14 січня, 2021
Сравнение бригатиниба и кризотиниба у больных ALK+ немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших терапию по поводу распространенного заболевания
Второй промежуточный анализ результатов исследования III фазы ALTA-1L
Онкогенная мутация гена киназы анапластической лимфомы (ALK) встречается примерно у 3-5% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ; J.F. Gainor, 2013; J.P. Koivunen, 2008). У пациентов, получающих терапию ингибитором ALK первого поколения кризотинибом, наблюдается прогрессирование болезни, в том числе с поражением центральной нервной системы (ЦНС). Вероятно, это связано с плохим проникновением кризотиниба через гематоэнцефалический барьер, а также c возникновением экстракраниальных метастазов вследствие приобретенных мутаций ALK или активации других сигнальных путей.
Бригатиниб – мультитаргетный ингибитор ALK второго поколения, обладающий повышенной активностью против различных мутаций, обусловливающих устойчивость к другим ингибиторам ALK (R. Katayama, 2011; W.S. Huang, 2016; S.tN. Gettinger, 2016).
В исследовании I/II и II фазы ALTA у пациентов с рефрактерностью к кризотинибу бригатиниб обеспечивал высокий уровень общего ответа, в том числе со стороны ЦНС. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группах кризотиниба и бригатиниба достигала 16,3 и 16,7 мес соответственно (R.M. Huber, 2020; D.R. Camidge, 2018; L.A. Bazhenova, 2017).
В клиническом исследовании III фазы ALTA‑1L сравнивали эффективность бригатиниба и кризотиниба в лечении больных распространенным НМРЛ с мутацией ALK (ALK+), которые ранее не получали ALK-ингибиторы. Медиана наблюдения составила 11 мес в группе бригатиниба и 9,3 мес в группе кризотиниба. Медиана ВБП была выше в группе бригатиниба по сравнению с группой кризотиниба (соотношение рисков – СР – 0,49; р<0,001).
Согласно промежуточному анализу данных исследования ALTA‑1L, у пациентов, принимавших бригатиниб, отмечено значительное улучшение состояния по сравнению с исходным уровнем показателей общего состояния здоровья/качества жизни, физических, когнитивных функций и эмоциональной сферы. Выявлено также уменьшение таких симптомов, как усталость, тошнота/рвота, потеря аппетита и запор, по сравнению с пациентами, принимавшими кризотиниб (р<0,05; R.G. Campelo, 2019).
Первичной конечной точкой была ВБП, которую вслепую оценивал независимый контрольный комитет (BIRC). Вторичные конечные точки включали подтвержденную BIRC частоту объективного ответа (ОО), частоту ОО со стороны интракраниальных метастазов и «интракраниальную» ВБП, а также общую выживаемость, продолжительность ответа, безопасность, изменения по сравнению с исходным показателя общего состояния здоровья/качества жизни с использованием опросника по качеству жизни С30 Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30).
С апреля 2016 по август 2017 г. 275 пациентов были включены в исследование и рандомизированы на две группы в соотношении 1:1: группу бригатиниба (n=137) и группу кризотиниба (n=138).
ВБП. На момент оценки промежуточных данных исследования зафиксировано 150 случаев прогрессирования заболевания в ITT (Intention-to-treat) популяции1: у 63 (46%) пациентов в группе бригатиниба и у 87 (63%) в группе кризотиниба. По оценке BIRC бригатиниб продемонстрировал достоверное превосходство в отношении двухлетней ВБП с отсутствием прогрессирования у 48% лиц, принимавших препарат (95% доверительный интервал – ДИ – 39-57%), по сравнению с 26% в группе кризотиниба (95% ДИ 18-35%; СР 0,49; 95% ДИ 0,35-0,68; р<0,0001; рис. 1А). По оценкам исследователей также имелось превосходство бригатиниба в отношении двухлетней ВБП с отсутствием прогрессирования у 56% принимавших его пациентов (95% ДИ 46-64%) по сравнению с 24% в группе кризотиниба (95% ДИ 16-32%; СР 0,43; 95% ДИ 0,31-0,61; р<0,0001; рис. 1Б).
Рис. 1. ВБП при использовании бригатиниба и кризотиниба в лечении ALK+ НМРЛ согласно оценкам BIRC (А) и исследователей (Б)
Частота и продолжительность ответа. Частота подтвержденного BIRC ОО на терапию составила 74% (95% ДИ 66-81%) в группе бригатиниба и 62% (95% ДИ 53-70%) в группе кризотиниба. Медиана продолжительности ответа на прием бригатиниба не была достигнута (95% ДИ 19,4 мес – не достигнута), для кризотиниба этот показатель составил 13,8 мес (95% ДИ 9,3-20,8).
Общая выживаемость. На момент оценки данных 70 пациентов умерли (33 (24%) в группе бригатиниба и 37 (27%) в группе кризотиниба). Двухлетняя общая выживаемость составила 76% (95% ДИ 67-82%) в группе бригатиниба и 74% (95% ДИ 65-80%) – кризотиниба (СР 0,92; 95% ДИ 0,57-1,47; р=0,771).
Эффективность лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга и без него. У 81 пациента с метастатическим поражением ЦНС (40 в группе бригатиниба и 41 в группе кризотиниба) двухлетняя ВБП по оценке BIRC составила 43% (ДИ 95% 25‑59%) у принимавших бригатиниб и 10% (ДИ 95% 2-25%) – кризотиниб (СР 0,25; 95% ДИ 0,14-0,46; р<0,0001; рис. 2А).
У пациентов без метастазов в головном мозге до лечения (по 97 в каждой группе) ВБП не достигла статистической значимости по проценту событий, но была выше в группе бригатиниба (СР 0,65; 95% ДИ 0,44-0,97; р=0,030; рис. 2Б).
Рис. 2. ВБП по оценкам BIRC (А, Б) и исследователей (В, Г) при использовании бригатиниба и кризотиниба в лечении ALK+ НМРЛ при наличии (А, В) и отсутствии (Б, Г) метастазов в ЦНС
У 41 из 96 пациентов с метастатическим поражением ЦНС согласно оценке BIRC метастазы были измеряемыми (≥10 мм в диаметре). При измеряемых метастазах в головном мозге подтвержденная частота интракраниального ОО на терапию составила 78% (14 из 18 пациентов; 95% ДИ 52-94%) у принимавших бригатиниб и 26% (6 из 23 пациентов; 95% ДИ 10-48%) – кризотиниб. Согласно оценке BIRC, двухлетняя ВБП у пациентов с исходным метастатическим поражением ЦНС составила 48% (95% ДИ 30-63%) для бригатиниба и 15% (5-32%) для кризотиниба, а у больных без метастазов в головном мозге до лечения – 74 (95% ДИ 62-83%) и 67% (95% ДИ 52-79%) соответственно.
Безопасность. Наиболее частыми (>25% пациентов) нежелательными реакциями на лечение различной степени тяжести были гастроинтестинальные расстройства, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), кашель и повышение содержания аминотрансфераз.
Частота нежелательных явлений 3-5 степени тяжести составила 73 и 61% в группах бригатиниба и кризотиниба соответственно. Данных о клинически диагностированном панкреатите или рабдомиолизе не поступало. Симптомы, которые могут быть связаны с повышением уровня КФК в крови (такие как миалгии или мышечная боль), между группами не отличались.
Качество жизни. Медиана времени до ухудшения показателя общего состояния здоровья/качества жизни у всех пациентов составила 26,7 мес (95% ДИ 8,3 – не достигнуто). в группе бригатиниба и 8,3 мес (95% ДИ 5,7‑13,5) – кризотиниба (СР 0,70; 95% ДИ 0,49-1,00; р=0,049; рис. 3).
У больных, ранее не получавших химиотерапию, медиана времени до ухудшения общего состояния здоровья/качества жизни не была достигнута (95% ДИ 13,9 – не достигнуто) для бригатиниба. В группе кризотиниба данный показатель составил 8,3 мес (95% ДИ 6,4-18,5; СР 0;68; 95% ДИ 0,44-1,04; р<0,0695).
Среди пациентов с улучшением общего состояния здоровья медиана продолжительности улучшения не была достигнута в группе бригатиниба по сравнению с 12,0 мес (95% ДИ 7,7-17,5) в группе кризотиниба (СР 0,27; 95% ДИ 0,14-0,49; р<0,0001). У больных, ранее не получавших химиотерапию, медиана продолжительности улучшения общего состояния здоровья не была достигнута в группе бригатиниба vs 9,9 мес в группе кризотиниба (95% ДИ 7,3 – не достигнуто; СР 0,26; 95% ДИ 0,12-0,56; р=0,0002).
Бригатиниб – ингибитор ALK для перорального применения, обеспечивающий значительно более высокую эффективность лечения, лучшую переносимость и качество жизни по сравнению с кризотинибом. Следовательно, бригатиниб можно рекомендовать для первой линии терапии при ALK+ НМРЛ.
Camidge D.R., Kim H.R., Ahn M.-Ju et al. Brigatinib in ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive NSCLC: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA‑1L Trial. Journal of Clinical Oncology. Volume 38, Issue 31.
DOI https://doi. org/10.1200/JCO.20.00505.
1Расчет показателей в ITT-популяции предусматривает анализ результатов исследования с учетом исходно назначенного препарата.
Перевела с англ. в сокращении Ольга Нестеровская
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 6 (67) 2020 р.
