29 жовтня, 2024

Застосування канабісу та канабіноїдів у дорослих, хворих на рак: гайдлайн ASCO

Медичний канабіс набуває дедалі більшого значення в онкологічній практиці, хоча його застосування досі дискусійне і потребує подальших досліджень. Епідеміологічні дані свідчать, що від 20% до 40% онкологічних пацієнтів мають досвід використання канабісу. Потенційні показання для його застосування в онкології включають лікування симптомів, пов'язаних із раком та побічними ефектами лікування, такими як нудота, блювання, біль, втрата апетиту, безсоння та тривожність.

Гайдлайн Американського товариства клінічної онкології (ASCO) 2024 р. пропонує обережний підхід до застосування канабісу, рекомендуючи його лише в певних випадках. Крім того, канабіс може взаємодіяти з деякими препаратами, які використовують в онкології, що потребує додаткової уваги під час його застосування.

Канабіс є рослинною сировиною, необхідною для виробництва марихуани в медичних цілях. Його фармакологічна дія характеризується здатністю впливати на свідомість, викликаючи такі ефекти, як ейфорія, релаксація, посилення сенсорного сприйняття та дезорієнтація. Дослідження в цій галузі зосереджені переважно на вивченні двох основних канабіноїдів: тетрагідроканабінолу (THC) та канабідіолу (CBD).

Медичний канабіс класифікується не як лікарський засіб, а як препарат рослинного походження, що застосовується з терапевтичною метою, часто відповідно до клінічних рекомендацій. Рецептори до канабіноїдів розташовані в центральній і периферичній нервовій системі, імунних клітинах та інших тканинах організму. Канабіноїди поділяються на ендогенні, фітоканабіноїди та синтетичні аналоги (наприклад, дронабінол, набілон), які беруть участь у підтримці гомеостазу організму.

Згідно з епідеміологічними дослідженнями, від 20% до 40% онкологічних пацієнтів мають досвід застосування канабісу. Нещодавнє клінічне дослідження, проведене в Національному інституті раку (n = 267), виявило, що побічні ефекти у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які вживали канабіс, були більш вираженими порівняно з контрольною групою.

Основними показаннями для застосування медичного канабісу вважаються потенційний протипухлинний ефект, знеболювання, купірування нудоти та блювання, корекція порушень сну, зниження тривожності та стимуляція апетиту. Ключові напрями застосування канабісу та канабіноїдів включають менеджмент побічних ефектів терапії, протипухлинне лікування та модуляцію свідомості.

Соціологічні дослідження свідчать, що лікарі часто рекомендують медичний канабіс на основі особистого досвіду, а не з огляду на клінічні рекомендації. Це пов’язано з недостатньою освітою фахівців у цій сфері. З метою стандартизації підходів до застосування канабісу та канабіноїдів ASCO розробило відповідні клінічні рекомендації, засновані на науково обґрунтованих даних. Резюме рекомендацій наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Резюме рекомендацій, що стосуються використання канабісу/канабіноїдів для лікування симптомів раку, токсичності лікування раку або якості життя
Результат	Достовірність доказів	Напрям ефекту	Рекомендація
Нудота і блювання, спричинені хіміотерапією	Помірна для дронабінолу та набілону; низька для THC:CBD екстракту	Переваги	Слабка (див. рекомендацію 3.1)
Симптоми загальної слабкості в дорослих пацієнтів із пізньою стадією раку	Низька для високих доз перорального CBD	–*	Слабка (див. рекомендацію 3.2)
Раковий біль	Помірна для набіксімолсу	–*	Відсутня
Сон у пацієнтів із хронічним раковим болем	Помірна для пероральних канабіноїдів (набіксімол або набілон)	–*	Відсутня
Низька вага або поганий апетит	Низький вміст дронабінолу, набілону, екстракту THC/CBD, THC	–*	Відсутня
Якість життя	Низький вміст THC, THC/CBD, дронабінолу, набілону та CBD	Відсутній або невеликий шкідливий вплив	Відсутня
Тривожність і депресія	Дуже низький вміст THC, THC:CBD, дронабінолу, набілону, набіксімолу	–*	Відсутня
Примітка * Немає чітких доказів користі чи шкоди щодо зазначеного результату.

Ключові рекомендації

Гайдлайн ASCO пропонує рекомендацїї щодо комунікації лікарів та пацієнтів із приводу застосування канабісу/канабіноїдів.

Рекомендація 1.1

Система охорони здоров'я у співпраці з лікарями має пропонувати об’єктивні, доказові ресурси, що містять інформацію щодо застосування канабісу/канабіноїдів для підсилення комплаєнсу, ухвалення обґрунтованих рішень та систематичного догляду

Рекомендація 1.2

З огляду на високу поширеність вживання канабісу та/або канабіноїдів серед дорослих, хворих на рак, клініцистам треба регулярно й без осуду запитувати їх про вживання канабісу (або розгляд вживання) і/або направляти на лікування чи до відповідних ресурсів. Клініцистам слід залишатися чутливими до непропорційного впливу положень щодо канабісу на маргіналізовані спільноти та намагатися уникати упереджень, пов’язаних не лише із расовими, етнічними та соціально-економічними упередженнями, а й пов’язаними із канабісом, у клінічних обговореннях канабісу та/або канабіноїдів.

Рекомендація 1.3

У разі вживання дорослими пацієнтами з раком канабісу/канабіноїдів за межами доказових показників та клінічних рекомендацій, клініцисти мають пояснити його мету, провести навчання та зменшити потенційну шкоду вживання.

Пряма дія канабісу/канабіноїдів на лікування раку в дорослих.

Рекомендація 2.1

Клініцистам не варто рекомендувати застосування канабісу/канабіноїдів для посилення протипухлинної дії, якщо це не вказано в клінічних дослідженнях.

Рекомендація 2.2

Клініцисти не мають рекомендувати застосування канабісу/канабіноїдів замість протипухлинних препаратів.

Таке застосування може бути причиною виникнення клінічних (втома, плутана свідомість, загострення відчуттів) і фінансових наслідків без достатньої клінічної доказової бази переваг.

Експертна група не одностайна щодо застосування канабісу/канабіноїдів як протипухлинної терапії. Інформація щодо канабісу/канабіноїдів досить поширена в інтернеті, однак вона часто не підтверджується науковою доказовою базою. Така дезінформація може призвести до нереалістичних очікувань щодо ефективності та безпеки лікування. Справді, спостерігається десятикратне збільшення запитів пошуку застосування канабісу та канабіноїдів як альтернативного лікування раку. Проте у соціальних мережах також є значна кількість статей, які заперечують міфи щодо застосування канабісу/канабіноїдів як протипухлинної терапії. Крім того, під час огляду 77 наукових випадків такого застосування 80% із них мали слабку доказову базу. Ці проблеми вказують на необхідність високоякісних клінічних досліджень щодо застосування канабісу/канабіноїдів перед тим, як впроваджувати такі препарати як основне лікування раку.

Питанням залишається поєднання застосування канабісу/канабіноїдів із протипухлинною імунотерапією. Так, механізм дії імунотерапії, що достатньо добре вивчений, полягає в активації імунної системи та її здатності розпізнавати й атакувати ракові клітини. Імунотерапія має високі показники ефективності в лікуванні раку, а також у разі метастазування. Проте ефективність часто обмежена через місцеву пухлинну імуносупресію. Враховуючи протизапальні властивості канабісу/канабіноїдів, вони можуть бути перспективними для зменшення запалення, спричиненого пухлиною, яке небажане при таргетній активації специфічних Т-клітин імунотерапією. Канабіноїди можуть змінювати такі аспекти імунної системи, як проліферація, активація, цитотоксична активність Т-клітин, продукція цитокінів та хемокінів гранулоцитами, функція дендритних клітин та натуральних Т-кілерів, хемотаксис нейтрофілів, швидке збільшення та залучення незрілих мієлоїдних клітин. Тривале застосування канабісу з імунотерапією здатне інгібувати гуморальний імунітет пухлини. Хоча взаємодія між канабіноїдами та протираковою імунотерапією недостатньо вивчена і зрозуміла, останні дослідження вказують на відповідні зауваження.

Під час огляду наукової літератури не виявлено відповідних досліджень із приводу поєднання канабісу/канабіноїдів із радіотерапією. Однак, відповідно до першої фази нещодавнього дослідження, в пацієнтів із раком простати після вичерпного місцевого лікування з простатектомією чи променевим лікуванням визначили безпеку та толерантність щодо застосування канабідолу.

Клініцисти й дорослі пацієнти з раком мають бути обережні через відсутність доказової бази щодо застосування канабісу/канабіноїдів як протипухлинної терапії — попередні дані досліджень свідчать про незначні клінічні результати в пацієнтів, що отримують імунотерапію з канабісом/канабіноїдами. Відповідно до доступних досліджень, клініцисти мають обережно рекомендувати застосування канабісу/канабіноїдів під час імунотерапії.

Вплив застосування канабісу/канабіноїдів на зменшення побічних ефектів, пов’язаних із протираковим лікуванням, у якості зменшення симптомів у паліативних хворих, для підвищення якості життя.

Рекомендація 3.1

У дорослих пацієнтів із раком, які отримують терапію з помірним чи високим ризиком виникнення блювання, з відповідною профілактикою цього блювання і досвідом рефрактерної нудоти чи блювання, можуть потенціювати протиблювотні властивості в разі застосування дронабінолу, набілону чи високоякісного екстракту THC:CBD у співвідношенні 1:1.

Канабіс/канабіноїди застосовують, коли пацієнт із раком страждає на рефрактерні блювання і нудоту, незважаючи на профілактичне лікування. Тоді гайдлайн ASCO рекомендує додати до схеми лікування оланзапін (якщо відсутня профілактична терапія), в інших випадках призначити протиблювотний препарат будь якого класу (антагоністи рецептора нейрокініну 1-(NK1), антагоністи дофамінових рецепторів, бензодіазепін чи синтетичний THC).

Рекомендація 3.2

Відповідно до клінічних досліджень, клініцистам не потрібно рекомендувати дорослим пацієнтам із раком застосовувати 300 мг і більше на день CBD перорально, зважаючи на те, що через недостатню доказову базу ризик розвитку побічних ефектів переважатиме над користю, а також через можливість підвищення рівня печінкових ферментів.

У дорослих та дітей, які не хворіють раком, збільшення рівня печінкових ферментів у дослідженнях спостерігалося в разі застосування CBD у дозі 300 мг і більше перорально щоденно.

Рекомендація 3.3

Доказова база застосування канабісу/канабіноїдів залишається недостатньою в менеджменті побічних ефектів та токсичних проявів, які виникають у разі лікуванні раку (включно із раковим болем), окрім даних, які представлені в рекомендаціях 3.1 і 3.2 у межах клінічних досліджень.

Огляд та аналіз даних літератури

Гастроінтестинальні розлади

Згідно із дослідженням CINV (нудота та блювання, викликані раком), ефективність призначення канабісу/канабіноїдів до наявного протиблювотного лікування залишається сумнівною. У цьому дослідженні додатково призначали канабіноїди до профілактичної схеми блювання, яка включала потрійну терапію (комбінацію антагоніста рецептора NK1, антагоніста 5-HT3-рецепторів та кортикостероїд) і профілактичну квадротерапію (потрійна терапія з оланзапіном). У Кокранівському огляді 2015 р. релевантно до досліджень CINV зазначили позитивні переваги в певних випадках нудоти/блювання в разі використання набілону та дронабілону, як і в систематичному огляді 2020 р. для пероральних канабіноїдів (їхнє вживання супроводжується зростанням дисфорії, ейфорії і седативних властивостей). Для цього аналізу використано багато досліджень, які проводилися у 1970-1980-х рр. Під час засідання робочої групи ASCО у 2023 р. презентували результати другої і третьої фаз клінічних Австралійських досліджень, які підтримують застосування перорально екстракту THC:CBD у співвідношенні 2,5 мг:2,5 мг тричі на день у дорослих пацієнтів, які мали досвід CINV, під час призначення препаратів із помірним та високим ризиком виникнення блювання, незважаючи на призначення препаратів із метою профілактики нудоти і блювання.

Згідно із гайдлайном MASCC 2022 р., застосування канабіноїдів у разі гастроінтестинальних симптомів у дорослих пацієнтів із раком можливе у таких випадках: лікування нудоти і блювання, не пов’язаних із хіміотерапією, як перша лінія терапії в разі CINV, під час профілактики нудоти і блювання, викликаними радіотерапією. Гайдлайн зазначає можливість застосування канабіноїдів під час рефрактерних нудоти та блювання.

Відповідно до досліджень із приводу виникнення нудоти та блювання під час радіотерапії, у застосуванні канабісу та канабіноїдів не було виявлено достовірних переваг.

Вплив на масу тіла та апетит

У 2022 р. у систематичному огляді та метааналізі досліджували застосування THC 2,5 мг, екстракту канабісу з 2,5 мг THC і 1 мг CBD, дронабінол та набілон у пацієнтів із кахексією і з’ясували, що канабіноїди не мали визначального впливу на апетит та низький рівень доказової бази. Також не спостерігалося значного впливу на зміну ваги та підвищення якості життя пацієнтів.

Біль

У 2021 р. проводили систематичний огляд застосування неінгаляційного медичного канабісу чи канабіноїдів у пацієнтів із хронічним болем, пов’язаним із раком, а також болем, не пов’язаним із раком. У першій групі пацієнтів проводили порівняння між набіксімолсом та плацебо. У метааналізі між набіксімолсом та болем, який оцінювали з допомогою аналогової візуальної шкали VAS, не виявили статистично важливого взаємозв’язку. Не зауважили значного зв’язку між болем та канабіноїдами в метааналізі п’ятьох рандомізованих клінічних досліджень у 2020 р. Гайдлайн MASCC 2023 р. також не рекомендує застосовувати канабіс і канабіноїди для менеджменту болю в пацієнтів із раком.

Сон

У метааналізі 2022 р. оцінювали ефективність канабісу/канабіноїдів у разі болю в пацієнтів із раком і без раку та інші стани. П’ять рандомізованих клінічних досліджень показують слабку ефективність вживання канабісу/канабіноїдів у пацієнтів із раком для покращення сну. Воно спостерігалося в пацієнтів без раку.

Тривожність та депресія

Систематичний огляд MASCC 2023 р. у пацієнтів із раком, які мали тривожність, депресію та інсомнію, не рекомендує застосовувати канабіс/канабіноїди.

Симптоми загальної слабкості

У другій фазі рандомізованих клінічних досліджень порівнювали застосування олії CBD із плацебо в паліативних хворих. Початкове дозування становило 100 мг/мл, яке титрували кожного третього дня на 0,5 мл раз на день до 2 мл тричі на день. Середня доза становила 400 мг на день. Оцінюючи результати дослідження з допомогою шкали ESAS, переваг застосування олії CBD не виявили.

Якість життя

У 2022 р. в систематичному огляді оцінювали зв’язок між застосуванням канабісу та впливом на якість життя паліативних пацієнтів. Відповідно до шести рандомізованих клінічних досліджень не виявили достовірних доказових даних. Про якість життя було повідомлено в систематичному огляді застосування THC, THC із CBD, дронабінолу та набілону в контексті впливу на апетит і вагу. Відповідно до досліджень, не зазначався вплив на вагу та апетит, але спостерігалося незначне покращення якості життя пацієнтів. У хворих, які отримують радіотерапію з приводу голови та шиї, оцінювали якість життя за шкалою Європейської організації з досліджень та лікування якості життя при ракових захворюваннях (EORTC QLQ30), перші результати були отримані у 2016 р. під час проведення рандомізованих клінічних досліджень. Статистично між застосуванням канабіноїдів і покращенням якості життя не було виявлено різниці.

Водночас обмежені якісні доказові дослідження щодо використання канабісу/канабіноїдів для менеджменту токсичних ефектів протипухлинної терапії. Дослідження THC свідчать про варіабельність і суперечливість результатів полегшення болю, покращення апетиту, зміни сну від інсомнії до дисфорії, незначне погіршення якості життя. Є кілька пояснень щодо виникнення цих конфліктних станів.

Двофазні ефекти

На доклінічних моделях канабіноїди показують двофазні ефекти (збудливість проти депресії, анксіолітичний ефект проти психогенного ефекту, гіпалгезію проти гіпералгезії). Також були повідомлення про біфазний ефект у разі проведення безпосередньо досліджень: низькі дози THC зменшували біль, а високі викликали підвищення болю та тривожності. У дослідженнях також порівнювали три дози (малі, середні, великі) набіксімолу з плацебо. Загалом різниця між набіксімолом та плацебо не простежувалася, однак низькі та середні дози мали певне клінічне значення і потребують подальшого дослідження.

Додатково до біфазного ефекту сила дії канабіноїдів залежить від походження THC, яке може бути і природним, і синтетичним. Синтетичні канабіноїди — частково антагоністи до рецепторів канабіноїдів і мають більшу силу дії, відповідно більший ризик розвитку побічних ефектів, можуть мати негативний вплив на менеджмент токсичних ефектів лікування, паліативного лікування, підвищення якості життя.

Доступність застосування канабісу/канабіноїдів випередила обґрунтування їхньої доказової ефективності. Експертна група критично ставиться до рекомендації застосовувати канабіс/канабіноїди в пацієнтів із раком.

Фармакокінетика і фармакодинаміка

Склад рослин, що містять канабіс/канабіноїди, різноманітний щодо біологічно активних речови і їхньої концентрації. Практично всі такі рослини містять THC і CBD, які мають різну фармакокінетику залежно від форми випуску засобу і шляху введення. Наприклад, 4-12 % TCH адсорбуються при пероральному застосуванні, а в разі інгаляційної форми — 10-35 %. Психоактивний ефект у разі інгаляційної форми застосування чи паління канабісу проявляється через секунди/хвилини після застосування і триває дві-три год. Початок дії перорального THC становить від 30 хв до 3 год і триває 5-8 год. Важливо попередити пацієнтів, які раніше не застосовували канабіс перорально, про пізніший початок дії для них (до 1 год і більше), а також про підвищений ризик виникнення побічних ефектів. Вживання канабіноїдів із жирною їжею посилює їхню адсорбцію, а також може знизити ризик розвитку побічних ефектів. Призначати канабіноїди потрібно із найнижчої ефективної дози з подальшим тривалим титруванням. Канабіноїди здебільшого є жиророзчинними, тому накопичуються в жировій тканині. Цей феномен призводить до поступового вивільнення THC, особливо в разі розщеплення жирової тканини, яка часто виникає у хворих на рак.

До біологічних ефектів канабісу/канабіноїдів також належить інгібування цитохромів групи P450, внаслідок чого можлива міжлікарська взаємодія, яка, відповідно до наукових оглядів, є незначною. Виняток становить високого ризику міжлікарська взаємодія канабісу з варфарином, бупренорфіном і такролімусом. Цитохроми групи Р450 можуть впливати на метаболізм хіміопрепаратів, збільшуючи токсичний ефект терапії та зменшуючи їхню ефективність. Достатньої доказової бази про міжлікарську взаємодію хіміопрепаратів із канабіноїдами нема.

Потенційні короткотермінові та відтерміновані побічні ефекти

При відповідному дозуванні та титруванні канабіс та/або канабіноїди добре переносяться пацієнтами. У разі застосуванні канабіноїдів потрібно враховувати такі побічні ефекти: запаморочення, плутана свідомість, параноя, сухість у роті, втома, тахікардія, ортостатична гіпотонія. Для зменшення розвитку побічних ефектів, особливо в літніх людей, необхідно починати застосовувати препарати з низьких доз, поступово титруючи до бажаного ефекту. Особливістю є те, що передозування канабісом/канабіноїдами не призводить до пригнічення дихальної системи на відміну від передозування опіоїдами. Для препаратів CBD характерна гепатотоксичність.

Відтерміновані побічні ефекти:

шлунково-кишковий тракт: синдром блювання, спричинений тривалим застосуванням канабісу (понад чотири рази на тиждень упродовж року), купірується прийняттям гарячого душу. До розвитку синдрому призводить застосування високих доз канабісу. Лікування – припинення вживання канабісу;
серцево-судинна система: аритмія, ортостатична гіпотонія;
дихальна система: досі незрозуміло, чи пов’язане вживання канабісу з порушенням функції легенів, астмою, хронічною обструктивною хворобою легень і ризиком пневмонії;
онкологічні захворювання: відсутні достовірні доказові дані щодо виникнення раку легень. Зв’язок між вживанням канабісу та виникненням раку недостовірний (крім раку яєчок);
психічні захворювання: унаслідок тривалого вживання канабісу можуть виникати віддалені побічні ефекти, які корелюють із кумулятивним ефектом та віком, коли вперше почали застосовувати препарати канабісу/канабіноїдів. Їхнє вживання може бути пов’язане з підвищеним ризиком розвитку депресивних розладів і сприяти загостренню наявних психічних розладів. У 10 % пацієнтів, які вживають канабіс, виникає залежність від застосування препарату. Доказова база щодо розвитку залежності від канабісу в онкологічних хворих недостатня. Ранній початок вживання канабісу, особливо щоденно й щотижнево, сприяє виникненню залежності. Клініцисти також мають розуміти, що ті, хто впродовж тривалого часу щоденно вживають канабіс, можуть відчувати не загрозливі для життя симптоми абстиненції після його припинення включно із дратівливістю, неспокоєм, тривогою, порушенням сну, змінами апетиту та болем у животі. Симптоми зазвичай виникають упродовж трьох днів після припинення і можуть тривати до 14 днів;
безпека керування транспортними засобами: вживання канабісу підвищує ризик виникнення дорожньо-транспортних пригод.

У медичних закладах є певна стигматизація щодо вживання канабісу пацієнтами, які хворіють на рак. Щоб сприяти безпечному, належному та ефективному використанню канабісу та/або канабіноїдів, клініцисти, дорослі, хворі на рак, й особи, які за ними доглядають, мають вести щирі, неосудливі бесіди про потенційні ризики та переваги їхнього використання в лікуванні раку (табл. 2).

Таблиця 2. Загальна інформація про безпеку
Потенційний ризик	Стратегії менеджменту
Зберігання	Хоча найкращі практики безпечного зберігання не визначені, треба запобігати випадковому контакту з канабіноїдними продуктами, особливо для дітей і домашніх тварин. Хлібобулочні вироби та цукерки, що містять канабіс, є особливо ризикованими. Заохочуйте зберігати марихуану окремо від інших продуктів і напоїв, у закритому місці, поза полем зору та досяжності дітей і домашніх тварин. Комерційно доступні продукти мають бути чітко марковані та в безпечній для дітей упаковці
Керування транспортними засобами	Треба уникати керування автомобілем під впливом канабісу, оскільки це може подвоїти ризик автотранспортної пригоди. Юрисдикція щодо законності водіння під час вживання канабісу різниться: від нульової толерантності до будьякого ТHC або метаболітів канабісу до встановлення лімітів ТHC або дозволених висновків
Фактори пацієнта	Історія розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин, може призвести до проблем із вживанням канабісу в умовах раку. Одночасне застосування опіоїдів може підвищити ризик фармакодинамічної взаємодії між лікарськими засобами. Вживання канабісу може посилити психотичні розлади. Деякі препарати, які зазвичай використовуються в онкології (наприклад, варфарин, бупренорфін, такролімус), можуть призводити до фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів із канабісом та/або канабіноїдами. Прийом пероральних канабіноїдів із їжею з високим вмістом жиру значно збільшує їхнє поглинання. Зворотнє підвищення рівня печінкових ферментів може виникнути в умовах використання CBD ≥300 мг на день

Клініцисти також мають надавати рекомендації дорослим, хворим на рак, щодо керування автомобілем або виконання роботи, що стосується безпеки (наприклад, робота із вразливими групами населення чи важким обладнанням) після вживання канабісу та/або канабіноїдів, коли ймовірні когнітивні та фізичні порушення (до 12 год, залежно від типу продукту канабісу).

Реферативний огляд Braun I.M., Bohlke K., Abrams D.I. et al. (2024) Cannabis and Cannabinoids in Adults With Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2024 May 1;42(13):1575-1593. doi: 10.1200/JCO.23.02596.

Підготувала Оксана Кравчук

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (91) 2024 р.