції найкращі показники виживаності спостерігаються у віці від 1 до 10 років, тоді як у підлітків та молодих дорослих результати дещо гірші.
Приріст ефективності лікування ГЛЛ за останні роки також варіює залежно від вікової категорії пацієнтів. У молодших пацієнтів (до 45 років) спостерігалося збільшення п’ятирічної загальної виживаності (ЗВ) на 20%, тоді як у старшій віковій групі (45-59 років) цей показник зріс на 14%. Однак тривожним фактом є відсутність істотних змін ефективності лікування пацієнтів старших 60 років протягом останніх трьох десятиліть (D. Pulte, 2009).
Графіки відносної виживаності пацієнтів демонструють відчутне зниження ефективності лікування починаючи з 15-річного віку. Екстраполяція графіку з пацієнтів дитячого віку на дорослих свідчить про потенційно вищу ефективність лікування у віковому діапазоні від 15 до 50 років, ніж спостерігається на практиці. Ця різниця пояснюється відмінностями в генетиці та біології ГЛЛ у дітей, підлітків і дорослих, психосоціальними факторами, дисципліною лікування та використанням різних підходів до терапії (S.E. Siegel, 2018). У педіатричних пацієнтів менша частота несприятливих і більша сприятливих генетичних категорій порівняно з дорослими. Проте застосування протоколів, розроблених для дітей, у пацієнтів молодого віку значно покращує результати лікування підлітків і молодих дорослих.
Порівняння педіатричних протоколів CCG та дорослих CALGB у пацієнтів віком від 6 до 21 року демонструє кращу ЗВ при використанні педіатричного протоколу CCG (W. Stock, 2008). Аналогічні відмінності спостерігаються при порівнянні інших протоколів для дорослих і дітей, зокрема Е2993 і DFCI. П’ятирічна ЗВ значно відрізняється на користь педіатричних протоколів. У численних дослідженнях підтверджено, що результати лікування за схемами для дорослих значно гірші, ніж за педіатричними протоколами (J.M. Rowe, 2005; L.M. Vrooman, 2013; D.J. DeAngelo, 2015).
Важливо також чітко визначити вікові категорії пацієнтів з ГЛЛ. Підлітками та молодими дорослими, відповідно до критеріїв Національного інституту раку США, зазвичай вважають людей віком від 15 до 35-40 років, хоча існують різні підходи до класифікації (D. Hoelzer, 2016). Наприклад, Всесвітня організація охорони здоров’я включає до цієї категорії людей віком від 10 до 24 років; Європейське агентство з лікарських засобів – від 15 до 29 років. Дорослими з ГЛЛ вважаються особи віком від 35-40 до 55 років, а літніми – старше 55 років.
Педіатричні протоколи відрізняються від дорослих схем лікування за кількома ключовими аспектами. По-перше, вони включають більшу кількість хіміопрепаратів, зокрема препарати аспарагінази, вінкристин і кортикостероїди, але менше мієлотоксичних цитостатичних агентів, таких як антрацикліни й алкілуючі препарати. По-друге, педіатричні режими передбачають ранню та активнішу інтратекальну профілактику ураження ЦНС і менше використання опромінення головного мозку. Крім того, дисципліна проведення лікування, дотримання часових інтервалів та переміщення між блоками протоколу в педіатричних режимах зазвичай краща, ніж у дорослих. За педіатричними протоколами також надається більше значення моніторингу мінімальної резидуальної хвороби, вони передбачають менше показань для алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин і тривалішу підтримуючу терапію. Прикладом педіатричних протоколів, які використовуються у дорослих з ГЛЛ, є протокол Berlin – Frankfurt – Muenster (BFM), тоді як hyper-CVAD (циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон) – типовий протокол для дорослих з усіма його недоліками, зокрема відсутністю препаратів аспарагінази та коротшою тривалістю.
Важливість використання препаратів аспарагінази, а в сучасних протоколах саме її пегільованої форми, в лікуванні ГЛЛ підтверджується історичними даними, які демонструють значне покращення виживаності дітей з початком ери використання цього препарату (S.P. Hunger, 2015). Пропуски введення аспарагінази істотно зменшують ефективність лікування пацієнтів, навіть за відсутності проблем з токсичністю. Зокрема, S. Gupta та співавт. (2020) продемонстрували, що припинення прийому доз аспарагінази пов’язане з нижчою ефективністю терапії.
Важливо зазначити, що педіатричні режими терапії ГЛЛ характеризуються нижчою токсичністю порівняно з дорослими схемами щодо гематологічної токсичності, цитопеній, інфекцій, потреби в трансфузіях продуктів крові, нейротоксичності, тромбозів і кардіоміопатії (S.E. Siegel, 2018). Проте навіть у дітей із віком спостерігається поступове збільшення ймовірності ускладнень, таких як тромбози та ураження ЦНС, при використанні тих самих протоколів (R. Hough, 2016). Крім того, застосування педіатричних протоколів для лікування дорослих з ГЛЛ може бути складним завданням через потенційну вікову непереносимість багатокомпонентної терапії (A.S. Advani, 2021). Визначення вікового порогу для використання педіатричних протоколів у дорослих є надзвичайно важливим. Наприклад, лікування за традиційним педіатричним протоколом GRAALL-2005 зумовлювало істотне збільшення кількості подій, включаючи токсичність, для пацієнтів віком понад 55 років, тоді як в інших вікових категоріях такої розбіжності не спостерігалося (F. Huguet, 2018).
Таким чином, «педіатричний підхід» до терапії ГЛЛ у дорослих реалізується двома типами протоколів: педіатричними протоколами (немодифікованими з розширеною верхньою межею вікового ліміту) та «педіатрично натхненними» протоколами (з елементами педіатричних протоколів, інкорпорованими в дизайн для підлітків, молодих і старших дорослих). Результати сучасних досліджень педіатричних і «педіатрично натхненних» протоколів свідчать про їх ефективність у дорослих пацієнтів. Протокол CALGB 10403 для підлітків та молодих дорослих (17-39 років) забезпечував значно вищу трирічну загальну (73%) та безрецидивну (66%) виживаність порівняно з історичними даними (W. Stock, 2019). Протокол DFCI 01-175, застосований у пацієнтів віком 18-55 років з ГЛЛ, продемонстрував хороші результати без істотної різниці між молодими та літніми дорослими (виживаність без прогресування 70% у групі 18-29 років проти 67% у групі 30-50 років, ЗВ 68 проти 65% відповідно). Більшість (72%) пацієнтів змогли отримати лікування аспарагіназою протягом не менше 26 з 30 запланованих тижнів, а частота розвитку значної токсичності, зумовленої введенням аспарагінази, була однаковою в обох вікових групах (D.J. DeAngelo, 2015).
Однак глибший аналіз виявляє певні особливості використання педіатричних протоколів у дорослих. Лікування за протоколом NOPHO-2008 спричиняє збільшення частки пацієнтів групи високого ризику зі зростанням віку (від 1 до 45 років), що свідчить про відмінності в характеристиках хворих різних вікових категорій. Відповідно до отриманих даних, токсичність, а саме підвищення частоти панкреатиту та тромбозів, у пацієнтів старше 18 років порівняно з дітьми віком 10-17 років більша (N. Toft, 2018). «Педіатрично натхнені» протоколи, які містять елементи педіатричних протоколів, адаптовані для підлітків та дорослих, можуть забезпечувати ефективність, подібну до педіатричних протоколів. Однак результати лікування можуть відрізнятися залежно від дизайну протоколу та вікової категорії пацієнтів. Наприклад, протокол GRAALL-2003 зумовлював вищу смертність у фазі індукції, меншу частоту повної ремісії та нижчі ЗВ і виживаність без прогресування у пацієнтів віком 46-60 років порівняно з 15-45 років (F. Huguet, 2009).
Визначення оптимального вікового ліміту для використання педіатричного підходу залежить від конкретного протоколу. Наприклад, щодо GRAALL-2003 результати погіршуються з 45 років, тоді як щодо GRAALL-2005 істотна розбіжність спостерігається лише з 55 років. У пацієнтів старше 55 років результати терапії більшою мірою залежать від токсичності, ніж від біології хвороби та відповіді на лікування (F. Huguet, 2018).
Підсумовуючи, можна зазначити, що віковий ліміт для проведення терапії ГЛЛ за педіатричним або «педіатрично натхненим» підходом варіює залежно від протоколу. Загалом до 45 років можна надійно використовувати педіатричний підхід, для вікового діапазону 45-55 років рішення має ґрунтуватися на оцінці результатів конкретного протоколу. Для пацієнтів старших 55 років застосування педіатричного підходу може зумовити надмірну токсичність, тому адекватний менеджмент токсичних ускладнень (зокрема, призначення кортикостероїдів, аспарагінази) є обов’язковою опцією терапії.
Про місце пегаспаргази в лікуванні ГЛЛ та її ефективне використання розповів Михайло Васильович Адиров, завідувач відділення дитячої онкології, гематології та імунології КНП «1 територіальне медичне об’єднання м. Львова» ВП Лікарня Святого Миколая.
– Пегільована форма аспарагінази (пегаспаргаза – Онкаспар®*, Servier) відіграє ключову роль у лікуванні ГЛЛ у дітей і дорослих. Цей фермент має унікальний механізм дії, відмінний від класичних хіміопрепаратів, що дозволяє інтенсифікувати терапію без додаткового посилення токсичності. Згідно з рекомендаціями провідних онкологічних організацій, таких як Національна онкологічна мережа США (NCCN), та європейськими стандартами, пегаспарагіназа є препаратом першої лінії в лікуванні ГЛЛ. У разі алергічної реакції альтернативою може бути аспарагіназа, отримана з культури Erwinia chrysanthemi (NCCN, 2021). Ефективність пегаспарагінази зумовлена її стабільною і тривалою дією, що дозволяє уникнути дефіциту активності ферменту протягом курсу лікування. Дослідження різних кооперативних груп показали, що зниження дози або відміна аспарагінази на будь-якому етапі терапії призводить до зменшення безрецидивної виживаності пацієнтів.
Особливості структури пегаспарагінази, зокрема її оточення молекулами поліетиленгліколю (пегілювання), забезпечують нижчу імуногенність і більшу тривалість дії препарату. Ферментативна активність пегаспарагінази призводить до деплеції аспарагіну в крові, яка може тривати до 22-24 днів після введення. Чим стійкіша деплеція аспарагіну, тим кращим є антилейкемічний ефект. Відсутність аспарагінсинтетази в лейкемічних клітинах є ключовою особливістю, яка визначає ефективність пегаспарагінази в лікуванні ГЛЛ. На відміну від здорових лейкемічні клітини не здатні синтезувати аспарагін при його дефіциті в крові. Тому деплеція аспарагіну, спричинена дією аспарагінази, призводить до саморуйнування лейкемічних клітин. Саме ця особливість дозволяє використовувати пегаспарагіназу для досягнення потужного антилейкемічного ефекту в умовах, коли застосування високодозової системної хіміотерапії неможливе, наприклад, у дорослих пацієнтів з ускладненим перебігом захворювання (M. Wetzler, 2007; K. Kumar, 2014; A.F. Andrade, 2014).
Комбінування пегаспарагінази з класичними хіміотерапевтичними засобами дозволяє знищувати лейкемічний клон декількома шляхами одночасно. Це особливо важливо у випадках первинної або набутої резистентності клону до таких препаратів, як кортикостероїди, тіопурини, антрацикліни або метотрексат. Натомість первинна резистентність до аспарагінази неможлива, оскільки лейкемічний клон не може набути здатності до внутрішньоклітинного синтезу аспарагіну за його відсутності в крові.
Саме тому комбінування класичної хіміотерапії, кортикостероїдів та пегаспарагінази є оптимальною стратегією для радикального вилікування ГЛЛ, що підтверджується рекомендаціями провідних онкологічних організацій. У дорослих пацієнтів, незважаючи на загалом нижчі показники виживаності порівняно з дітьми, деплеція аспарагіну здатна підвищити ефективність лікування в 2,5 разу. Це дозволяє досягти оптимальних умов для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку, а саме – морфологічної та молекулярної ремісії або низького рівня мінімальної залишкової хвороби.
Пегілювання аспарагінази забезпечує стабільність молекули, зниження імуногенності та подовження дії препарату. При застосуванні пегаспаргази (Онкаспар®), незалежно від шляху введення, стабільна концентрація ферменту в крові зберігається протягом 10-14 днів з періодом напіввиведення близько 5 днів (P.I. Elspar, 2013; P.I. Erwinase, 2014). Результати досліджень свідчать, що концентрація пегаспарагінази зберігається до 20-25 днів, тоді як для підтримки необхідного рівня нативної аспарагінази протягом п’яти днів потрібно вводити дуже високі дози (25 000 ОД/м2 площі поверхні тіла через кожні 3-4 дні), що часто погано переносяться пацієнтами. Пегілювання дозволяє зробити терапію стабільнішою та м’якшою (V.I. Avramis, 2002).
Важливо зазначити, що пегаспарагіназа чинить значний вплив на бластні клітини, які циркулюють у спинномозковій рідині (нейролейкемію). Це пов’язано з тим, що концентрація аспарагіну в лікворі становить близько 50% від його рівня в крові. Тому потужна та стабільна деплеція аспарагіну в крові призводить до ще більшої деплеції в спинномозковій рідині (S. Gupta, 2020).
Застосування двох доз пегаспаргази (Онкаспар®) є обов’язковим за протоколами лікування ГЛЛ. Завдяки пегілюванню імуногенність аспарагінази знижується, що призводить до зменшення частоти як тихої інактивації (утворення нейтралізуючих антитіл), так і явних алергічних реакцій. Молекула пегаспарагінази ніби захищена від прямої активності імунної системи.
Порівнюючи педіатричні та дорослі протоколи лікування, можна відзначити, що педіатричні режими є більш інтенсивними та вимагають більшої дисципліни. Вони передбачають більше введення пегаспарагінази, вінкристину та менше циклофосфаміду. Кількість антрациклінів може варіювати залежно від протоколу. Проте в педіатричних протоколах завжди завбачена інтенсифікація терапії аспарагіназою для нівелювання потенційного негативного впливу на безрецидивну виживаність (NCCN, 2020). Статистичні дані свідчать, що ЗВ при застосуванні педіатричних протоколів може бути вдвічі вищою, ніж при використанні класичних дорослих протоколів (N. Boissel, 2015). Тому, якщо опції класичної хіміотерапії вже добре вивчені та часто однакові в педіатричних і дорослих протоколах, то пегаспарагіназа наразі є тим потужним антилейкемічним препаратом, який може бути відсутнім в дорослих режимах і має бути до них включений.
Алгоритм вибору препарату аспарагінази починається з пегаспаргази (Онкаспар®). У разі доведеної алергічної реакції (яка має відповідати певним клінічним критеріям, а не просто проявлятися висипкою чи порушенням стану пацієнта) здійснюється перехід на препарат E. chrysanthemi. Проте в клінічній практиці доведені алергічні реакції на пегаспарагіназу зустрічаються нечасто. Такі побічні ефекти, як коагулопатія, гепатотоксичність, гіпертригліцеридемія та помірна гіперглікемія, як правило, добре контролюються та не потребують активного втручання, а лише ретельного моніторингу (наприклад, частішого визначення показників коагулограми). Єдиним ускладненням, що вимагає припинення терапії аспарагіназою, є гострий панкреатит, який зустрічається частіше у дорослих (до 9% пацієнтів), ніж у дітей (1-2%). Своєчасна діагностика й алгоритмічна супровідна терапія дозволяють контролювати це ускладнення.
Ефективність лікування ГЛЛ значно знижується з віком, і саме при переході від дитячого до дорослого віку відсутність адаптації педіатричних протоколів може призводити до недосягнення оптимальної ефективності терапії (до 20%; S.E. Siegel, 2018). При застосуванні пегаспарагінази в складі педіатричних режимів цитопенія є рідкісним явищем, а частота потреби у трансфузійній підтримці не відрізняється від режимів без пегаспарагінази. Проте при терапії пегаспарагіназою може бути більша необхідність у трансфузіях свіжозамороженої плазми крові й альбуміну.
Отже, менеджмент токсичності та побічних ефектів є ключовими моментами для ефективного використання пегаспаргази (Онкаспар®) в лікуванні ГЛЛ як у первинних, так і в протирецидивних протоколах терапії.
Олександр Андрійович Істомін, дитячий лікар-гематолог Національної дитячої спеціалізованої лікарні «ОХМАТДИТ» (м. Київ) висвітлив ключові аспекти безпечного застосування препаратів пегаспарагінази при лікуванні ГЛЛ у дітей.
– Застосування препаратів пегаспарагінази значно покращило виживаність пацієнтів з ГЛЛ, проте воно пов’язане з ризиком розвитку ускладнень і реакцій гіперчутливості. Ефективність цих препаратів тісно пов’язана з їх токсичністю, тому виникнення ускладнень може бути ознакою ефективності лікування. Зараз наявні різні форми препаратів пегаспарагінази, доступність яких варіює залежно від країни.
В Україні застосування препаратів пегаспарагінази при лікуванні ГЛЛ у дітей має певні особливості й обмеження. На жаль, не всі форми препаратів зареєстровані та широко доступні в нашій країні. Наразі в Україні доступні дві форми: пегаспаргаза (Онкаспар®) та кризантаза.
Пегільовані форми аспарагінази мають переваги перед нативними формами завдяки подовженому періоду напіввиведення та зниженій імуногенності, що робить їх препаратами першої лінії при лікуванні ГЛЛ. Результати досліджень показали, що пегаспаргаза є ефективнішою та безпечнішою опцією порівняно з нативною аспарагіназою. Для успішного лікування ГЛЛ пацієнти мають отримувати безперервну терапію аспарагіназою в повному обсязі, оскільки пропуск введення дози може негативно впливати на результати лікування (S. Gupta, 2020).
Застосування аспарагінази може супроводжуватися широким спектром токсичних ефектів, таких як гепатотоксичність, гіперліпідемія, реакції гіперчутливості, панкреатит, тромбози й остеонекроз. Це вимагає посиленого контролю та вчасного реагування згідно зі шкалою CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Гепатотоксичність є одним з ускладнень лікування пегаспарагіназою, особливо у дорослих (K.R. Juluri, 2022). Відповідно до настанов NCCN щодо менеджменту токсичності аспарагінази, відміна препарату не рекомендована навіть при гіпербілірубінемії високого ступеня. При 3-4 ступені за шкалою CTCAE рекомендовано зробити паузу в терапії, особливо якщо раніше застосовувалась нативна аспарагіназа. Оскільки пегаспарагіназа не потребує щоденного введення, можна спостерігати за гепатотоксичними ефектами та за потреби проводити втручання, наприклад, застосовувати L-карнітин або інші дезінтоксикаційні методи. Загалом гепатотоксичність не є передумовою для відміни препарату.
Гіперамоніємія може бути пов’язана з інфузійними реакціями та реакціями гіперчутливості на пегаспарагіназу. Для диференціації цих явищ корисним може бути вимірювання рівня аміаку в сироватці крові. Гіперамоніємія не є протипоказанням до подальшої терапії пегаспарагіназою. Гіперліпідемія – доволі часте, але минуще ускладнення, яке не потребує специфічної терапії.
Проте деякі ускладнення терапії пегаспарагіназою вимагають активного втручання. Наприклад, гіперглікемія може виникати як у дітей, так і у дорослих. Найчастіше гіперглікемія спостерігається у молодих дорослих і дорослих пацієнтів. На відміну від гіперліпідемії чи гіперамоніємії гіперглікемія потребує контролю та корекції, її не можна ігнорувати.
Панкреатит є тяжким і загрозливим для життя ускладненням терапії пегаспарагіназою, зустрічається у 7-18% випадків, частіше у підлітків і молодих дорослих. При розвитку панкреатиту 3-4 ступеня тяжкості за шкалою CTCAE препарат у будь-якій формі відміняється назавжди. Для продовження терапії необхідна повна резолюція клінічних і радіологічних проявів, а також нормалізація ферментної активності.
Коагулопатія та тромбози пов’язані з плейотропним впливом пегаспарагінази на коагуляційні та фібринолітичні шляхи. При тромбозах 4 ступеня або тромбозах ЦНС препарат відміняється остаточно, >2 ступеня без ураження ЦНС – рекомендована пауза в терапії, системна антикоагулянтна терапія гепарином або низькомолекулярний гепарин. Можливе відновлення прийому пегаспарагінази у нижчій дозі або з більшими інтервалами між введеннями. При кровотечах 4 ступеня або крововиливах у ЦНС препарат також відміняється, >2 ступеня без ураження ЦНС – рекомендована пауза та замісна терапія. Кровотечі 1 ступеня не потребують корекції дози чи режиму введення.
Реакції гіперчутливості на препарати аспарагінази варіюють за тяжкістю та клінічними проявами, і їх частота залежить від форми препарату. Ключову роль у розвитку цих реакцій відіграє імуногенність. Симптоми можуть включати млявість, головний біль, свербіж, висипання, генералізований набряк, почервоніння тощо. Для визначення тактики лікування важливо розрізняти реакції 1-2 та 3-4 ступеня за шкалою CTCAE. При реакціях ≥3 ступеня рекомендована відміна поточної форми аспарагінази та перехід на кризантазу. При реакціях ≤2 ступеня можна продовжувати введення того ж препарату з премедикацією, зниженням швидкості інфузії та/або з інфузійним навантаженням.
Таким чином, пегаспаргаза (Онкаспар®*) є золотим стандартом терапії ГЛЛ, що підтверджено результатами багатоцентрових рандомізованих досліджень. У цих дослідженнях доведено високу ефективність препарату та прийнятний профіль безпеки, що забезпечує значні переваги у лікуванні ГЛЛ. Водночас ключовим фактором успішної терапії пегаспарагіназою є менеджмент ускладнень, що базується на принципах доказової медицини. Ефективні профілактика та керування токсичністю пегаспарагінази дозволяє забезпечити високі шанси на тривале життя пацієнтів без рецидиву ГЛЛ, що є основною метою лікування.
Підготувала Анна Сочнєва
Матеріал містить погляди експертів на лікування ГЛЛ, клінічні спостереження і наданий ними на основі інформації з їхньої клінічної практики.
*В Україні пегільована аспарагіназа зареєстрована за торговою назвою Онкаспар®. Показання, протипоказання, спосіб застосування та дози, особливі групи пацієнтів, особливості застосування, побічні реакції, зареєстрований профіль безпеки тощо – повну інформацію дивіться в Інструкції для медичного застосування лікарського засобу Онкаспар®. Р/п № UA/18776/01/01, наказ МОЗ України № 1768 від 20.08.2021, зміни внесено наказом МОЗ України № 2258 від 15.12.2022.
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (89) 2024 р.