19 червня, 2025
Парадоксальна роль дієтичних добавок неденатурованого колагену ІІ типу при остеоартриті: обґрунтування з позицій доказової медицини
Брюханова Т.О.
Остеоартрит є однією з провідних причин хронічного болю та зниження якості життя, особливо в людей старшого віку. Своєчасна діагностика дозволяє уповільнити прогресування захворювання та запобігти розвитку тяжких ускладнень. Ефективне лікування, включаючи фармакотерапію, фізіотерапію та хірургічні втручання, покращують рухливість суглобів та зменшують больовий синдром. У даному огляді представлено сучасні дані щодо можливостей медикаментозного лікування остеоартриту з позиції впливу на етіопатогенетичні механізми розвитку захворювання та зменшення дегенеративних змін сполучної тканини.
Ключові слова: остеоартрит, лікування остеоартриту, біль у суглобах, колаген, хондроїтин, глюкозамін.
Остеоартрит – це повільно прогресуюче деструктивно-дегенеративне захворювання, яке вражає суглоби. Ряд факторів ризику, таких як надмірна вага, вік, вища мінеральна щільність кісткової тканини, ангіогенез тощо, можуть збільшувати темпи прогресування захворювання. Зважаючи на значну поширеність остеоартриту й невиліковність цього захворювання, постійно триває пошук ефективних засобів, здатних пригальмувати прогресування патологічного процесу. Впродовж останніх років набувають популярності дієтичні добавки на основі неденатурованого колагену ІІ типу. Проте наукових підтверджень цих ефектів немає, оскільки існує ряд невідповідностей – починаючи від неможливості абсорбції негідролізованого білка до його впливу на пеєрові бляшки кишечника та регуляцію диференціації наївних Т-хелперів. Натомість доведену ефективність демонструють лікарські засоби на основі глюкозаміну та хондроїтину або їх комбінації, що мають сильну рекомендацію й високий рівень доказовості щодо зменшення прогресування остеоартриту.
Уявлення щодо патофізіологічних аспектів остеоартриту змінювалися протягом історії вивчення цього захворювання. Сучасне розуміння базується на тому, що його патогенез є більш складним, ніж вважалося, оскільки включає патологічні зміни обмінних процесів і хронічне запалення. Комбінація цих факторів зумовлює деструктивні та дегенеративні прозапальні зміни суглобових структур, наслідком чого є формування типової клінічної картини, що включає хронічний больовий синдром, скутість, набряк і обмеження функції суглоба та супроводжується суттєвим зниженням якості життя, часто – необхідністю хірургічного лікування (ендопротезування) та можливою інвалідизацією [1, 13].
Відомо, що вивільнення медіаторів запалення, зокрема ряду цитокінів (інтерлейкіни [IL] IL‑1, IL‑6 і фактор некрозу пухлини α [TNF-α]) і простагландину E2 (PGE‑2), із синовіальної рідини та субхондральних кісток стимулює накопичення продуктів деградації матриксу суглобового хряща. Ці фактори діють на хрящ, пригнічуючи синтез протеогліканів і прискорюючи його руйнування, таким чином замикаючи порочне коло патологічних змін [7, 9, 13, 22]. З іншого боку, відомо, що активність хондроцитів регулюється ендокринною системою: інсуліноподібний (IGF-I) і трансформуючий (TGF) фактори росту здатні впливати на хондрогенез, зокрема щодо дозрівання та виживання хондроцитів і формування матриксу, гальмування катаболічних процесів шляхом пригнічення прозапальних цитокінів [1, 7].
Приблизно 240 млн людей у світі мають симптоматичний остеоартрит, включаючи 10% чоловіків і 18% жінок віком >60 років [13]. За останніми оцінками GBD (Global Burden of Diseases, Injuries and Risk Factors Study – Глобальна шкода від хвороб, травм і факторів ризику), у всьому світі стандартизована за віком точкова поширеність і річний рівень захворюваності на симптоматичний, рентгенологічно підтверджений остеоартрит кульшового та колінного суглобів становить 3754,2 (індекс невизначеності (UI) 3389,4e4187.6) і 181,2 (UI 162,6e202,4) на 100 тис. населення відповідно; на теперішній час це 9,3% [2, 7].
Опитування серед людей віком ≥20 років в Іспанії виявило, що 29% осіб мали остеоартрит відразу кількох суглобів (включаючи суглоби хребта, верхніх кінцівок, кульшовий і колінний суглоби) на основі скринінгових питань щодо клінічних критеріїв Американської колегії ревматології (ACR) [1, 2].
Таким чином, остеоартрит є досить поширеним захворюванням, яке уражає пацієнтів різних вікових груп і має тенденцію до «помолодшання» [13]. Проте крім віку пацієнтів є ряд інших факторів ризику, вплив яких був підтверджений у рамках клініко-епідеміологічних досліджень. На другому місці після вікових знаходяться гендерні особливості – багато досліджень показали, що ризик остеоартриту зростає з віком більше серед жінок порівняно з чоловіками [1, 13].
Фактори ризику
Виявлена чітка асоціація надмірної ваги з підвищеним ризиком остеоартриту, особливо колінного суглоба. Один систематичний огляд показав, що ожиріння посилює ризик захворювання приблизно втричі, водночас статистично значущого зв’язку не було доведено для метаболічного синдрому та остеоартриту суглобів кистей рук. Одним із потенційних шляхів взаємозв’язку ожиріння та метаболічного синдрому з наслідками остеоартриту є загальний прозапальний стан. Кілька останніх досліджень виявили асоціацію між факторами запалення (резистин, IL‑8) та посиленням катаболізму компонентів хряща [13, 16].
Активно вивчається роль деяких вітамінів та інших мікронутрієнтів у ризику формування та прогресування остеоартриту. Досить очевидною видається роль вітаміну D, проте дані клінічних досліджень виявляють лише незначний вплив холекальциферолу (D3) на розвиток патологічного процесу: зокрема, в осіб, у яких постійно підтримувалися достатні рівні активної форми вітаміну D3, відмічалися кращі результати за деякими показниками стану хряща колінного суглоба, що підтверджувалося даними МРТ, а також менша прогресія аномалій суглобів. Водночас забезпеченість вітаміном D не впливала на всі показники стану суглобового хряща, а отже, ці дані є досить суперечливими. В окремих дослідженнях також зазначається, що достатній рівень вітаміну К може мати деякий позитивний вплив на пригнічення катаболізму хрящових структур у хворих на остеоартрит [1, 7, 13].
Численні дослідження демонстрували, що вища мінеральна щільність кісткової тканини пов’язана з більшим ризиком рентгенологічно підтвердженого остеоартриту колінних і кульшових суглобів. Також було показано, що висока кісткова маса була пов’язана з виникненням остеофітів і, як наслідок, зі швидшим прогресуванням остеоартриту [1, 7].
Прийом деяких лікарських засобів, зокрема метформіну, може знижувати ризик та прогресування остеоартриту. Наприклад, при артрозі ініціативна втрата об’єму медіального хряща була нижчою при застосуванні метформіну в пацієнтів порівняно з тими, хто не приймав препарат, із різницею 0,86% (95% довірчий інтервал [ДІ] від -1,58 до 0,15) на рік після коригування щодо ключових коваріантів; однак не було жодного зв’язку між прийомом метформіну та втратою об’єму латерального хряща або зміною симптомів остеоартриту.
Попереднє травматичне ушкодження суглоба та подальше хірургічне втручання є сильними факторами ризику остеоартриту. Дані щодо впливу м’язової слабкості на остеоартрит, швидше, свідчать про відсутність кореляції [1, 7, 13].
Нові аспекти патогенезу остеоартриту
З’являється дедалі більше доказів того, що остеоартрит є захворюванням цілого суглоба за участю всіх його структур: хряща, синовіальної оболонки, субхондральної кістки та пов’язаних із ними м’язів [7, 13]. Суглобовий хрящ покриває кінці кісток у діартродіальному суглобі та амортизує удар від руху суглобів. Він має аневральну, аваскулярну та лімфатичну структуру, що складається на 65-80% з води, на 20-40% – із позаклітинного матриксу (ECM) і на 1-5% – із хондроцитів [7]. Субхондральна кістка являє кістковий шар під гіаліновим хрящем, який можна розділити на субхондральну кісткову пластинку і субхондральні кісткові трабекули. Ця кістка забезпечує як живлення, так і механічну підтримку хряща в остеохондральному відділі, що вказує на те, що зміни в мікросередовищі субхондральної кістки можуть впливати на метаболізм хряща [1, 7, 13].
Субхондральні ураження кісткового мозку, які виявляються аномальними МРТ-змінами хряща, вражають більше половини осіб віком >50 років із безсимптомним перебігом остеоартриту. Такі ураження можуть спостерігатися як на ранній стадії остеоартриту, так і при загостренні, але їх виявлення вважається корисним для ранньої діагностики захворювання [7]. Важливо, що субхондральні ураження кісткового мозку характеризуються активацією прозапальних сигнальних шляхів, що в кінцевому підсумку призводить до збільшення субхондрального склерозу та мінеральної щільності кісток [7, 13, 22]. Клінічні спостереження протягом 24 місяців показали сильний зв’язок між збільшеним розміром субхондрального ураження кісткового мозку та втратою об’єму хряща [7, 13]. Отже, ремоделювання субхондральної кістки наразі вважається ключовим елементом остеоартриту, який може порушувати цілісність кістково-хрящової одиниці [7, 13].
Добре відомо, що в патогенезі остеоартриту важливу роль відіграють прозапальні цитокіни, зокрема інтерлейкінового ряду (IL‑1, IL‑6, IL‑15, IL‑17, IL‑18), TNF-α та інгібуючий фактор лейкемії, рівень яких достовірно зростає. Разом із тим дослідження останніх років свідчать про те, що активні форми кисню (АФК) та запалення є взаємозалежними й кожний із факторів є мішенню для іншого [13, 22], а отже, саме інтенсифікація вільнорадикальних процесів може бути тригером, а підвищення рівня цитокінів – вторинним наслідком. Клінічні дані підтверджують збільшення утворення АФК та активацію окисного стресу в пацієнтів з остеоартритом. На теперішній час концепція хронічної або тривалої продукції АФК вважається ключовим фактором прогресування запального захворювання [1, 2, 7]. Водночас активність антиоксидантних ферментів, зокрема супероксиддисмутази, каталази і глутатіонпероксидази знижена в пацієнтів з остеоартритом, що вкотре підтверджує роль окисного стресу в патогенезі цього захворювання [7, 13].
Ще однією ранньою діагностичною ознакою остеоартриту є ангіогенез та інвазія кровоносних судин у безсудинний хрящ [7]. Доведено, що ключовим аспектом патогенезу остеоартриту є ангіогенез, який зумовлює інвазію запальних клітин і посилює чутливість локальних больових рецепторів, що сприяє структурному пошкодженню та виникненню больового синдрому [2, 13, 22]. При цьому важливо, що використання за таких умов дієтичних добавок із колагеном може посилювати ангіогенез за рахунок впливу структурних компонентів цього білка на васкуляризацію, що є відомим біохімічним ефектом [10]. Незважаючи на те що антиангіогенні та ангіогенні фактори можуть підвищуватися в ураженому остеоартритом суглобі, суглобовий хрящ втрачає стійкість до васкуляризації, і ріст судин переважає [13].
Зважаючи на велику кількість факторів, які здатні впливати на ризик виникнення та прогресування остеоартриту, підходи до менеджменту цього захворювання мають бути мультимодальними, щоб забезпечити вплив на різні складові патогенезу та можливі обтяжуючі фактори. Важливим аспектом є те, що остеоартрит неможливо вилікувати, і головною метою терапії є зменшення вираженості болю, інгібування деструкції суглобових структур, модифікація способу життя (включаючи харчування й фізичні навантаження) для покращення рухливості та збереження/відновлення нормальної функції суглоба, покращення якості життя, зниження ризиків/відтермінування хірургічного лікування пацієнта тощо [1, 6, 23].
Підходи до медикаментозної терапії остеоартриту
Основна складність фармакотерапії остеоартриту полягає в тому, що у тканинах суглобового хряща відсутня капілярна мережа, а тому процеси живлення можуть здійснюватися переважно шляхом дифузії речовин із синовіальної рідини під час руху суглоба [23]. Відповідно, за умов наявності запального й/або дегенеративно-запального процесу, що призводить до порушення функціональної здатності суглоба, трофіка хондроцитів практично припиняється, що, у свою чергу, призводить до унеможливлення повноцінних репаративних процесів [23].
Основними компонентами суглобового хряща є сполучнотканинний матрикс і хондроцити. Матрикс гіалінового хряща містить до 80% води, 15% органічних речовин і 5% мінералів [11, 13]. Органічні речовини матриксу представлені переважно, сульфатованими глікозаміногліканами, основа яких пов’язана з ланцюгами протеогліканів хряща. Останні складаються з хондроїтинсульфату, кератансульфату та гіалуронової кислоти. Відповідно, ланцюги протеогліканів, переплітаючись із колагеновими фібрилами, забезпечують міцність і щільність хряща, стійкість суглоба до механічних впливів. Структура протеогліканів хряща асоційована з ланцюгами глікозаміногліканів, які поділяються за хімічною природою на несульфатовані (гіалуронова кислота, хондроїтин) та сульфатовані (хондроїтинсульфат і кератансульфат). Важливо, що у випадку втрати навіть незначної кількості протеогліканів здатність матриксу хряща протидіяти фізичним навантаженням суттєво зменшується і поверхня хряща стає більш сприйнятливою до ушкоджень [7, 13].
Беручи до уваги структурні особливості суглобового хряща, раціональна терапія остеоартриту має бути спрямована на наступне [2, 11, 23]:
- запобігання прогресуванню хвороби (базисне лікування) – оскільки вилікувати остеоартрит неможливо, важливо не допустити подальшого поглиблення патологічних змін;
- зменшення вираженості больового синдрому для підвищення якості життя пацієнтів та відновлення звичної фізичної активності (за даними клінічних досліджень, саме біль є основною скаргою хворих);
- гальмування дегенеративних змін компонентів хряща і покращення функції суглоба.
При цьому слід зауважити, що перелічені підходи слід комбінувати з механічним розвантаженням уражених суглобів, купіруванням проявів синовіїту та запобіганням прогресуванню захворювання [23].
З наукової точки зору є очевидним, що підходи до медикаментозного лікування остеоартриту, як і будь-яких інших патологій, які використовуються у клінічній практиці, повинні мати достатню доказову базу ефективності та безпеки [3, 7]. Останнє базується на даних належно проведених та організованих клінічних досліджень, які оцінюються відповідними науковими товариствами для створення міжнародних рекомендацій, клінічних настанов і гайдлайнів [3, 4, 23]. Тільки використовуючи зазначені джерела інформації, клініцист може бути впевнений у достовірності результатів та правильності вибору стратегії лікування.
Відповідно до рекомендацій Європейського товариства з клінічних та економічних аспектів остеопорозу, остеоартриту та захворювань кістково-м’язової системи (ESCEO, 2019), Європейського альянсу ревматологічних асоціацій (EULAR, 2022), Панамериканської ліги ревматологічних асоціацій (PANLAR), фармакотерапія остеоартриту включає [3, 4, 7, 14, 23]:
- як першу лінію терапії – симптомомодифікуючі (disease modifying osteoarthritis drugs – DMOAD) засоби, зокрема нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) для місцевого застосування та системні анальгетики (переважно парацетамол) за потреби;
- як другу лінію терапії – повільнодіючі препарати (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis – SYSADOA), які здатні впливати на структурну модифікацію хряща, системні НПЗП та внутрішньосуглобові глюкокортикоїди, гіалуронову кислоту;
- як третю лінію терапії розглядають слабкі опіати, дулоксетин тощо.
Слід зазначити, що крім фармакотерапевтичної групи необхідно враховувати рівень доказовості та силу рекомендації – SYSADOA (зокрема, глюкозаміну сульфат, хондроїтинсульфат або їх комбінації) мають сильну рекомендацію з рівнями доказовості ІА-ІІВ [3, 4].
До інших представників цієї групи препаратів належать діацереїн, гіалуронова кислота та неомилені сполуки авокадо й сої, які в основному позиціонуються як модулятори вивільнення цитокінів, хоча слід зазначити, що хондроїтин і глюкозамін мають переваги – оскільки вони не лише є прекурсорами мактриксу й здатні дифундувати у структури суглоба (за тривалого застосування), а й також мають власні антирадикальні та антицитокінові протизапальні властивості [3, 4, 7, 23].
Аналіз публікацій за темою остеоартриту показує, що в останні роки набувають популярності дієтичні добавки на основі неденатурованого колагену ІІ типу, які позиціонуються як суплементи з хондропротективними властивостями [12]. Одразу слід зазначити, що на світовому фармацевтичному ринку, включаючи український, ці функціональні харчові добавки не зареєстровані як лікарські засоби, що зумовлено насамперед відсутністю достатньої кількості наукових даних щодо їхньої клінічної ефективності та профілю безпеки [3, 4, 23]. Реєстрація дієтичних добавок у більшості країн світу вимагає наявності дуже обмеженого пакета документів, які в основному регламентують відсутність у засобі токсичних компонентів/домішок без доказів ефективності. Жодного підтвердження відповідності заявленого виробником складу (якісного та кількісного) щодо діючої речовини також немає (кількість діючої речовини, якість субстанції, її хімічна форма тощо не є обов’язковим критерієм перевірки дієтичних добавок).
Крім того, щодо дієтичних добавок, які містять неденатурований колаген ІІ типу (молекулярна маса – 300 кДа), виробниками описується наступний передбачуваний механізм дії: вважається, що він здійснюється через процес оральної толерантності, таким чином ініціюючи протизапальний каскад у суглобовому хрящі, що запобігає пошкодженню імунною системою суглобових тканин [20, 24]. Оральна толерантність – це імунний процес, за допомогою якого організм розрізняє патогенні та непатогенні компоненти [12, 20]. Він реалізується кишково-асоційованою лімфатичною тканиною (GALT), яка складається з мезентеріальних лімфатичних вузлів і ділянок лімфоїдної тканини, що оточують тонку кишку (пеєрові бляшки), які поглинають і відбирають сполуки з просвіту кишечника та, залежно від сполуки, активують або деактивують імунну відповідь організму [20, 24].
В окремих публікаціях описано, що неденатурований колаген II типу, який приймається перорально в низьких дозах, «транспортується через епітелій клітин кишечника до базових імунних клітин у пеєрових бляшках, де наївні Т-клітини перетворюються на регуляторні Т-клітини (Treg), які специфічно активуються колагеном II типу. Активовані Treg мігрують із GALT через лімфатичну систему та кров. Після розпізнавання своєї мішені (колаген II типу) у суглобовому хрящі Treg виділяють протизапальні цитокіни, зокрема TGF-β, IL‑4 та IL‑10, що пригнічує активність клітин, які беруть участь у деградації колагену, і це призводить до зменшення запалення суглобів» [15, 18, 27, 29, 30].
Проте, якщо розглянути кожний описаний етап, виникає ряд невідповідностей. По-перше, неденатурований колаген ІІ типу – білок зі значною молекулярною масою (300 кДа, що описано самими виробниками) – не може фізично проникати у пеєрові бляшки, оскільки переносників для таких великих біополімерів просто не існує [10].
Як відомо, пеєрові бляшки переважно розташовані у дистальному відділі тонкої кишки та проксимальному відділі товстого кишечника, куди молекула колагену в негідролізованому стані просто не може проникнути через наявність соляної кислоти, протеаз шлунка та підшлункової залози, які будуть розщеплювати цю молекулу на шляху до пеєрових бляшок. А отже, до цих відділів доходить вже не молекула неденатурованого колагену ІІ типу, а суміш пептонів різної довжини, молекулярної маси та складу, які утворюються при гідролізі й кожного разу відрізнятимуться за амінокислотним складом [10, 27].
По-друге, пеєрові бляшки локалізовані у просвіті кишечника, а не поза ним, і саме тому не зрозуміло, які саме послідовності амінокислот діють на GALT. Також частина амінокислотних залишків може зазнавати модифікації (гідроксилювання, глікозилювання проліну та гліцину), тому при кожному прийомі неденатурованого колагену ІІ типу до пеєрових бляшок будуть доходити пептиди різної довжини, амінокислотного складу та молекулярної маси, а тому не зрозуміло, яким чином вони можуть сприяти диференціації наївних Т-клітин (Th0) у регуляторні Т-хелпери (Treg), оскільки цей процес є багатостадійним і потребує наявності антигенпрезентуючої клітини (АПК), що поглинула антиген (у даному випадку він кожного разу буде різним), подальшої доставки антигена до лімфатичного вузла, де він буде взаємодіяти з Т-хелпером, а вже після зв’язування останнього з АПК Т-клітинний рецептор взаємодіє з корецептором СD‑4 і головним комплексом гістосумісності. Лише після цього антиген може розпізнатися імунною системою, проте сам Т-хелпер має активуватися двома процесами: «сигнал 1» та «сигнал 2» (взаємодія з СD‑28 та білками CD80 і CD86 на поверхні АПК). Лише після цього Т-хелпер отримує здатність проліферувати та диференціюється у Treg [5, 8, 10, 17, 25].
Якщо припустити, що утворення Treg відбувається під впливом молекул неденатурованого колагену ІІ типу (чи, швидше, його пептидних «уламків»), залишається відкритим питання дифузії цих клітин у синовіальну рідину і в подальшому – у структури суглобового хряща, оскільки останній не має лімфатичних шляхів та лімфатичного дренажу [7, 13, 23].
Виробники подібних дієтичних засобів зазначають, що прийом пероральних добавок із колагеном пригнічує деградацію колагену суглобового хряща, але дані наукової літератури свідчать про те, що неденатурований колаген ІІ типу використовується в експериментальних моделях остеоартриту у тварин, зокрема в щурів і мавп, шляхом імунізації з ад’ювантом або без нього [10, 28]. Крім того, антитіла до колагену ІІ типу відіграють важливу роль у ситуації, при якій хрящова тканина втрачає здатність до регенерації, що використовується при експериментальному моделюванні артриту. Ряд авторів також відмічають, що присутність Т- і В-клітин у синовіальних рідині та оболонці підвищує рівень антитіл, індукованих колагеном ІІ типу. Також зазначається, що саме глікозильовані пептиди з колагену ІІ типу 256-270 є основними імунодомінантними епітопами Т-клітин, які залучені до патогенезу остеоартриту [5, 8, 10, 26]. Тобто сам колаген ІІ типу провокує розвиток остеоартриту, а не пригнічує його.
Зважаючи на всі вищезазначені дані, існує висока ймовірність того, що застосування дієтичних добавок з неденатурованим колагеном ІІ типу може погіршувати перебіг остеоартриту, провокуючи додаткове імунологічне навантаження на уражений запально-дегенеративним процесом суглоб [8, 10].
Деякі вчені висловлюють думку, що дієтичні добавки з неденатурованим колагеном отримали шанс вийти на фармацевтичний ринок через те, що певні експериментальні моделі артриту з використанням колагену не відтворювалися (що може бути зумовлено індивідуальними особливостями імунної системи тварин, модифікацією гідролізованих залишків колагену та іншими складно відстежуваними факторами) у тварин [10, 26].
Клінічні дослідження, що проводилися серед пацієнтів з остеоартритом, які отримували неденатурований колаген ІІ типу, включали загалом менше 400 учасників, що є дуже малою вибіркою для формування належних доказів ефективності та безпеки, хоча окремі дані цих чотирьох випробувань свідчать про зменшення болю в учасників, які отримували дієтичні добавки. Водночас такі результати не можуть розглядатись як свідчення ефективності колагену [3, 5, 10, 23].
При цьому лікарські засоби на основі глюкозаміну та хондроїтину мають значну доказову базу, засновану на результатах широкомасштабних клінічних досліджень за участю десятків тисяч пацієнтів, які були учасниками більш ніж сотні рандомізованих клінічних досліджень у різних країнах світу. Узагальнені дані свідчать про високу ефективність і безпеку препаратів – прекурсорів компонентів хряща, їх добру переносимість і здатність гальмувати не лише прогресування дегенеративних змін хряща, а й знижувати потребу пацієнтів у знеболювальних засобах (НПЗП, глюкокортикоїди) за рахунок власних протизапальних та антиоксидантних властивостей [19, 21].
Список літератури – у редакції.
Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 2 (64), 2025 р.
