31 жовтня, 2024
Ефективність іксазомібу в поєднанні з леналідомідом і дексаметазоном при рецидивній/рефрактерній множинній мієломі у реальних клінічних умовах: дослідження REMIX
Іксазоміб (IXA) — пероральний інгібітор протеасоми, який використовується в комбінації з леналідомідом і дексаметазоном для лікування пацієнтів з рецидивною та/або рефрактерною (р/р) множинною мієломою (ММ). Дослідження REMIX є одним із найбільших проспективних клінічних випробувань ефективності іксазомібу у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном при р/р ММ у другій та наступній лініях терапії у реальних клінічних умовах. Воно проводилося у Франції з серпня 2017-го по жовтень 2019 р. за участю 376 пацієнтів, за якими спостерігали щонайменше протягом 24 місяців. Основною кінцевою точкою дослідження була медіана виживаності без прогресування (ВБП).
Результати дослідження REMIX узгоджуються з результатами клінічного випробування TOURMALINE-MM1 та підтверджують переваги комбінації іксазомібу з леналідомідом і дексаметазоном у реальних клінічних умовах, що свідчить про перспективи застосування цієї комбінації у групі ослаблених та літніх пацієнтів.
Іксазоміб є першим пероральним препаратом у своєму класі, схваленим у Європі та США у поєднанні з леналідомідом і дексаметазоном для лікування р/р ММ після 1-ї лінії терапії на основі результатів клінічного дослідження TOURMALINE-MM1 3 фази [4], яке відбувалось за участю пацієнтів, що отримували в середньому одну попередню лінію терапії, і продемонструвало значно довшу медіану ВБП при застосуванні іксазомібу у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном порівняно із призначенням плацебо у поєднанні з леналідомідом і дексаметазоном (цей показник становив 20,6 проти 14,7 місяця відповідно; коефіцієнт ризику [КР] 0,74, p = 0,01) зі значним зростанням загальної частоти відповіді (ЗЧВ) та збереженим рівнем якості життя [5].
Призначення іксазомібу, як і будь-якого нового хіміотерапевтичного засобу, базується на пошуку балансу між ефективністю, токсичністю та такими характеристиками пацієнта, як вік, загальна слабкість або цитогенетичні аномалії. При ранньому рецидиві ММ вибір лікування переважно залежить від наявності у пацієнта резистентності до леналідоміду та/або бортезомібу. Під час вибору лікування для популяції літніх осіб велике значення має оцінювання вираження слабкості у пацієнтів та наявності супутніх захворювань [6-9]. Крім того, з’ясувалося, що значну частину типових пацієнтів з р/р ММ (приблизно 40%) виключили з клінічних випробувань, через що перенесення їхніх результатів у реальні клінічні умови [9-11] стає невизначеним.
Дослідження REMIX мало оцінити використання іксазомібу в реальних умовах. Це одне із найбільших проспективних досліджень, що надає реальні докази ефективності та безпеки комбінації іксазомібу з леналідомідом і дексаметазоном у пацієнтів з р/р ММ, а також уточнює групу пацієнтів, для якої застосування цієї комбінації буде мати переваги.
Матеріали і методи
Дизайн дослідження
Дослідження REMIX є неінтервенційним проспективним багатоцентровим дослідженням за участю пацієнтів із з р/р ММ, які отримували пероральний препарат іксазоміб у поєднанні з леналідомідом і дексаметазоном у реальних умовах.
Для відповідності критеріям включення дорослі пацієнти отримували іксазоміб у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном після як мінімум однієї попередньої лінії хіміотерапії, при цьому прийом іксазомібу необхідно було розпочинати одночасно з леналідомідом та дексаметазоном. Прийом леналідоміду, розпочатий більше ніж за шість тижнів до початку прийому іксазомібу, вважався неприпустимим для участі у дослідженні, і таких пацієнтів виключали з випробування. За хворими, яких проспективно зараховували до участі у дослідженні протягом перших чотирьох місяців після початку прийому іксазомібу у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном, спостерігали щонайменше 24 місяці (максимум 49,5 місяця) до моменту завершення дослідження або смерті пацієнта.
Кінцеві точки дослідження
Основною кінцевою точкою випробування були медіана та показники ВБП, оцінені через 12, 18, 24 і 36 місяців відповідно. ВБП визначалася як період часу від дати отримання першої дози іксазомібу до дати прогресування захворювання або смерті, залежно від того, що сталося раніше. Вторинні кінцеві точки дослідження включали загальну виживаність (ЗВ), визначену як інтервал часу від дати отримання першої дози іксазомібу до дати смерті, через 12, 18, 24, 36, 42 і 48 місяців, а також тривалість відповіді, визначену як інтервал між найкращою відповіддю на лікування до прогресування захворювання або смерті пацієнта, залежно від того, що трапилося швидше, серед пацієнтів із щонайменше частковою відповіддю (ЧВ). Інші кінцеві точки дослідження: повна відповідь (ПВ), дуже гарна ЧВ, частота стабілізації хвороби та ЗЧВ. Кінцеві точки оцінювання безпечності комбінації: розвиток несприятливих побічних ефектів (ПЕ); серйозних ПЕ; ПЕ, пов’язаних з лікуванням; ПЕ чи серйозних ПЕ, що призвели до припинення лікування.
Оцінювання та збір даних
Дані збирали кожні три місяці протягом перших двох років, потім кожні шість місяців до завершення дослідження відповідно до стандартної практики. Збір даних щодо безпеки застосування препарату проводили протягом 30 днів після отримання пацієнтом останньої дози. Оцінювання наявності цитогенетичних аномалій, функціонального статусу за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG-PS) і Міжнародною системою стадіювання (ISS) не проводилося регулярно в усіх закладах, проте за можливості такі дані оцінювалися на початку застосування досліджуваної комбінації лікарських засобів. Супутні захворювання оцінювали за індексом коморбідності Чарлсона, а загальну слабкість – за допомогою її спрощеного оцінювання на основі віку, індексу коморбідності Чарлсона та за шкалою функціонального статусу ECOG [17].
Усі пацієнти надали свою згоду на участь у дослідженні, проведеному відповідно до етичних принципів Гельсінської декларації [18], принципів Міжнародного товариства фармакоепідеміології щодо належної фармакоепідеміологічної практики [19], Загального регламенту про захист даних [20]. Французький етичний комітет схвалив протокол 9 листопада 2017 р (№ AU 1381).
Розмір вибірки та статистичний аналіз
Початкові характеристики пацієнтів, відповідь на лікування і дані щодо безпеки узагальнювалися за допомогою описової статистики. Якісні дані представлені як числа з відповідними відсотками. А кількісні дані – як середні значення зі стандартним відхиленням та/або медіани з інтерквартильним діапазоном. Зазначалась кількість пацієнтів, для яких дані були відсутніми. Такі дані не були замінені.
Аналіз часу до настання подій (ВБП, ЗВ, тривалість лікування та відповіді) оцінювали за методом Каплана – Меєра, а 95% довірчого інтервалу (ДІ) – за формулою Грінвуда. Різницю у показниках виживаності порівнювали в підгрупах за допомогою логарифмічного рангового тесту. ВБП, ЗВ та ЗЧВ оцінювали загалом та в межах підгруп відповідно до ліній лікування (другої, третьої, четвертої тощо), вікових груп (<80 років проти ≥80 років), вираженості слабкості, попереднього прийому леналідоміду, часового інтервалу між останнім прийомом леналідоміду та прийомом іксазомібу в комбінації з леналідомідом і дексаметазоном (≤12 місяців проти >12 місяців), наявності ниркової недостатності на основі вихідних значень кліренсу креатиніну (>50 мл/хв, 30-50 мл/хв, ≤30 мл/хв), проведеної аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГСК), наявності супутніх захворювань і цитогенетичних аномалій.
Результати
Пацієнти
У дослідженні REMIX взяли участь 376 пацієнтів, що розпочали прийом іксазомібу одночасно з леналідомідом та дексаметазоном у період із серпня 2017-го до жовтня 2019 р. у 60 активних центрах. 32 пацієнтів виключили з дослідження.
На початку лікування іксазомібом разом із леналідомідом та дексаметазоном середній вік хворих становив 71 рік, при цьому 69 (18,4%) осіб мали 80 років і більше. Серед 209 пацієнтів 18,2% мали статус ECOG ≥2. Крім того, у досліджуваній популяції 48,8% скаржились на слабкість, а у 62,8% спостерігалася наявність принаймні одного супутнього захворювання. Оцінка за індексом коморбідності Чарлсона, лініями терапії, наявністю цитогенетичних аномалій та часових інтервалів від встановлення діагнозу до початку прийому іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном у вікових групах була подібною. Однак при оцінюванні слабкості у групі осіб віком ≥80 років її наявність фіксувалась у 96,7% осіб порівняно з пацієнтами віком <80 років, де таких було 35,9%.
Попередня терапія та попередній прийом леналідоміду
227 хворих (60,4% учасників) отримували тільки одну попередню лінію терапії. Іксазоміб разом із леналідомідом та дексаметазоном призначали у другій лінії терапії 60,0% пацієнтів, у третій – 18% учасників, у четвертій та наступній лініях — 22% хворих відповідно. 344 учасники (91,7%) раніше отримували бортезоміб, а 244 (65,1%) – попередню імуномодулюючу медикаментозну терапію відповідно, з яких 39,2% пацієнтів отримували леналідомід, а 42,4% – талідомід. 52 (14%) пацієнтам призначали даратумумаб, який під час дослідження був доступний лише у Франції. 167 (44,5%) учасникам попередньо було проведено ало-ТГСК. Дані про статус рефрактерності були доступні тільки у групі попереднього отримання леналідоміду (26 осіб були рефрактерними до цього препарату). Попереднє лікування леналідомідом проводилося у 10,6% пацієнтів у другій лінії терапії, у 73,5% учасників у третій лінії та у 91,3% хворих у четвертій або наступних лініях терапії відповідно. Середня тривалість попередньої терапії леналідомідом була подібною незалежно від лінії (16,0-18,0 місяця), а середня тривалість між останньою дозою леналідоміду та початком терапії іксазомібом разом із леналідомідом та дексаметазоном становила 16 місяців, при цьому у 59,5% пацієнтів період вимивання лікарських засобів тривав понад 12 місяців перед повторним застосуванням.
Ініціація застосування іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном
Більшість пацієнтів (90,4%, n = 340) розпочали прийом іксазомібу з повної дози – 4 мг/добу, тоді як інші 36 пацієнтів отримували препарат у дозі 3 мг/добу або менше. Початкова добова доза леналідоміду коливалася від 25 мг у 61,3% пацієнтів ( n = 228) до 20 мг у 4,0% ( n = 15) та становила 15 мг у 16,9% ( n = 63) хворих і 10 мг або менше у 17,7% ( n = 66) пацієнтів. Дексаметазон поєднувався з іксазомібом та леналідомідом у добовій дозі 40 мг та 20 мг у 52,7% ( n = 195) і 43,0% пацієнтів ( n = 159) відповідно.
Ефективність
Після медіани спостереження тривалістю 28,7 місяця від моменту зарахування пацієнтів до участі у дослідженні і до завершення випробування або їхньої смерті, залежно від того, що сталося раніше, у 226 із 358 (63,1%) осіб спостерігалося прогресування захворювання або смерть.
Оцінку ВБП за Капланом – Меєром у загальній популяції див. на рисунку.
Медіана ВБП становила 19,1 місяця (95% ДІ [15,9-21,5]) у загальній популяції (рис.); 21,5 місяця (95% ДІ [19,2-24,8]) у пацієнтів, які отримували іксазоміб разом із леналідомідом та дексаметазоном у другій лінії терапії; 21,9 місяця (95% ДІ [16,2-28,7]) – у хворих, яким призначали цю комбінацію у третій лінії терапії, та 5,8 місяця (95% ДІ [4,8-9,4]) – у пацієнтів, що отримували іксазоміб разом із леналідомідом та дексаметазоном у четвертій та наступних лініях терапії відповідно (p <0,01). Медіана ВБП становила 19,1 місяця (95% ДІ [15,9-21,9]) у пацієнтів молодших за 80 років і 17,4 місяця (95% ДІ [10,8-23,0]) у хворих віком 80 років і старших (p = 0,06). Медіана ВБП була значно нижчою в ослаблених осіб порівняно з пацієнтами без ознак слабкості та становила 14,6 місяця (95% ДІ [10,8-21,3] та 21,5 місяця відповідно (95% ДI [17,0-29,1]) (p <0,01). Медіана ВБП не відрізнялася в підгрупах хворих залежно від проведеної ало-ТГСК (p = 0,30) та від наявності коморбідних захворювань (p = 0,67). Щодо цитогенетичних аномалій, медіана ВБП становила 21,2 місяця (95% ДІ [14,7-25,6]) у групі стандартного ризику, 19,8 місяця (95% ДІ [16,4-29,0]) – у групі високого ризику та 15,4 місяця (95% ДІ [11,6-21,0]) – у групі, де не проводилося оцінювання ризику (p = 0,07).
ЗЧВ, оцінена дослідниками, становила 73,1% при отриманні іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном. Найкраща ПВ фіксувалась у 14,5% пацієнтів, дуже гарна ЧВ – у 30,5% учасників, ЧВ – у 28,1% та частота стабілізації хвороби – у 10,6% пацієнтів (n = 331). ЗЧВ не відрізнялася в учасників молодших та старших за 80 років. І зростала, коли пацієнти приймали іксазоміб разом із леналідомідом та дексаметазоном у другій або третій лініях терапії (80,3% і 70% відповідно), та знижувалася у групі, що отримувала цю комбінацію у четвертій та наступних лініях терапії (54,4%). У досліджуваній популяції медіана тривалості відповіді становила 10,9 місяця (95% ДІ [8,7-14,8]).
На момент цього аналізу медіани ЗВ ще не було досягнуто. Через 12 місяців розрахункова частота ЗВ становила 82,2% (78,3; 86,1), через 24 місяці – 71,6% (67,0; 76,3), через 36 місяців – 58,3% (52,6; 63,9), через 42 місяці – 55,4% (49,4; 61,5) та через 48 місяців – 52,4 % (44,2; 60,5). У підгрупі пацієнтів, які отримували лікування в четвертій та наступній лініях терапії, медіана ЗВ становила 18,5 місяця (95% ДІ [11,0, 33,7]). У пацієнтів старших за 80 років медіана ЗВ становила 31,6 місяця (95% ДІ [23,0; не досягнуто]).
Ефективність і попередня експозиція леналідоміду
Якщо зосередитися на другій та третій лініях терапії (n = 272), медіана ВБП була схожою у пацієнтів, які отримували леналідомід раніше, і тих, що не отримували (p = 0,29). Ці результати були подібними, коли аналіз стосувався осіб, яким призначали лікування другої лінії, проте даних дослідження недостатньо для оцінювання результатів лікування третьої лінії терапії.
У пацієнтів (n = 64), в яких період між останньою дозою леналідоміду та початком прийому іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном тривав ≤12 місяців, медіана ВБП становила 7,4 місяця (95% ДІ [4,9-17,8]). Якщо період виведення препарату тривав більше 12 місяців, цей показник становив 25,8 місяця (95% ДІ [15,9; не досягнуто]) (p = 0,0043).
Безпека
Під час лікування іксазомібом його дозу було знижено у 99 (26,4%) пацієнтів, а також у 129 осіб (34,4%), що приймали леналідомід. 83 пацієнти (22,1%), які отримували іксазоміб, та інші 80 (21,3%), що приймали леналідомід, тимчасово припинили лікування. При аналізі даних середня тривалість лікування іксазомібом становила 12,4 місяця, при остаточному — 278 (74,1%) хворих зовсім припинили прийом іксазомібу, а 215 (57,3%) — леналідоміду. Відмова від застосування іксазомібу була спричинена розвитком токсичності у 21% (79/376) пацієнтів і прогресуванням захворювання у 34,6% (130/376) хворих. 69,6% і 75,2% пацієнтів віком ≥80 років і <80 років відповідно припинили прийом іксазомібу, з них 21,7% (15/69) і 20,9% (64/306) хворих відповідно — через ПЕ .
ПЕ були зареєстровані у 294 пацієнтів (78,2%), що отримували іксазоміб разом із леналідомідом та дексаметазоном, включно з 54,3% хворих, в яких виникли серйозні ПЕ, та 40,7% учасників, в яких ПЕ були пов’язані з лікуванням. Найбільш поширені ПЕ, пов’язані з лікуванням (>10 пацієнтів): діарея (13,9%), тромбоцитопенія (12,6%), нудота (8,5%), астенія (7,1%), анемія (4,4%), нейтропенія (4,4%), блювання (4,1%), периферична нейропатія (4,1%) та неуточнена цитопенія (3,4%). Частота ПЕ; ПЕ, пов’язаних з лікуванням; серйозних ПЕ та серйозних ПЕ, пов’язаних з лікуванням, становила 77,2%, 41,7%, 54,1% і 16,0% у пацієнтів віком <80 років і 82,6%, 36,2%, 55,1%, 11,6% у пацієнтів ≥80 років відповідно. Загалом найпоширенішими серйозними ПЕ були тромбоцитопенія (12,2% пацієнтів принаймні із одним ПЕ), плазмоцитарна мієлома (9,5%), смерть (7,8%), нейтропенія (5,8%), погіршення загального фізичного здоров’я (5,4%), діарея (4,4%) і анемія (4,4%).
Подальша терапія
Після припинення лікування іксазомібом разом із леналідомідом та дексаметазоном у 177 пацієнтів подальша терапія здебільшого включала помалідомід (n = 99, 55,9%), даратумумаб ( n = 91, 51,4%), карфілзоміб (n = 63, 35,6%), бортезоміб ( n = 60, 33,9%) та циклофосфамід (n = 53, 29,9%).
Обговорення
Дослідження REMIX є найбільшим проспективним реальним дослідженням, що стосується оцінювання пероральної комбінації іксазомібу із леналідомідом та дексаметазоном у пацієнтів із р/р ММ. Це клінічне випробування підтверджує ефективність і безпеку триплетної схеми іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном, про що свідчать отримані результати медіани ВБП, яка становила 19,1 місяця у пацієнтів із р/р ММ, що в середньому отримували одну попередню лінію терапії, з яких 39% попередньо приймали леналідомід.
Дослідження REMIX підтверджує, що прийом іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном є безпечним і ефективним для літніх пацієнтів. Воно включало високу частку пацієнтів старших за 75 (35%) і 80 (18%) років. Ефективність щодо медіан ВБП та ЗЧВ залишається значущою для літніх пацієнтів, особливо віком 80 років і старших (медіана ВБП становила 17,4 місяця, ЗЧВ – 76,8%). У молодших пацієнтів медіана ВБП була схожою (p = 0,06). Медіана ЗВ була досягнута в підгрупі літніх осіб, однак, як і очікувалося, це не стосується молодших пацієнтів. Це важливо, оскільки пероральну триплетну схему хворі загалом добре витримують, особливо літні люди, для яких інші доступні варіанти лікування є більш інтенсивними, через що потрібна госпіталізація. Наскільки відомо, це перше дослідження, яке подає результати щодо літніх пацієнтів із р/р ММ, що підтверджують перевагу триплету іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном для цієї групи осіб. Тобто йдеться про альтернативний варіант лікування для популяції літніх пацієнтів, з якою клініцисти мають справу щодня [6, 8].
Ослаблені пацієнти, включені в дослідження REMIX, також отримали користь від лікування іксазомібом разом із леналідомідом та дексаметазоном. Хоча медіана ВБП у такій підгрупі була коротшою і становила 14,6 місяця, отриманий результат все одно позитивний, оскільки немічних пацієнтів часто виключають із досліджень. Це означає, що іксазоміб разом із леналідомідом та дексаметазоном може бути альтернативою також для таких людей.
Загалом ефективність іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном у реальних клінічних умовах (медіана ВБП становила 19,1 місяця, ЗЧВ – 73%) була схожою на отримані результати дослідження TOURMALINE-MM1, в якому медіана ВБП становила 20,6 місяця, а ЗЧВ – 78% [4]. Однак популяція учасників дослідження REMIX була старшою (їхній середній вік становив 71 рік) порівняно із TOURMALINE-MM1 (середній вік – 66 років). Кількість пацієнтів з пізньою стадією захворювання у цьому дослідженні становила 21,5%, а у випробуванні TOURMALINE-MM1 – 11%. Важливо, що у дослідженні REMIX раніше отримувала леналідомід (39,2%) або бортезоміб (91,7%) більша кількість пацієнтів, ніж у випробуванні TOURMALINE-MM1, де тільки 12% учасників призначали леналідомід, а 69% – бортезомід. Крім того, деякі пацієнти дослідження REMIX раніше отримували карфілзоміб (7,5%), помалідомід (11,7%) або даратумумаб (13,9%) на відміну від учасників випробування TOURMALINE-MM1. До того ж 49,8% пацієнтів дослідження REMIX були ослабленими, а дві третини мали супутні захворювання на відміну від випробування TOURMALINE-MM1, в якому ослаблені пацієнти були виключені з дослідження.
Медіана ВБП у пацієнтів у дослідженні REMIX, які отримували іксазоміб разом із леналідомідом та дексаметазоном, у другій лінії становила 21,5 місяця, у третій лінії – 21,9 місяця відповідно та була довшою, ніж у пацієнтів, яким ці препарати призначали у четвертій та наступних лініях терапії (медіана ВБП становила 5,8 місяця), (p <0,01). Отримані дані відповідають результатам дослідження TOURMALINE-MM1 і більшості реальних досліджень [21-25].
Приблизно чверті пацієнтів зменшили дози препарату або переривали лікування іксазомібом разом із леналідомідом та дексаметазоном. Припинення лікування, пов’язане з ПЕ, стосувалося 24,5% пацієнтів популяції, в яку включали ослаблених та літніх хворих, що трохи вище, ніж у випробуванні TOURMALINE-MM1, де цей показник становив 17%. Як і в інших дослідженнях, найчастіше повідомлялося про ПЕ з боку органів травлення або гематологічної системи, водночас нових ПЕ виявлено не було [23-25, 29]. На відміну від більшості інших реальних досліджень, випробування REMIX є проспективним і тому, ймовірніше, більш точним у звітності щодо ПЕ, ніж ретроспективні дослідження.
Отже, результати дослідження REMIX узгоджуються з результатами випробування TOURMALINE-MM1 і підтверджують переваги перорального триплету іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном у реальних клінічних умовах, особливо при ранньому рецидиві ММ. Хоча клініцистам доступно багато методів лікування пацієнтів із р/р ММ, дослідження REMIX продемонструвало переваги щодо ефективності та прийнятної переносимості перорального застосування іксазомібу разом із леналідомідом та дексаметазоном у людей літнього віку.
Підготувала Ірина Неміш
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (91) 2024 р.