17 липня, 2024

Рідкісні спадкові та набуті геморагічні діатези: від патогенезу до персоналізованої терапії

Автори:

У рамках XIII Науково-практичної конференції з міжнародною участю «Діагностика та лікування гематологічних захворювань», що відбулася 24-25 травня, завідувачка відділення гематології Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, кандидат медичних наук, доцент Наталія Любомирівна Глушко представила доповідь на тему «Рідкісні прояви кровотеч». У ній вона зосередила увагу на атипових формах геморагічних розладів, які, незважаючи на свою рідкісність, становлять значний клінічний інтерес і потребують особливого підходу до діагностики та лікування.

– Порушення системи згортання крові є важливою проблемою в клінічній практиці гематологів. Спадкові дефіцити факторів згортання крові виявляються рідко, але можуть призвести до серйозних ускладнень, особливо в хірургічній практиці. Відповідно до сучасних даних, приблизно у третині випадків розладів згортання крові немає відомого сімейного анамнезу, вони можуть бути результатом, наприклад, спорадичної мутації гена. Це означає, що порушення згортання крові може виникнути абсолютно раптово. Крім того, у багатьох осіб з порушеннями згортання крові їх не діагностують або діагностують пізно через недостатнє розуміння цих рідкісних захворювань.

Рідкісні спадкові дефіцити факторів згортання крові включають афібриногенемію, гіподисфібриногенемію, дефіцит факторів II, V, VII, X, XI та XIII. Більшість цих розладів супроводжується подовженням активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), за винятком дефіциту факторів VII та XIII. Частота цих розладів варіює від 1 на 500 тис. осіб (дефіцит фактора VII) до ще більш рідкісних випадків дефіциту інших факторів (R. Palla, 2015).

Клінічний випадок

Пацієнт, 42 роки, військовослужбовець, житель м. Павлограда, переведений до гематологічного відділення КНП «Обласна клінічна лікарня Івано-Франківської обласної ради» (КНП «ОКЛ ІФОР») 16.01.2024 з травматологічного відділення для дообстеження та лікування. Пацієнт скаржився на біль і обмеження рухів у правому колінному суглобі, періодичне блокування колінного суглоба.

У грудні 2023 року пацієнт отримав травму правого колінного суглоба під час мінометного обстрілу. Консервативне лікування не дало бажаного ефекту, больовий синдром загострився. З 10.01 по 15.01.2024 пацієнт лікувався консервативно в КНП «Міська клінічна лікарня № 16» м. Дніпро, а 16.01.2024 був доставлений евакуаційним потягом у КНП «ОКЛ ІФОР» для оперативного лікування у відділенні ендопротезування з діагнозом порушення згортання крові неуточнене; застарілий розрив передньої хрестоподібної зв’язки; пошкодження медіального меніска правого колінного суглоба.

При передопераційному обстеженні в коагулограмі від 17.01.2024 було виявлено ізольоване подовження АЧТЧ до 120 с при нормальних показниках фібриногену (2,21 г/л), гематокриту (0,48 г/л), міжнародному нормалізованому відношенні (МНВ – 1,06), протромбіновому часі (ПЧ – 13,4 с), протромбіновому індексі (95,5%), рівні фактора фон Віллебранда (63,4%) та кількості тромбоцитів (415×10⁹/л). Результати загального й біохімічного аналізу крові та загального аналізу сечі були в межах норми.

Зі слів пацієнта, в анамнезі було оперативне лікування пахвинної грижі без підвищеної кровоточивості. Упродовж життя епізодів спонтанних кровотеч не спостерігалося.

Після одноразової трансфузії свіжозамороженої плазми (СЗП) 23.01.2024 АЧТЧ скоротився до 47 с. Проте через високі АЧТЧ і ризик інтраопераційних і післяопераційних ускладнень пацієнту було рекомендоване планове оперативне втручання (пластика передньої хрестоподібної зв’язки) після додаткових обстежень та нормалізації показників системи згортання крові.

На момент прибуття до гематологічного відділення спеціалізовані лабораторії в Україні не проводили обстеження на рідкісні коагулопатії. Консультативну допомогу в телефонному режимі погодилася надати спеціаліст з лікарні «ОХМАТДИТ» (м. Київ). Результати лабораторних досліджень від 30.01.2024: АЧТЧ – 87,70 с, відношення АЧТЧ – 2,95, тромбіновий час – 14,3 с, фібриноген – 2,35 г/л, ПЧ – 14,1 с, МНВ – 1,0, протромбін за Квіком – 104%, рівень фактора VIII – 70,2%, IX – 88,4%, XI – 57,7%, вміст антитромбіну III – 106,6%, D-димеру – 0,18 мкг/мл.

Консультативний висновок з ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України»: дефіцит фактора XII згортання крові без геморагічного синдрому.

08.03.2024 пацієнт повторно госпіталізований у травматологічне відділення КНП «ОКЛ ІФОР» з діагнозом хронічна передньомедіальна нестабільність правого колінного суглоба; застарілий розрив передньої хрестоподібної зв’язки; розрив медіального меніска правого колінного суглоба; дефіцит фактора XII згортання крові без геморагічного синдрому.

13.03.2024 на тлі введення СЗП (АЧТЧ – 46 с) проведено планове оперативне втручання – артроскопічну реконструкцію хрестоподібних зв’язок правого колінного суглоба з відновленням меніска. Періопераційної кровоточивості не спостерігалося. Використовувалася спінальна анестезія. 12.04.2024 пацієнт виписаний у задовільному стані на реабілітацію.

Представлений клінічний випадок демонструє складність діагностики рідкісних спадкових коагулопатій, зокрема дефіциту фактора XII, особливо в умовах обмеженої доступності спеціалізованих лабораторних досліджень.

Особливості клінічного перебігу набутих коагулопатій і менеджменту пацієнтів з ними

Однією з найбільш рідкісних імуноопосередкованих коагулопатій є набута гемофілія А (НГА) – аутоімунне захворювання, при якому утворюються антитіла (інгібітори) до власного фактора згортання крові VIII. Це призводить до значного зниження активності фактора VIII і виникнення тяжких, потенційно небезпечних для життя кровотеч у пацієнтів без сімейного анамнезу гемофілії. За даними різних досліджень, частота розвитку НГА у дорослих становить від 0,2 до 4,0 на 1млн осіб на рік; у дітей НГА є ще більш рідкісною і не перевищує 0,5 на 1 млн населення на рік (P. Collins, 2010; C.M. Kessler, 2015; Y. Sakurai, 2014). На відміну від спадкової гемофілії А, НГА з однаковою частотою розвивається у чоловіків і жінок. Відмінності між НГА та спадковою гемофілією наведені в таблиці.

Таблиця. Відмінності між спадковою та набутою гемофілією А
Характеристика	НГА	Спадкова гемофілія А
Стан	Гострий початок тяжкої, або небезпечної для життя кровотечі, або великої підшкірної кровотечі	Хронічний
Причина	Утворення антитіл до фактора VIII	Спадковий вроджений дефіцит фактора VIII
Пацієнти	Виявляється переважно у старшому та похилому віці, чоловіки та жінки уражаються однаково часто	Хвороба проявляється клінічно у чоловіків
Локалізація кровотеч	Зазвичай у шкіру, м’язи або м’які тканини та слизові оболонки, але не у суглоби	Насамперед у суглоби, а також м’язи та м’які тканини

Клінічна картина НГА характеризується раптовою появою тяжких кровотеч, часто у вигляді поширених підшкірних гематом, кровотеч у м’язи, шлунково-кишкових або урогенітальних кровотеч (P. Collins, 2010; R. Kruse-Jarres, 2017). На відміну від спадкової гемофілії А, гемартрози при НГА виникають рідко. Нерідко маніфестація НГА може бути спровокована хірургічним втручанням або травмою.

Хвороба фон Віллебранда (ХВ) є ще однією рідкісною набутою коагулопатією, яка може мати схожі клінічні прояви з НГА, але відрізняється за своїм патогенезом та лабораторними характеристиками. На відміну від НГА, яка зумовлена появою аутоантитіл проти фактора VIII, ХВ характеризується порушенням структури або функції фактора фон Віллебранда, що є важливим компонентом системи гемостазу та забезпечує адгезію тромбоцитів до субендотелію і стабілізує фактор згортання крові VIII. Клінічно ХВ проявляється переважно мукозо-шкірним геморагічним синдромом: кровотечами зі слизових оболонок ротової порожнини, ясен, носа, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи. Характерне виникнення тяжкої кровотечі під час хірургічних втручань та у післяопераційний період (F.W. Leebeek, 2016).

Ще одним достатньо рідкісним набутим розладом системи гемостазу є дефіцит протеїну С (PC). PC – вітамін К-залежний глікопротеїн, що є важливим компонентом природної антикоагулянтної системи організму. Відповідно його дефіцит асоціюється з підвищеним ризиком розвитку венозних тромбоемболій, особливо тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок і тромбоемболії легеневої артерії. За сучасними даними, у 80% пацієнтів з дефіцитом PC перший епізод венозної тромбоемболії виникає у віці до 40 років. Крім того, у цих пацієнтів часто спостерігаються тромбози вен нетипової локалізації (мезентеріальних, портальних, церебральних вен) та поверхневий тромбофлебіт (у 47% випадків).

Отже, набуті коагулопатії, такі як НГА, ХВ та дефіцит РС, є рідкісними, але клінічно значущими розладами системи гемостазу, що можуть призводити до тяжких геморагічних або тромботичних ускладнень. Тому своєчасна діагностика й адекватне лікування набутих коагулопатій є ключовими факторами, які дозволяють запобігти розвитку небезпечних для життя ускладнень і покращити прогноз пацієнтів.

Повертаючись до менеджменту пацієнтів з НГА, слід наголосити на тому факті, що набутий дефіцит фактора VIII виявляють однаково часто у чоловіків і жінок (P. Giangrande, 2012), зазвичай в осіб старшої вікової групи (≥50 років). Приблизно в половині випадків НГА виникає на тлі різноманітних інтеркурентних захворювань і станів (наприклад, інфекційних, аутоімунних захворювань, злоякісних новоутворень, застосування певних медикаментів тощо), що свідчить про важливу роль імунних порушень у патогенезі цього розладу.

Особливу групу ризику становлять жінки в післяпологовий період, особливо після перших пологів. Відповідно до сучасних даних, НГА може розвинутись відразу після пологів, викликаючи сильну маткову або вагінальну кровотечу, та навіть протягом 12 місяців після пологів з великими підшкірними крововиливами та кровотечами зі слизових оболонок як найчастішими симптомами (J. Windyga, 2019). У 10% випадків аутоантитіла до фактора VIII формуються в кінці вагітності або в післяпологовий період. При цьому вищий ризик у жінок, які народжують вперше. Найтяжчими проявами НГА у цьому випадку є масивні післяпологові кровотечі, віддалені маткові кровотечі, що виникають на 3-150-й день.

Основна стратегія лікування НГА включає два основні етапи. Першочерговим завданням є невідкладна зупинка кровотечі, оскільки масивна крововтрата може призвести до летального наслідку в 40% випадків. Другим етапом є видалення інгібітора з організму пацієнта, що є відстроченим завданням.

Сучасні діагностичні методи дозволяють знизити рівень смертності та інвалідизації пацієнтів з НГА. На сьогодні доступні ефективні методи лікування, які включають застосування препаратів шунтуючої (обхідної) дії, таких як активований концентрат протромбінового комплексу (АКПК), рекомбінантний активований фактор VII і рекомбінантний свинячий фактор VIII. Ці препарати забезпечують високу гемостатичну ефективність і низький ризик тромбоемболічних ускладнень. Крім того, існує можливість моніторингу ефективності лікування за допомогою лабораторних методів дослідження.

Для зупинки кровотечі рекомендується застосування шунтуючих препаратів, зокрема АКПК. При гострій кровотечі рекомендована доза АКПК становить 50 МО/кг маси тіла двічі на добу протягом 5 днів. З метою профілактики рецидивів кровотеч рекомендується введення АКПК у дозі 70 МО/кг через день тричі на тиждень протягом 6 місяців.

Висновки

НГА є рідкісним, але потенційно загрозливим для життя захворюванням, що виникає внаслідок утворення аутоантитіл до фактора згортання крові VIII. Клінічна картина НГА є надзвичайно варіабельною. НГА може маніфестувати у пацієнтів різного профілю, включаючи акушерських і хірургічних хворих. Зважаючи на мультидисциплінарний характер проявів НГА, лікарі більшості спеціальностей повинні знати особливості клінічного перебігу, діагностики та принципи невідкладної терапії цього захворювання.

Сучасні підходи до лікування НГА базуються на двох основних стратегіях: контролі гострих епізодів кровотеч та ерадикації інгібіторів.

Таким чином, НГА є серйозним викликом для клініцистів різних спеціальностей. Своєчасна діагностика цього потенційно небезпечного для життя захворювання й адекватна терапія із застосуванням сучасних протокольних підходів є запорукою успішного лікування.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (89) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (89) 2024 р.