17 липня, 2024
Місце гепатопротекторів у лікуванні пацієнтів з токсичним медикаментозним ураженням печінки на тлі поліхіміотерапії
Ковальов О.О.
Токсичне медикаментозне ураження печінки є частою та серйозною проблемою у пацієнтів, які отримують поліхіміотерапію, оскільки вона може призвести до значного зниження функції органа, що ускладнює подальше лікування та знижує якість життя пацієнтів. У цьому контексті важливу роль відіграють гепатопротектори, призначені для захисту й відновлення функції печінки. (Гепатопротекторами слід вважати лише ті лікарські препарати, ефективність яких доведено у проведених клінічних дослідженнях.)
У рамках науково-практичної конференції «Терапія супроводу в онкології», яка відбулася 4 квітня, тему токсичного пошкодження печінки під час лікування онкологічних захворювань висвітлив завідувач кафедри онкології і онкохірургії Запорізького державного медико-фармацевтичного університету, доктор медичних наук, професор Олексій Олексійович Ковальов.
– На сьогодні відомі різні фактори ризику токсичного медикаментозного пошкодження печінки. Вагомими факторами ризику є куріння, алкоголізм, метастазування у печінку, кістки, обструкція жовчних проток та наявність супутніх захворювань (ожиріння, метаболічного синдрому, патології нирок, застійної серцевої недостатності). У пацієнтів похилого віку ризик пошкодження печінки значно вищий через знижену активність ферментів, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, а також через зменшення об’єму печінки та швидкості кровообігу в ній. У дітей токсичне пошкодження цього органа трапляється дуже рідко та тільки у разі значного передозування препарату.
Пошкодження печінки під час застосування лікарських засобів може бути прогнозованим чи непрогнозованим. Прогнозована гепатотоксичність залежить від дози препарату та виникає незабаром після його прийому. Непрогнозовані реакції зазвичай розвиваються неочікувано, після різного латентного періоду та не пов’язані з дозою (W.M. Lee et al., 2003).
Виділяють метаболічний та імунний шляхи пошкодження печінки. Метаболічний шлях порушення функції печінки пов’язаний із системою цитохрому P450, яка бере участь в окисненні ендогенних та екзогенних сполук, а також із нейтралізацією ксенобіотиків – лікарських препаратів, отрутохімікатів, наркотичних засобів (M. Klingenberg et al., 2005). У системі цитохрому P450 можуть існувати численні генетичні дефекти, які порушують метаболізм ліків.
Іншим шляхом порушення функції печінки є імунний. У цілому лікарські препарати та речовини молекулярною масою <10 000 дальтон не імуногенні. Однак після внутрішньоклітинної деградації метаболіт лікарського засобу може виявитися гаптеном, який, з’єднавшись згодом зі білком-носієм (шлепером), може спричинити імунне пошкодження печінки (S. Kevin et al., 2000).
Необхідно підкреслити, що імунний і метаболічний шляхи не є єдиними механізмами ураження печінки. На сьогодні ідентифіковано значну кількість лікарських засобів, які володіють гепатотоксичною дією. Наприклад, застосування ацетамінофену, метотрексату, сунітинібу може викликати гострий гепатоцелюлярний некроз, лапатинібу, іматинібу, можливо, й інших інгібіторів тирозинкінази – гострий гепатит із цитолізом. Високі дози алкілуючих агентів (бусульфану, мелфалану, циклофосфаміду), мітоміцину C та карбоплатину, тривалий прийом тіопуринів (азатіоприну, меркаптопурину та 6-тіогуаніну), дакарбазину й оксаліплатину можуть спричинити синдром синусоїдальної обструкції (венооклюзійну хворобу), азатіоприну, меркаптопурину та метотрексату – вузлову регенераторну гіперплазію печінки, метотрексату – фіброз або цироз печінки, сунітинібу, пазопанібу – ішемічне пошкодження паренхіми печінки (судинний колапс), інтерферону альфа й анти-PD-L1 антитіл – аутоімунний гепатит (W.M. Lee et al., 2003). Крім того, факторами ризику гепатотоксичності під час протипухлинної терапії є застосування комбінованих схем (наприклад, поєднання іпілімумабу та вемурафенібу), проведення терапії високими дозами, використання нових препаратів із властивостями інгібування внутрішньоклітинних шляхів, імунологічним ефектом, а також впровадження нових протиракових парадигм (замість тритижневих циклів лікування призначення щоденного перорального прийому лікарських засобів до прогресування захворювання).
Розвиток гепатотоксичності залежить також від способу введення цитостатика. Внутрішньовенне введення 5-фторурацилу не призводить до розвитку токсичності, а внутрішньоартеріальне може спричиняти два види токсичності внаслідок дії метаболітів (флоксуридин), а саме – до розвитку цитолізу з холестазом і склерозу жовчних проток (W.M. Lee et al., 2003). У разі призначення хіміотерапії можлива реактивація вірусного гепатиту B, що може відмічатися під час або у різні терміни після закінчення лікування у 20-50% хворих. Клінічні прояви реактивації гепатиту B можуть бути відсутніми, проте супроводжуватися фульмінантним гепатитом. Факторами ризику є чоловіча стать, молодий вік, HbEAg-серопозитивність, використання ритуксимабу, кортикостероїдів і хіміотерапії у хворих на лімфому. Крім того, розвиток гепатотоксичності може спричинити променева терапія, застосування якої може супроводжуватися розвитком променевого гепатиту, що пов’язаний з венооклюзійним ураженням печінки, а у віддалені терміни – з розвитком гіалінозу стінок кровоносних судин та інтерстиціальним склерозом (H.J. Zimmerman et al., 1993).
Діагностика медикаментозного пошкодження печінки є низькою, що пов’язано з латентним перебігом гепатопатій, глибокою депресією імунної системи через онкологічний процес, імуносупресивною терапією, неадекватним трактуванням клініко-лабораторних даних і великими компенсаторними та регенераторним можливостями органа у відповідь на той чи інший вид ушкодження (W.M. Lee et al., 2003).
Ознаками медикаментозної гепатотоксичності є підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми, підвищення білірубіну у сироватці крові більше ніж у 2 рази від верхньої межі норми та відсутність підвищення вмісту лужної фосфатази (W.M. Lee et al., 2003). Клінічні прояви медикаментозних гепатопатій різноманітні. Гострий гепатит розвивається приблизно через 5-8 днів від початку прийому лікарського препарату, його клінічний перебіг подібний до такого вірусного гепатиту. Клінічний перебіг хронічного медикаментозного гепатиту відбувається за типом аутоімунного гепатиту (W.M. Lee et al., 2003).
Пацієнти, які отримують імунотерапію анти-PD-L1 антитілами, належать до групи високого ризику аутоімунних ускладнень, у тому числі гострого аутоімунного гепатиту. Клінічними проявами аутоімунного гепатиту є безсимптомне підвищення співвідношення аспартатамінотрансферази (АСТ) до АЛТ, рідко – лихоманка та нездужання, помірна гепатомегалія, перипортальний набряк і перипортальна лімфаденопатія.
Пацієнти, які отримують імунотерапію анти-PD-L1 антитілами, перебувають у групі високого ризику розвитку аутоімунних ускладнень, оскільки від появи перших симптомів до розвитку фульмінантної печінкової недостатності може пройти всього 2-4 дні. У такому разі слід негайно розпочати терапію преднізолоном перорально у дозі 1-2 мг/кг маси тіла на добу або внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 2-4 мг/кг на добу. Якщо протягом 3-5 днів покращення не настає, необхідно невідкладно розпочати прийом імунодепресантів (мікофенолату мофетилу). При аутоімунному гепатиті інфліксимаб не використовують (J.S. Weber et al., 2015).
Спеціальні методи лікування гепатотоксичності, включаючи екстракорпоральну детоксикацію, рідко застосовуються в онкологічній практиці. На сьогодні наявні докази того, що премедикація дексаметазоном знижує частоту токсичної дії трабектидину на печінку, а комбіноване призначення метотрексату та фолієвої кислоти – ризик фіброзу печінки. Для профілактики та лікування синдрому синусоїдальної обструкції після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин нещодавно схвалено дефібротид натрію (W.M. Lee et al., 2003). Застосування ацетилцистеїну внутрішньовенно по 150 мг/кг протягом 2 годин, а потім по 100 мг/кг протягом 5 днів показане при ураженні печінки парацетамолом. Силімарин призначають внутрішньовенно при отруєнні мухоморами. Медикаментозна терапія також включає застосування кортикостероїдів при вираженій печінковоклітинній недостатності, вітамінів (піридоксину, тіаміну хлориду, ціанокобаламіну, рибофлавіну), антиоксидантів (токоферолу), гепатотропних препаратів.
Особливу увагу слід приділити гепатопротекторам – фармакологічним засобам, застосування яких у клінічних дослідженнях забезпечувало позитивний вплив на функцію печінки, у тому числі захищало гепатоцити від будь-яких захворювань та пошкоджень. У літературі повідомляється лише про невеликі дослідження гепатопротекторів в онкологічній практиці. Незважаючи на те що гепатопротектори здаються корисними при онкологічних захворюваннях, відсутність добре спланованих проспективних рандомізованих контрольованих досліджень III фази є основним обмеженням для впровадження цих препаратів у онкологічних хворих. Такі дослідження необхідні для створення рекомендацій для клінічної практики.
Тільки один гепатопротектор був вивчений у клінічних дослідженнях – адеметіонін, який вперше описаний в Італії Guilio Cantoni у 1952 році. Адеметіонін – природна речовина, що ендогенно синтезується з метіоніну й аденозину під впливом ферменту метіонінаденозилтрансферази. Адеметіонін міститься у всіх тканинах організму, але переважно в печінці та головному мозку (G. Cantoni et al., 1952). У печінці з аденозину та метіоніну виробляється до 8 г/добу ендогенного адеметіоніну. При всіх ураженнях печінки наявний дефіцит адеметіоніну, що порушує численні ендогенні метаболічні процеси. Адеметіонін має детоксикаційні, антиоксидантні, холеретичні, холекінетичні, антидепресивні та нейропротекторні властивості.
Адеметіонін – важливий метаболіт у багатьох біохімічних процесах в організмі, зокрема у метилюванні, транссульфуруванні та амінопропілюванні. Амінопропілювання регулює процеси проліферації та регенерації гепатоцитів. Трансульфурування відіграє ключову роль у метаболізмі адеметіоніну, оскільки забезпечує утворення глутатіону, що є найважливішим внутрішньоклітинним детоксикуючим агентом, недостатність якого призводить до ушкоджуючої дії вільних радикалів і гепатотоксичних препаратів. Внаслідок реакцій трансметилювання в організмі відбувається синтез білків, гормонів, нуклеїнових кислот, фосфоліпідів і нейромедіаторів, тому порушення цього процесу погіршує молекулярний транспорт, поляризацію клітинної мембрани, активність ферментних систем, поділ, диференціацію клітин та синтез жовчі (G.L. Cantoni, 1952).
Вивчення ефективності адеметіоніну проводилося у серії клінічних досліджень. Так, G. Fiorelli та співавт. (1999) у хворих із внутрішньопечінковим холестазом на фоні хронічного захворювання печінки показали настання швидкого клінічного ефекту (зменшення рівня АСТ, АЛТ, загального білірубіну, астенії, свербежу та жовтяниці) на 7-й день лікування. Достовірне покращення лабораторних і клінічних показників відмічалося у хворих із внутрішньопечінковим холестазом на фоні хронічного захворювання у дослідженні T. Perri та співавт. (1999) та у пацієнтів із внутрішньопечінковим холестазом на тлі вірусного гепатиту у дослідженнях Bao-en Wang (2001), W. Xie та співавт. (2013).
В Україні на фармацевтичному ринку наявний Гепавіста Детокс, який володіє гепато- та нейропротекторними властивостями, чинить детоксикаційну дію, знижує рівень оксидативного пошкодження клітин, виводить токсини з кишечника, покращує нейромедіаторну передачу, сприяє регенерації нервових клітин і зменшує вираженість астенії та депресії.
Таким чином, діагностика гепатотоксичності під час хіміотерапії сьогодні може викликати труднощі у клінічній практиці лікарів, проте на тлі поліхіміотерапії виправданим є призначення гепатопротекторів з профілактичною метою у хворих групи високого ризику.
Підготувала Ірина Неміш
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (89) 2024 р.