29 жовтня, 2024
Досягнення в лікуванні менопаузальних симптомів, збереженні фертильності та здоров’я кісток у жінок з раком грудної залози на ендокринній терапії
У пацієнток із ранньою стадією гормон-рецептор-позитивного раку грудної залози (РГЗ) ад’ювантна ендокринна терапія, яка проводиться протягом 5-10 років після встановлення діагнозу, значно знижує ризик рецидиву та смерті [1-3]. Проте її застосування супроводжується розвитком коротко- та довготривалих побічних ефектів (ПЕ), які змінюють якість життя пацієнток, включно із сексуальною дисфункцією і зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ). Це потребує комплексного підходу, який враховує переносимість лікування, прихильність пацієнток до терапії та забезпечення належної якості життя [4].
Метою цього дослідження є надання оновленого огляду доступних підходів до покращення якості життя пацієнток із РГЗ, які отримують терапію депривації естрогену, з акцентом на досягненнях у лікуванні менопаузальних симптомів включно із сексуальною дисфункцією, збереженні фертильності та здоров’я кісток.
Припливи та сечостатевий синдром менопаузи
Якщо антиестрогенна терапія ефективно знижує ризик розвитку РГЗ, то тривале пригнічення естрогену може викликати менопаузальні симптоми (припливи, сухість піхви та болі при статевому акті), що змінюють якість життя пацієнток, впливають на їхню прихильність до лікування та зводять нанівець зусилля лікарів, спрямовані на покращення онкологічних результатів [4].
Вазомоторні симптоми
Однією з характерних ознак пригнічення естрогену є поява припливів, викликаних порушенням сприйняття гіпоталамусом температури тіла. Припливи поширені у жінок, які отримують ендокринну терапію, та переважно більш виражені у молодих пацієнток, що може негативно вплинути на якість їхнього життя [4].
Клонідин є альфа-агоністом центральної дії, який продемонстрував зниження частоти припливів на 37%, проте його застосування може спричинити порушення сну, сухість у роті та закрепи [10]. Габапентин ефективний лише в дозі 900 мг/добу (300 мг тричі на добу), що може супроводжуватися вираженим седативним ефектом [11]. Застосування інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетину і пароксетину) [12, 13] та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (венлафаксину) [14] характеризується зниженням частоти припливів більш ніж на 50%, проте розвиток ПЕ та можливість їхньої взаємодії з тамоксифеном обмежили їхнє використання [15]. Слід зазначити, що симптоми сексуальної дисфункції поширені у 80% осіб, які приймають антидепресанти [16]. Недавнє плацебо-контрольоване дослідження показало, що призначення оксибутиніну (у дозі 2,5 мг або 5 мг двічі на день) значно зменшує вираженість припливів, покращує показники якості життя та характеризується доброю переносимістю. ПЕ оксибутиніну протягом шеститижневого курсу випробування були схожі на ПЕ інших антихолінергічних засобів та включали появу сухості у роті, болів у животі та утрудненого сечовипускання [17].
Сечостатевий синдром менопаузи: сухість і атрофічні зміни
Сукупність гінекологічних наслідків, від сухості піхви до рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів, називають сечостатевим синдромом менопаузи. За наявності атрофічних змін слизової оболонки вульви та піхви пацієнтки можуть повідомляти про сухість піхви, свербіж, поколювання, печіння та дизурію.
Насамперед для зменшення вираженості симптомів подразнення та печіння, пов’язаних із наявністю сечостатевого синдрому менопаузи, слід мінімізувати вплив потенційних подразнювальних агентів. Пацієнтам потрібно їх уникати і почати використовувати прості пом’якшувальні засоби, такі як однокомпонентна органічна кокосова олія, що також має природні антимікробні та протигрибкові властивості [18]. Однак її не варто використовувати разом із презервативами. Якщо симптоми печіння зникнуть, можна додати вагінальний зволожувальний засіб із гіалуроновою кислотою, який доступний у вигляді кремів, гелів і супозиторіїв [19]. Вагінальні зволожувальні засоби призначені для використання принаймні кілька разів на тиждень тривалий час. Пацієнтів також варто заохочувати читати етикетки та уникати продуктів зі штучними ароматизаторами, парабенами, нафтою, пропіленгліколем та гліцерином [20].
Проте тривале пригнічення естрогенів може спричинити більш виражені зміни у вагінальній архітектурі, що призводять до стенозу піхви та навіть повної нездатності жінки брати участь у статевому акті. У такому разі цим пацієнткам варто додати низькі дози гормонів (естрадіолу або дегідроепіандростерону [ДГЕА]), що може стимулювати ремоделювання колагену та покращити еластичність піхви [21].
Найефективнішим лікуванням сечостатевого синдрому менопаузи є призначення естрогену вагінально, що сприяє реколонізації лактобацил, покращує вагінальний кровообік та еластичність слизової оболонки піхви, посилює сексуальну активність [21]. Однак попередні дослідження фармакокінетики застосування великих доз естрадіолу вагінально (у дозі 25 мкг щовечора протягом двох тижнів із подальшим використанням двічі на тиждень) виявили підвищення рівня естрадіолу в крові у цієї групи пацієнтів [22]. Проте воно менш ймовірне під час використання низьких доз естрадіолу вагінально, а також низькодозового естрогену у формі вагінального кільця [23].
У пацієнтів із симптомами диспареунії застосування андрогенів вагінально може зменшити вираженість цього розладу. Єдиним андрогеном, схваленим Управлінням з контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (FDA) для вагінального застосування, є прастерон, або синтетичний ДГЕА.
Отже, рекомендовано застосовувати ДГЕА або естроген вагінально проконсультованим пацієнткам, в яких не спостерігається відповідь на негормональні методи лікування згідно з Резюме рекомендацій Американського товариства клінічної онкології 2018 р. [29]
Сечостатевий синдром менопаузи: вагінальний стеноз і спазм леватора
Нелікований сечостатевий синдром менопаузи може прогресувати до вкорочення та звуження піхви, яке визначається як вагінальний стеноз. Вперше його виявили у жінок, що проходили опромінення органів малого таза та отримували терапію, яка пригнічує естроген. За даними програми сексуального здоров’я в Південній Флориді, було встановлено, що майже половина жінок після антиестрогенної терапії для лікування сексуальних розладів стикалася з вагінальним стенозом, що призводило до надзвичайно болісного або навіть неможливого статевого акту [32].
За наявності епізодів болючих статевих актів, у жінок може виникати очікувальна тривога, що призводить до спазму м’язів тазового дна під час інтимної близькості. У пацієнток із виявленими стенотичними змінами, а також тих, хто проходить обстеження, лікування атрофічної слизової оболонки за допомогою відповідного зволожувального крему в поєднанні із застосуванням вагінального дилататора покращує еластичність піхви та забезпечує формування біологічного зворотного зв’язку під час виконання вправ для розслаблення м’язів тазового дна. Ефективність постійного застосування вагінального розширювача (тричі на тиждень по 10 хвилин за сеанс) була доведена в кількох дослідженнях [33-35]. Проте прихильність пацієнток до цього методу є низькою: лише половина з них продовжує його використання протягом шести місяців [36]. Для корекції цього стану також важлива фізіотерапія, яка полягає у розробленні спеціалізованого плану лікування включно із лікувальною фізкультурою, мануальною терапією та роботою з вагінальними дилататорами [37].
Обережно: вагінальні лазери!
Неадекватне обстеження та лікування розладів жіночого сексуального здоров’я схиляє пацієнток до пошуків альтернативних методів лікування cечостатевого синдрому менопаузи. Деякі з них включають термін «вагінальне омолодження». Інтравагінальне лікування за допомогою енергетичних пристроїв, таких як CO2 та радіоабляційні лазери, продається спеціально для пацієнтів із РГЗ, проте відсутність якісних досліджень, які демонструють користь такого лікування, і постійне занепокоєння щодо шкоди цього методу має турбувати клініцистів.
Ці процедури (наразі не покриваються страхуванням) не виявили ефективності у двох плацебо-контрольованих проспективних дослідженнях [38, 39]. Крім того, пацієнтки з важким сечостатевим синдромом менопаузи, спричиненим лікуванням раку, можуть бути схильні до аномального загоєння після застосування пристроїв, які створюють мікроскопічні ушкодження з подальшим утворенням колагену. У 2018 р. FDA випустило рекомендаційне попередження споживачам про зловмисників, що рекламують несхвалені, оманливі пристрої, і описало численні випадки вагінальних опіків, рубців і хронічного болю після лікування [40]. Щонайменше сім виробників отримали попередження припинити рекламу своєї продукції та несанкціоноване використання.
Збереження фертильності
РГЗ є найпоширенішим злоякісним новоутворенням, яке діагностують у жінок, при цьому приблизно 10% нових випадків діагностують у жінок репродуктивного віку [41].
Лікування РГЗ створює кілька унікальних проблем щодо збереження фертильності. Застосування гонадотоксичної хіміотерапії може призвести до передчасної недостатності яєчників, а ризик її негативного впливу на репродуктивну функцію зростає з віком. Відомо, що алкілуючі агенти є високогонадотоксичними, але й інші агенти також становлять певний ризик. Для новітніх агентів, таких як таргетна терапія та імунотерапія, репродуктивний ризик здебільшого не вивчений [46].
Багато жінок прагнуть мати біологічних дітей, тож перед початком лікування раку необхідно обговорити заходи збереження фертильності. На щастя, існує кілька таких варіантів для пацієнток із діагнозом РГЗ. Стандартом лікування, спрямованого на збереження фертильності, перед лікуванням РГЗ є застосування допоміжних репродуктивних технологій – кріоконсервації ембріонів і ооцитів [47]. Обидві передбачають стимуляцію яєчників ін’єкційними гонадотропінами для рекрутування кількох фолікулів, що містять ооцити, з подальшим їхнім вилученням (найчастіше виконується трансвагінально). Цей процес триває близько двох тижнів і потребує кількох візитів для моніторингу. Нещодавні досягнення у сфері репродуктивних технологій зробили збереження фертильності більш можливим для жінок із новим діагнозом РГЗ включно із протоколами рандомного початку, проведенням послідовних циклів оваріальної стимуляції (якщо це можливо з погляду онкології) і застосуванням додаткових засобів, що знижують рівень естрогенів.
Якщо цикли стимуляції яєчників традиційно починаються на основі часу менструального циклу, то протоколи рандомного початку дають змогу ініціювати стимуляцію в будь-який момент протягом менструального циклу. Це особливо корисно для жінок, для яких неможливо відтермінувати гонадотоксичне лікування більш ніж на два тижні.
Послідовні цикли стимуляції яєчників (тобто їхня повторна стимуляція протягом послідовних циклів) є безпечним та ефективним шляхом збереження фертильності у вибраних пацієнток із РГЗ, які можуть мати знижений оваріальний резерв. Цей підхід дозволяє отримати більшу кількість ооцитів без негативного впливу на результати лікування РГЗ [50].
Однією із проблем під час застосування допоміжних репродуктивних технологій для жінок з естроген-чутливим РГЗ є потенційний вплив супрафізіологічних рівнів естрадіолу, досягнутих під час стимуляції яєчників, на прогресування пухлини. Застосування інгібіторів ароматази (ІА) [летрозолу] або селективних модуляторів естрогенових рецепторів (тамоксифену) під час стимуляції яєчників дало змогу отримати ооцити без підвищення ризику рецидиву чи погіршення загальної виживаності пацієнток [51, 52].
Існують додаткові переваги застосування допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) у жінок зі спадковими синдромами РГЗ. Отримання ембріонів після використання ДРТ дає змогу провести передімплантаційне генетичне тестування на наявність генних дефектів, тоді як клітини, взяті із запліднених ембріонів, перевіряють на наявність генетичних мутацій [53]. Це дає змогу відібрати ембріони, які не несуть мутацій, що, як відомо, збільшують ризик розвитку раку. Є також докази, що носії BRCA мутації мають підвищений ризик зниження оваріального резерву, втрати функції яєчників. Це наражає їх на підвищений ризик безпліддя навіть за відсутності гонадотоксичного лікування раку, хоча зв’язок між патогенними варіантами BRCA та зниженням оваріального резерву залишається суперечливим [54]. Застосування ДРТ дає змогу жінкам зі зниженем оваріальним резервом максимізувати свій репродуктивний потенціал у такий спосіб, який вони не змогли б зробити за спроби спонтанного зачаття [55].
Є жінки, для яких ДРТ не підходять, найчастіше через обмежений час або медичні проблеми. Однак є альтернативні варіанти збереження фертильності, які варто розглянути. Кріоконсервація тканини яєчника (тобто хірургічне видалення яєчника або фрагментів його тканини, зазвичай завершується за допомогою лапароскопії з кріоконсервацією кори яєчника та можливою реімплантацією цієї тканини) може бути доцільною для жінок, молодших 35 років, які не мають вдосталь часу або не бажають проходити цикли стимуляції яєчників. Хоча кріоконсервація тканини яєчника більше не вважається експериментальним методом [56], вона набагато рідше практикується, ніж кріоконсервація ооцитів та/або ембріонів, і її мають виконувати лише ті, хто має досвід у цій методиці [57-59].
Пригнічення функції яєчників є ще одним варіантом мінімізації впливу на неї хіміотерапевтичних засобів і, можливо, на фертильність. Агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) використовуються для зменшення вивільнення гонадотропінів з гіпофіза, впливаючи на пригнічення розвитку фолікулів в яєчнику, що призводить до припинення роботи яєчників під час гонадотоксичної терапії, знижує ризик передчасної недостатності яєчників, спричиненої хіміотерапією, і покращує ймовірність настання вагітності після завершення лікування [60, 61]. Хоча використання агоністів ГнРГ знижує ймовірність/ризик розвитку спричиненої хіміотерапією передчасної недостатності яєчників у жінок у пременопаузі з РГЗ, для пацієнток, зацікавлених у збереженні фертильності, його не слід замінювати іншими методами. Лікарям варто консультувати пацієнток, які отримують терапію супресії яєчників агоністами ГнРГ під час хіміотерапії, щодо високої ймовірності виникнення ПЕ, пов’язаних із гіпоестрогенією, включно із припливами, нічною пітливістю, змінами настрою, безсонням, втомою, зниженням лібідо, сухістю піхви, диспареунією та болем у кістках.
Для пацієнтів, які завершили лікування раку, що призвело до безпліддя, існує кілька варіантів створення сім’ї, зокрема використання донорських ооцитів та ембріонів або традиційне усиновлення. Однак ці варіанти потребують значних вкладень часу, енергії та грошей і не завжди широко доступні.
Раніше хворим з анамнезом РГЗ рекомендували не вагітніти. Проте наявні дані показують, що у жінок, які пройшли належне лікування та подальше спостереження з приводу РГЗ, вагітність не погіршує онкологічні наслідки [62, 63], навіть з анамнезом гормон-позитивного РГЗ [64, 65] або у носіїв BRCA мутації [66]. Незважаючи на ці результати, жінки з анамнезом РГЗ мають страх через можливе настання рецидиву в контексті припинення ендокринної терапії під час виношування дитини [67]. На щастя, нещодавні дані великого міжнародного дослідження POSITIVE trial показали, що переривання ендокринної терапії через 18-30 місяців не погіршує короткострокових онкологічних результатів у жінок з анамнезом РГЗ I або II стадії. Тоді як більшість жінок відновили прийом ендокринної терапії після вагітності, 24% пацієнток цього не зробили, що викликає занепокоєння щодо довгострокової безпеки таких дій [68].
Хоча РГЗ є поширеним захворюванням і може впливати на фертильність тих, хто його пережив, сучасні досягнення в лікуванні раку і репродуктивних проблем надають нові можливості для пацієнток з історією РГЗ у створенні своїх сімей. Незважаючи на ці досягнення, все ще існує багато суттєвих перешкод. Наприклад, неадекватна психологічна підтримка жінок, що вирішили зберегти фертильність та мають намір завагітніти після лікування раку. Крім того, процедура кріоконсервації ооцитів чи ембріонів є дороговартісною і неохоче фінансується страховими компаніями, що залишається серйозною перешкодою на шляху збереження фертильності.
Здоров’я кісток
З віком у жінок збільшується швидкість втрати кісткової маси через дефіцит естрогену [70]. Він під час ендокринної терапії в жінок у пре- та постменопаузі з РГЗ прискорює обмін кісток, що призводить до зниження МЩКТ і збільшує ризик переломів [71].
У жінок у пременопаузі кожен доступний варіант ад’ювантної ендокринної терапії посилює втрату кісткової тканини [72-74]. Застосування IA у поєднанні з терапією пригнічення функції яєчників призводить до найбільш значного погіршення здоров’я кісток (із річною втратою МЩКТ до 11%), тоді як використання тамоксифену перед менопаузою спричинює зниження МЩКТ до 2% на рік [70]. Ці методи лікування мають тривалий ефект, що зберігається навіть після завершення терапії і призводить до збільшення кількості пацієнтів з остеопенією та остеопорозом. У жінок у постменопаузі застосування ІА пов’язане зі значною втратою кісткової маси та підвищеним ризиком переломів порівняно з тамоксифеном [70]. Продовження терапії ІА більше ніж на п’ять років ще більше збільшує ризик розвитку переломів [78].
Враховуючи великий вплив ад’ювантної ендокринної терапії на здоров’я кісток, усіх пацієнток слід чітко проінформувати про ризик втрати кісткової маси та розвитку переломів перед початком лікування [79]. Оптимальне лікування здоров’я кісток у цьому випадку включає правильну оцінку інших факторів ризику остеопорозу та МЩКТ пацієнтки за допомогою подвійного рентгенівського абсорбціометричного сканування [80-82] на початковому етапі та під час ад’ювантної ендокринної терапії.
Профілактика та лікування втрати кісткової маси
Наявні обмежені докази щодо необхідності консультування пацієнток із РГЗ щодо впливу кальцію, вітаміну D і фізичних вправ на покращення здоров’я кісток. Незважаючи на це, всім жінкам, що отримують лікування, яке може негативно вплинути на здоров’я кісток, наприклад ад’ювантну ендокринну терапію, рекомендують дотримуватись дієти, збагаченої кальцієм, помірні фізичні навантаження та споживання вітаміну D [79].
Таргетні кісткові препарати, такі як бісфосфонати та деносумаб, представляють найбільш перевірену та широко застосовувану фармакологічну стратегію протидії втраті кісткової маси в клінічній практиці. У жінок у пременопаузі, які отримують терапію супресії яєчників у поєднанні з ІА порівняно з тамоксифеном з або без терапії супресії яєчників, внутрішньовенне введення золедронової кислоти (4 мг один раз на 3-6 місяців) є єдиним таргетним кістковим препаратом, ефективним для запобігання втрати МЩКТ у кількох рандомізованих дослідженнях [73, 83, 85]. Крім того, його використання пов’язане зі зниженням ризику розвитку переломів [85]. Наскільки нам відомо, на сьогоднішній день жодне рандомізоване дослідження не вивчало використання пероральних бісфосфонатів або деносумабу в жінок у пременопаузі, які отримували ад’ювантну ендокринну терапію.
Кілька рандомізованих досліджень продемонстрували користь бісфосфонатів (внутрішньовенних або пероральних) і деносумабу для запобігання втраті кісткової маси у пацієнток у постменопаузі, які отримували протизапальні препарати, тоді як існують більш обмежені докази щодо їхнього впливу на зниження ризику переломів [84, 86, 95]. Схеми дозування для пацієнток, які перебувають на терапії пригнічення яєчників, подібні до тих, що використовуються для лікування остеопорозу в жінок у постменопаузі [88]. Незалежно від віку та початкової МЩКТ, деносумаб (у дозі 60 мг один раз на шість місяців із достатнім вмістом кальцію та вітаміну D) має найпереконливіші докази, що підтверджують його застосування в жінок у постменопаузі, які отримують протизапальні інгібітори [86].
Здоров’я кісток: практичне застосування та майбутні перспективи
Під час консультування пацієнток, які отримують ендокринну терапію, варто звернути увагу на шляхи запобігання спричиненій лікуванням втраті кісткової маси. Необхідно встановити доступні типи та схеми дозування кісткових таргетних препаратів, а також профілі їхньої токсичності включно із безпекою застосування для сечової системи і ризиком розвитку остеонекрозу щелепи під час їхнього використання. Однак остеонекроз щелепи є рідкісним явищем при застосуванні пероральних бісфосфонатів або деносумабу за три- та шестимісячними схемами порівняно з більш інтенсивним лікуванням у пацієнтів із кістковими метастазами [100]. Тому перед початком терапії кістковими таргетними препаратами рекомендовано провести огляд порожнини рота та профілактичне стоматологічне обстеження, а під час лікування варто уникати інвазивних стоматологічних процедур [79]. Виведення бісфосфонатів відбувається через нирки, тому і пероральні, і внутрішньовенні препарати мають протипоказання щодо їхнього застосування у пацієнтів із кліренсом креатиніну <30 мл/хв (ризедронат, ібандронат) або кліренсом креатиніну <35 мл/хв (алендронат і золедронова кислота), переважно через відсутність даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях зі зниженою функцією нирок [103, 104].
Слід зазначити, що після припинення прийому деносумабу спостерігався розвиток рикошетного остеолізу [105]. На сьогоднішній день немає чітких вказівок, як зменшити ризик розвитку цього ефекту [106].
Отже, бісфосфонати та деносумаб зараз є єдиними таргетними кістковими препаратами, що використовуються в клінічній практиці для пацієнтів, які отримують ад’ювантну ендокринну терапію. Проте необхідні додаткові дані для кращої оцінки ролі кісткових таргетних препаратів в профілактиці переломів.
Висновок
Пацієнтки з ранньою стадією гормон-рецептор-позитивного РГЗ, які повідомляють про серйозні ПЕ від ендокринної терапії, у п’ять разів частіше припиняють прийом призначених їм ліків, а 70% з них передчасно припиняють лікування до п’яти років [108, 109]. Робота щодо вирішення проблем, пов’язаних з якістю життя пацієнток, включно зі зменшенням вираженості менопаузальних симптомів, сексуальної дисфункції, збереженням фертильності та підтримкою здоров’я кісток, може покращити дотримання режиму лікування, а отже, і онкологічні результати хворих на гормон-рецептор-позитивний РГЗ.
Реферативний огляд Lambertini M., Arecco L., Woodard T.L. et al. (2023) Advances in the Management of Menopausal Symptoms, Fertility Preservation, and Bone Health for Women With Breast Cancer on Endocrine Therapy. Am Soc Clin Oncol Educ Book. May; 43: e390442. doi: 10.1200/EDBK_390442.
Підготувала Ірина Неміш
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (91) 2024 р.