1 серпня, 2024

Сучасне медикаментозне лікування раку підшлункової залози

Автори:

Рак підшлункової залози (РПЗ) залишається одним із найскладніших видів онкологічної патології сучасності. Епідеміологічні дані свідчать про невпинне зростання як захворюваності, так і смертності від РПЗ. Особливу стурбованість викликає той факт, що у 80% випадків РПЗ діагностується на нерезектабельній або невиліковній стадії (Т. Dragovich, 2024), що істотно обмежує можливості терапії та погіршує прогноз для пацієнтів. У світлі цієї проблематики провідні фахівці галузі – Андрій Вікторович Саулов, клінічний онколог, завідувач консультативного відділення та Наталія Миколаївна Касьян, онколог-хіміотерапевт, завідувачка відділення хіміотерапії Лікарні ізраїльської онкології LISOD (м. Київ) – поділилися своїм досвідом та експертною думкою щодо інноваційних методів лікування РПЗ.

? Шановні експерти, яка, на вашу думку, роль онколога в лікуванні пацієнтів із неоперабельним РПЗ?

А. Саулов

– При поширеному РПЗ, коли радикальні хірургічні втручання вже не розглядаються, фокус медичної команди спрямовано на сучасне медикаментозне лікування, можливості паліативної допомоги, знеболювання, психологічну підтримку, планування догляду, дієтотерапію, поліпшення якості життя хворих. Завдання клінічного онколога – визначення оптимальної стратегії лікування для конкретного пацієнта з урахуванням його індивідуальних особливостей і побажань, супутніх захворювань та препаратів, які він приймає. Переважна більшість осіб із поширеним РПЗ – пацієнти старших вікових груп, які мають супутні, зокрема вікові, хвороби. Усе це треба враховувати. Всі варіанти лікування, які можна запропонувати хворому, онкологу важливо обговорювати з пацієнтом та його близькими.

? Якими настановами ви керуєтеся, коли пропонуєте пацієнтам план терапії?

А. Саулов

– У своїй повсякденній практиці ми користуємося останніми настановами Національної онкологічної мережі США (NCCN; M.A. Tempero, 2024) та Європейського товариства медичної онкології (ESMO; T. Conroy et al., 2023). В основу цих рекомендацій покладені результати багатоцентрових рандомізованих досліджень, які проводяться у багатьох великих онкоцентрах США, Європи, Південно-Східної Азії, Австралії тощо.

План лікування пацієнта затверджує онкологічний консиліум, до складу якого входять клінічний онколог, хіміо- та променевий терапевт, хірург, патолог, інколи – суміжні спеціалісти. Один фахівець не може займатися лікуванням пацієнта. Це – командна робота!

Лікування онкопацієнтів – завжди командна робота. Ми чітко розуміємо, які побічні реакції можуть виникнути і на який результат варто очікувати

Н. Касьян

– Призначаючи терапію, лікарі LISOD діють відповідно до міжнародних протоколів і намагаються від них не відхилятися. Завдяки протоколам ми спираємося на світову статистику та застосовуємо методи з доведеною ефективністю.

? Які зміни у міжнародних настановах із медикаментозного лікування РПЗ заслуговують на увагу?

А. Саулов

– За останні п’ять років ми не спостерігали суттєвих оновлень чи нових можливостей фармакотерапії, оскільки більшість досліджень нових препаратів і режимів лікування не досягали поставленої мети. Тому і змін у терапії поширених форм РПЗ не було. Наразі найбільшу увагу привертає пегильований ліпосомальний іринотекан* у першій та другій лініях лікування. У LISOD ми вже маємо позитивний досвід застосування режимів хіміотерапії з пегильованим ліпосомальним іринотеканом.

Отримати найліпший результат лікування за меншої токсичності

? Андрію Вікторовичу, Ви зазначили, що маєте власний клінічний досвід лікування пегильованим ліпосомальним іринотеканом. У чому особливість препарату та яке місце він посідає в сучасних настановах?

А. Саулов

– Отримати найліпший результат за меншої токсичності – це виклик сьогодення. Пегильована ліпосомальна форма іринотекану дозволяє препарату довше циркулювати в сироватці крові (до 50 год), підвищує його внутрішньопухлинну концентрацію. Це дозволяє знизити токсичність лікування без втрати ефективності. Пегильований ліпосомальний іринотекан у жодному разі не слід замінювати звичайним іринотеканом, тому що він не є еквівалентним іншим неліпосомальним формам іринотекану.

Як я вже казав, у своїх призначеннях спираюся на наявну доказову базу щодо препаратів та міжнародні настанови. Ефективність і профіль безпеки ліпосомального іринотекану добре вивчено у масштабних рандомізованих дослідженнях NAPOLI-1 та NAPOLI-3, результати яких покладені в основу сучасних рекомендацій (Wang-Gillam et al., 2016; Wainberg et al., 2023). Для лікування пацієнтів із метастатичним або місцево-поширеним РПЗ пегильований ліпосомальний іринотекан застосовується в режимі NALIRIFOX у першій лінії терапії. Своєю чергою, при веденні осіб із метастатичним або місцево-поширеним РПЗ, які у першій лінії отримували хіміотерапію із використанням гемцитабіну, у другій лінії терапії пегильований ліпосомальний іринотекан може бути застосований у комбінації з 5-фторурацилом / лейковорином. У настанові NCCN це є рекомендацією із категорією доказовості 1 (NCCN Guidelines Pancreatic Adenocarcinoma, version 2.2024).

Ефективність і профіль безпеки пегильованого ліпосомального іринотекану вивчено у масштабних рандомізованих дослідженнях NAPOLI-1 та NAPOLI-3

? Розкажіть, будь ласка, про режим терапії NALIRIFOX детальніше.

А. Саулов

– NALIRIFOX – це новий протокол, який ми почали застосовувати торік після оприлюднення результатів дослідження NAPOLI-3 (Wainberg et al., 2023). Я ретельно ознайомився із публікаціями й додатковими матеріалами щодо цього дослідження, і серед сильних сторін дизайну можу виділити великий розмір вибірки, рандомізований розподіл і набір пацієнтів із різних країн світу. Нагадаю, що в дослідженні NAPOLI-3 взяли участь 770 хворих із 205 медичних центрів 18 країн.

Пацієнти із раніше не лікованою метастатичною протоковою аденокарциномою підшлункової залози були рандомізовані для отримання комбінації NALIRIFOX – пегильованого ліпосомального іринотекану (50 мг/м² площі поверхні тіла), 5-фторурацилу (2400 мг/м²) / лейковорину (400 мг/м²) та оксаліплатину (60 мг/м²) у 1-й і 15-й дні 28-денного циклу, а також комбінації наб-паклітакселу (125 мг/м²) із гемцитабіном (1000 мг/м²) у 1-й, 8 і 15-й дні 28-денного циклу. Із 770 учасників 383 отримували NALIRIFOX, 387 – наб-паклітаксел + гемцитабін. Досліджувані групи пацієнтів були збалансовані за демографічними даними і початковими характеристиками захворювання. Основною кінцевою точкою була загальна виживаність (ЗВ). Вторинні кінцеві точки включали тривалість виживаності без прогресування (ВБП), загальний рівень відповіді та безпеку.

Протокол NALIRIFOX – нова референтна схема терапії РПЗ

Результати дослідження продемонстрували ефективність нової комбінації NALIRIFOX щодо збільшення ЗВ і ВБП порівняно зі схемою наб-паклітаксел + гемцитабін у раніше не лікованих пацієнтів із метастатичним РПЗ. В учасників, які отримували NALIRIFOX, медіана ЗВ становила 11,1 проти 9,2 міс в групі гемцитабін + наб-паклітаксел (р=0,035).

У дослідженні досягнуто вторинної кінцевої точки та продемонстровано, що пацієнти, які отримували NALIRIFOX, мали статистично значуще покращення медіани ВБП на 7,4 міс порівняно з 5,6 міс для комбінації гемцитабін + наб-паклітаксел (ВР 0,69; 95% ДІ 0,58-0,83; p=0,0001). Частота загальної відповіді становила 41,8% (95% ДІ 36,8-46,9) для пацієнтів, які отримували схему NALIRIFOX, проти 36,2% (95% ДІ 31,4-41,2) для пацієнтів, котрі отримували гемцитабін + наб-паклітаксел. Переваги щодо ЗВ і ВБП при застосуванні NALIRIFOX порівняно із поєднанням препаратів наб-паклітаксел + гемцитабін загалом були стабільними незалежно від статусу за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG, 0-1 бал), наявності метастазів у печінці та віку.

Н. Касьян

– На мою думку, як для пацієнтів, так і для клініцистів, що допомагають їм пройти шлях паліативного лікування, важливими є не тільки показники ефективності терапії, зокрема вплив на ЗВ, ВБП, а й показники безпеки – які несприятливі явища можуть виникати, ступінь їх тяжкості та наскільки вони керовані. Загалом профіль безпеки комбінації NALIRIFOX у дослідженні NAPOLI-3 був контрольованим. Побічні реакції 3/4 ступеня тяжкості з частотою ≥10% у пацієнтів, які отримували NALIRIFOX порівняно із комбінацією препаратів наб-паклітаксел + гемцитабін, включали діарею (20,3 проти 4,5%), нудоту (11,9 проти 2,6%), гіпокаліємію (15,1 проти 4%), анемію (10,5 проти 17,4%) і нейтропенію (14,1 проти 24,5%).

Дослідники NAPOLI-3 вважають, що відмінності у профілях безпеки препаратів асоційовані з механізмами їх дії та зазначають, що жодних нових несприятливих реакцій, пов’язаних із безпекою схеми NALIRIFOX, не виявлено (Wainberg et al., 2023). Хочу підкреслити, що всі вищезазначені побічні ефекти є добре вивченими, і ми маємо відпрацьовані алгоритми їх лікування.

Протокол NALIRIFOX:

пегильований ліпосомальний іринотекан 50 мг/м²;
5-фторурацил 2400 мг/м²;
лейковорин 400 мг/м²;
оксаліплатин 60 мг/м²

у 1-й і 15-й дні 28-денного циклу

? Чи можна порівняти протоколи NALIRIFOX і FOLFIRINOX у лікуванні РПЗ?

А. Саулов

– Наразі ми не маємо даних прямого порівняння цих двох протоколів у лікуванні пацієнтів із РПЗ в межах рандомізованих досліджень ІІІ фази. Однак у нас буде можливість ознайомитися з результатами аналізу даних реєстрів, метааналізів та авторитетних публікацій із цієї теми, щоб зробити впевненіші висновки.

Із власного досвіду, порівнюючи протоколи FOLFIRINOX та NALIRIFOX, можу підтвердити, що токсичність при застосуванні NALIRIFOX значно нижча і більш прийнятна для пацієнта. Якість життя хворих під час лікування за протоколом NALIRIFOX краща, вони мобільніші у повсякденні, мають меншу ймовірність гепато-, нейро- й ентеральної токсичності тощо. Це стало можливим завдяки зниженню стандартної дози оксаліплатину в протоколі NALIRIFOX та меншій дозі пегильованого ліпосомального іринотекану порівняно зі стандартним FOLFIRINOX.

Н. Касьян

– Уже після перших двох циклів лікування за протоколом FOLFIRINOX ми часто отримували скарги пацієнтів на прояви нейротоксичності, полінейропатію. Зазвичай це зниження чутливості та втрата повноцінного функціонування кінцівок, що чинять істотний негативний вплив на якість життя й повсякденний побут. Із протоколом NALIRIFOX наше завдання сьогодні є набагато простішим. Пацієнти не мають тих скарг, які були при використанні FOLFIRINOX. Нижча частота токсичних побічних реакцій дозволяє перевести хворого на амбулаторний режим отримання того ж 5-фторурацилу, а не спостерігати за ним, як раніше, у клініці після введення іринотекану з побоюванням виникнення вираженої ентеральної токсичності. Окрім того, завдяки протоколу NALIRIFOX можна мінімізувати кількість препаратів для супутнього лікування. Відповідно, це значно ліпше сприймається пацієнтами в їхньому повсякденному житті паралельно з терапією такої нелегкої патології, як РПЗ. До того ж це дозволяє медичній команді спрямувати свою увагу на ефективну терапію, а не боротьбу із побічними явищами та пов’язаними з ними симптомами.

? Як, на вашу думку, змінюється лікування РПЗ із появою нового протоколу NALIRIFOX?

Н. Касьян

– У нашому відділенні при лікуванні пацієнтів пріоритет надається сучасним стандартам медикаментозної терапії. Наш фокус – збереження якості життя хворих і комплексне лікування симптомів. Рак у кожного пацієнта є унікальним, що потребує запровадження індивідуальних планів терапії. Хворому важливо отримати якісне лікування із найменшою кількістю побічних явищ і тим самим залишатися повноцінною соціальною одиницею без втрати сенсу та якості життя.

До сьогодні лікування пацієнтів із РПЗ було досить токсичним. Але кожен лікар, кожен пацієнт мріють, щоб лікування сприяло життю, а не зумовлювало тяжке існування на тлі хіміотерапії. Із власного досвіду хочу сказати, що пацієнти щойно чули про чужий досвід лікування й читали відгуки у соціальних мережах, завжди боялися початку терапії, не кажучи про сам процес. Але парадигма лікування РПЗ із впровадженням нових технологій змінюється. Лікар, який має практичний досвід застосування протоколу NALIRIFOX, розвіє міф про токсичне лікування із вираженими побічними ефектами. Після 3-4 циклів терапії за NALIRIFOX пацієнт вам повірить. Адже, на відміну від режиму FOLFIRINOX, на тлі використання сучасного протоколу NALIRIFOX зберігається вища якість життя пацієнта.

А. Саулов

– Ми не спостерігаємо за змінами в підходах до лікування, а щоденно впроваджуємо їх у практику. Раніше ми усвідомлювали токсичність FOLFIRINOX та намагалися зменшити її, оптимізувавши протокол до модифікованого FOLFIRINOX. Тепер ми активно обговорюємо і впроваджуємо протокол NALIRIFOX у практику. Протокол NALIRIFOX можна вважати новою референтною схемою терапії першої лінії для раніше не лікованих пацієнтів із метастатичною аденокарциномою підшлункової залози. NALIRIFOX вже є в арсеналі українських онкологів, і це реальна можливість для пацієнтів отримати медичну допомогу на сучасному рівні.

Яких ще змін нам слід очікувати? Незабаром будуть доступні результати використання протоколу NALIRIFOX в ад’ювантному та неоад’ювантному режимах. Останній конгрес Американського товариства клінічних онкологів показав, що робота дослідників із пошуку нових терапевтичних агентів та режимів комплексного лікування РПЗ не припиняється. А для пацієнтів важливо мати доступ до всіх сучасних медичних технологій, ефективність яких доведено й рекомендовано у документах авторитетних медичних спільнот.

Ефективність, доступність, якість – основа сучасної онкологічної допомоги. Впровадження передових технологій лікування раку – шлях до підвищення виживаності та якості життя пацієнтів

Таким чином, впровадження протоколу NALIRIFOX відкриває нові можливості в лікуванні пацієнтів з РПЗ.

Результати клінічних досліджень NAPOLI-1 та NAPOLI-3 підтверджують його ефективність та зменшену токсичність порівняно з традиційними схемами лікування. Покращена переносимість терапії дозволяє пацієнтам отримувати лікування довше, зберігаючи при цьому кращу якість життя.

Надана інформація містить дані клінічних спостережень і наведена авторами на основі власної клінічної практики.

*В Україні пегильований ліпосомальний іринотекан зареєстрований за торговою назвою Онівайд^® пегильований ліпосомальний. Показання, протипоказання, спосіб застосування та дози, особливі групи пацієнтів, особливості застосування, побічні реакції тощо – повну інформацію дивіться в Інструкції для медичного застосування лікарського засобу Онівайд^® пегильований ліпосомальний. Р/П № UA/18775/01/01, наказ МОЗ України № 1768 від 20.08.2021, зміни внесено наказом МОЗ України № 272 від 10.02.2023.

NALIRIFOX порівняно з наб-паклітакселом і гемцитабіном у пацієнтів з метастатичною протоковою аденокарциномою підшлункової залози, які раніше не отримували лікування

Оновлений аналіз ЗВ з 29-місячним спостереженням у дослідженні ІІІ фази NAPOLI

Передумови. NAPOLI-3 (NCT04083235, n=770) – глобальне рандомізоване відкрите дослідження ІІІ фази – продемонструвало, що NALIRIFOX значно покращив ЗВ (первинна кінцева точка) і ВБП порівняно з наб-паклітакселом і гемцитабіном у пацієнтів з нелікованою метастатичною протоковою аденокарциномою підшлункової залози (мПАПЗ). Тут ми представляємо оновлений аналіз ЗВ.

Методи. Відповідні пацієнти з гістопатологічно / цитологічно підтвердженою нелікованою мПАПЗ були рандомізовані (1:1) для отримання ліпосомального іринотекану 50 мг/м² + оксаліплатину 60 мг/м² + лейковорину 400 мг/м² + 5-фторурацилу 2400 мг/м² (NALIRIFOX, n=383) у 1-й та 15-й дні 28-денного циклу або наб-паклітакселу 125 мг/м² та гемцитабіну 1000 мг/м² (Gem + NabP, n=387) у 1-й, 8 і 15-й дні 28-денного циклу. Рандомізація була стратифікована за статусом ECOG, географічним регіоном і наявністю / відсутністю метастазів у печінці. Був проведений оновлений аналіз ЗВ (дата відсічення даних – 3 жовтня 2023 року). Методи Каплана – Меєра були використані для оцінки медіани (95% довірчий інтервал – ДІ) ЗВ, а відношення ризиків (ВР; 95% ДІ) було оцінено з застосуванням стратифікованих моделей пропорційних ризиків Кокса. Різниця між групами була перевірена з використанням стратифікованого логрангового тесту.

Результати. Медіана ЗВ становила 28,7 міс у групі NALIRIFOX та 29,7 міс у групі Gem + NabP. На момент відсічення даних 11 пацієнтів все ще отримували досліджуване лікування, всі з них були в групі NALIRIFOX. Із загальною кількістю 673 подій (NALIRIFOX, n=328; Gem + NabP, n=345) медіана ЗВ становила 11,1 міс (95% ДІ 10,0-12,1) у групі NALIRIFOX порівняно з 9,2 міс (95% ДІ 8,3-10,6) у групі Gem + NabP (ВР 0,84; 95% ДІ 0,72-0,98; номінальне p=0,026). На 12 та 18 міс показники виживаності становили 45,6% (95% ДІ 40,5-50,5) і 26,6% (95% ДІ 22,2-31,1) у групі NALIRIFOX та 39,6% (95% ДІ 34,7-44,5) і 20,0% (95% ДІ 16,1-24,1) у групі Gem + NabP відповідно.

Висновки. У цьому 29-місячному спостереженні NAPOLI-3 NALIRIFOX забезпечував покращену ЗВ порівняно з Gem + NabP, при цьому 11 пацієнтів все ще отримували режим NALIRIFOX. Ці дані підтверджують, що NALIRIFOX є новим можливим стандартом лікування та референтним режимом для першої лінії терапії пацієнтів з мПАПЗ.

Інформація про клінічне дослідження: NCT04083235.

За даними Hussein M.A., Khan G., Chandana S.R. et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naїve patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): Updated overall survival analysis with 29-month follow-up of NAPOLI-3. JCO. 2024; 42: 4136-4136. DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4136.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (90) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (90) 2024 р.